CN109734726A - 一种三水合头孢克肟晶体的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三水合头孢克肟晶体的精制方法，包括：在15～35℃温度下，向质量浓度为0.01～0.05g/mL的头孢克肟盐混合溶液中滴加酸溶液并且搅拌，将头孢克肟盐混合溶液溶液PH值调节到2.95～3.15，待溶液自发成核产生沉淀后养晶1～8小时，过滤得到滤液；向滤液中加入三水合头孢克肟，获得反应液，搅拌反应液，待PH值上升时开始缓慢加酸溶液，直到PH值达到2.00～2.40之间停止加酸溶液，养晶0.5～3小时，过滤、洗涤、干燥后得到三水合头孢克肟晶体。本方法可以得到稳定性高的三水合头孢克肟晶体，重复性高，受外界因素干扰小，是制备高稳定性三水合头孢克肟晶体的有效方法。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及头孢菌素的反应结晶制备方法技术领域，尤其涉及一种三水合头孢克肟晶体的精制方法。
背景技术
三水合头孢克肟(cefiximetridytrate)，别名世福素(Suprax/Cefspan)、达力芬、特普宁、诺百优等，是一种口服第三代头孢菌素类抗生素，目前在国际上已得到广泛的认可和临床应用，作为一种重要的口服头孢菌素产品，头孢克肟具备了抗菌谱广、抗菌作用强、高效、耐酶、剂量小等优点。头孢克肟化学名：[6R-[6Α,7Β(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(羧甲氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸；英文名：(6R,7R)-7-(2-(2-Amino-4-thiazolyl)gloxylamido)-8-oxo-3-vinyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid；分子式：C16H15N5O7S2·3H2O；分子量：507；CAS NO：125110-14-7；性状：三水合头孢克肟为白色至淡黄色结晶性粉末，无味或具轻微特异臭。在甲醇、二甲亚砜中溶解，略溶于丙酮，难溶于乙醇，在水、乙酸乙酯、乙醚、己烷中几乎不溶。pH值一般为2.6～4.1，熔点为218～225℃。
目前头孢克肟制备方法的最后一步工艺均属于反应结晶范畴。反应结晶具有成核速率快等特点，导致产物的结晶度不易控制，对于药物而言，较难得到稳定性高的结晶产物。而且在反应结晶过程中经常会得到无定型的无水头孢克肟(C16H15N5O7S2；分子量：453；CAS NO：79350-37-1)而使得最终产物的稳定性变差。所以优化结晶工艺以得到高纯度高稳定性的三水合头孢克肟结晶固体具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供了一种三水合头孢克肟晶体的精制方法，以解决现有生产工艺难以获得稳定性高的三水合头孢克肟晶体的问题。
本发明实施例提供的一种三水合头孢克肟晶体的精制方法，该方法包括：
步骤一：在15～35℃温度下，向质量浓度为0.01～0.05g/mL的头孢克肟盐混合溶液中滴加酸溶液并且搅拌，其中，所述头孢克肟盐混合溶液为头孢克肟盐与丙酮和水的混合溶液或头孢克肟盐与水的混合溶液，将头孢克肟盐混合溶液PH值调节到2.95～3.15，待溶液自发成核产生沉淀后养晶1～8小时，过滤得到滤液；
步骤二：向所述滤液中加入三水合头孢克肟，获得反应液，搅拌所述反应液，待PH值上升时开始缓慢加酸溶液，直到PH值达到2.00～2.40之间停止加酸溶液，养晶0.5～3小时，过滤、洗涤、干燥后得到三水合头孢克肟晶体。
优选地，所述三水合头孢克肟包括三水合头孢克肟晶种。
优选地，所述三水合头孢克肟包括由三水合头孢克肟晶种配制的三水合头孢克肟晶种分散液。
优选地，所述三水合头孢克肟晶种的质量为1.0～5.0g。
优选地，所述三水合头孢克肟晶种预先经过研磨处理或者依次经过研磨、过筛处理。
优选地，所述头孢克肟盐混合溶液的质量浓度为0.02～0.04g/mL。
优选地，步骤一和步骤二中的酸分别包括盐酸溶液、醋酸溶液、硫酸溶液和磷酸溶液中的一种或多种的组合。
优选地，步骤一和步骤二中的酸溶液的质量分数均为1.0wt％～8.0wt％。
优选地，步骤二中的搅拌时间为10～30min。
优选地，步骤二中直到PH值达到2.10～2.30之间时停止加酸溶液。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
根据本发明提供的三水合头孢克肟晶体的精制方法，可以得到稳定性高的三水合头孢克肟晶体，同时可以保证白度、粒度分布、流动性、堆密度、含量、水分和溶残等指标符合药典规定。采取先使得溶液通过反应结晶自发成核，后将自发成核产物过滤除去，滤液继续进行加晶种发诱导结晶的方式，通过该方式可以得到产物性质稳定的三水合头孢克肟晶体，该方法重复性高，受外界因素干扰小，是制备高稳定性三水合头孢克肟晶体的有效方法。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例步骤一产生的头孢克肟无水物扫描电镜图；
图2为本发明实施例步骤二产生的三水合头孢克肟扫描电镜图；
图3为本发明实施例步骤一产生的头孢克肟与步骤二产生的三水合头孢克肟的XRD图；
图4为本发明实施例步骤一产生的头孢克肟与步骤二产生的三水合头孢克肟的TG图。
具体实施方式
本发明实施例提供的一种三水合头孢克肟晶体的精制方法：
步骤一：在15～35℃温度下，向质量浓度为0.01～0.05g/mL的头孢克肟盐混合溶液中滴加酸溶液并且搅拌，其中，所述头孢克肟盐混合溶液为头孢克肟盐与丙酮和水的混合溶液或头孢克肟盐与水的混合溶液，将头孢克肟盐混合溶液PH值调节到2.95～3.15，待溶液自发成核产生沉淀后养晶1～8小时，过滤得到滤液。
该步骤中，产生的晶体为无水头孢克肟晶体，所得滤液为头孢克肟盐饱和溶液。
在具体实施过程中，步骤一的酸溶液可以为盐酸溶液、醋酸溶液、硫酸溶液和磷酸溶液中的一种或多种的组合，酸溶液的质量分数为1.0wt％～8.0wt％，加酸溶液的速率为2～8mL/min即可。步骤一中的搅拌速度为50～250rpm。在具体实施过程中，搅拌速度可以选择在50～250rpm中的任一速度恒定。
在一种可能的实施方式中，头孢克肟盐混合溶液的质量浓度优选0.02～0.04g/mL。
步骤二：向所述滤液中加入三水合头孢克肟，获得反应液，搅拌所述反应液，待PH值上升时开始缓慢加酸溶液，直到PH值达到2.00～2.40之间停止加酸溶液，养晶0.5～3小时，过滤、洗涤、干燥后得到三水合头孢克肟晶体。
在具体实施过程中，向步骤一得到的滤液即头孢克肟盐饱和溶液中加入三水合头孢克肟，获得反应液，搅拌该反应液，待PH值上升时开始缓慢加酸溶液，直到PH值达到2.00～2.40之间停止加酸溶液，养晶0.5～3小时，过滤、洗涤、干燥后得到三水合头孢克肟晶体。
其中，步骤二中的酸可以为盐酸溶液、醋酸溶液、硫酸溶液和磷酸溶液中的一种或多种的组合，酸溶液的质量分数为1.0wt％～8.0wt％，加酸溶液的速率为2～8mL/min即可。
在具体实施过程中，步骤二中加入的三水合头孢克肟可以为三水合头孢克肟晶种或由三水合头孢克肟晶种配制的三水合头孢克肟晶种分散液。三水合头孢克肟晶种可以预先经过研磨处理或者依次经过研磨、过筛处理，质量在1.0～5.0g即可。三水合头孢克肟晶种分散液可以为头孢克肟饱和溶液母液分散或去离子水分散，分散方式可以为超声分散、搅拌分散，或者超声分散与搅拌分散的结合，分散液的分散时间为5～30min，分散液的体积可以在40～100mL之间。
在一种可能的实施方式中，步骤二中的搅拌时间为10～30min，搅拌速度为50～250rpm。在具体实施过程中，搅拌速度可以选择在50～250rpm中的任一速度恒定。
在一种可能的实施方式中，步骤二中加酸溶液时，直到PH值达到2.10～2.30之间时停止加酸溶液。
在一种可能的实施方式中，步骤二中养晶1～2小时即可。
在一种可能的实施方式中，步骤一、步骤二中的温度均恒定。
将步骤二获得的晶体分别放入西林瓶在药品稳定性加速实验箱中，设定温度60℃稳定10天另一批设置为25℃下稳定90天，分别对稳定前后头孢克肟晶体的有关物质含量与含量、水分进行分析。对产品的流动性、粒度分布、白度、溶残值、水分值进行测定。如表1所示，该结晶方法得到的三水合头孢克肟晶体，稳定前最大单杂≤0.10％，稳定前总杂≤0.20％，稳定10天后最大单杂≤0.25％，稳定10天后总杂≤1.20％，白度≥80，粒度：单峰窄分布60～100μm，稳定10天前后含量≥95.0％，水分10％～12％，休止角≤40°。25℃稳定90天后最大单杂≤0.40％，稳定90天后总杂≤1.50％，白度、流动性等其他指标未出现明显变化。现有的生产工艺制备的三水合头孢克肟的数据如表2所示，对比表1和表2的数据，可以明显看出，本发明提供的精制方法获得的三水合头孢克肟晶体的稳定性等质量明显优于现有生产工艺产物。
表1本发明工艺得到的三水合头孢克肟产物数据表
表2现有生产工艺得到三水合头孢克肟产物数据表
利用本发明可以得到稳定性高的三水合头孢克肟晶体，同时可以保证白度、粒度分布、流动性、堆密度、含量、水分和溶残等指标符合药典规定。采取先使得溶液通过反应结晶自发成核，后将自发成核产物过滤除去，滤液继续进行加晶种发诱导结晶的方式，通过该方式可以得到产物性质稳定的三水合头孢克肟晶体，该方法重复性高，受外界因素干扰小，是制备高稳定性三水合头孢克肟晶体的有效方法。
实施例1
第一步，在2L反应釜中加入1500mL初始质量浓度为0.03g/mL的头孢克肟盐溶液，溶剂为以水为主要组分的水、丙酮混合溶剂。反应装置中加装pH计，溶液初始pH在5.20左右，搅拌速度为200rpm，待溶液温度稳定在20℃±2℃后，开始以4.0mL/min加酸速率加入质量分数为2.0wt％的盐酸溶液；待pH值稳定在3.05左右时停止加盐酸溶液，此时结晶，反应釜中应有固体产物出现，维持200rpm的搅拌速度养晶4小时。养晶结束后将母液进行过滤，产物收集，滤液返回结晶器准备进行下一步反应。
第二步，向过滤后澄清的滤液中加入2.0g的三水合头孢克肟晶种与50mL母液配置的晶种分散液，晶种经过研磨、过筛预处理，晶种在分散液中搅拌分散10min后加入反应液中。加入晶种分散液的反应液搅拌20min后，开始以4.0mL/min加酸速率继续加盐酸溶液直到pH值达到滴加终点2.20。保持溶液温度与搅拌速度不变，养晶1.5h。
将第二步产物过滤、洗涤、真空干燥，得到三水合头孢克肟晶体。将得到三水合头孢克肟晶体分别放入西林瓶在药品稳定性加速实验箱中，设定温度60℃稳定10天另一批设置为25℃下稳定90天，分别对稳定前后头孢克肟晶体的有关物质含量与含量、水分进行分析。对产品的流动性、粒度分布、白度、溶残值、水分值进行测定，测定结果如表1所示。
本发明第一步获得的晶体为无水头孢克肟晶体，如图1所示；第二步获得的晶体为三水合头孢克肟晶体，如图2所示；第二步产生的晶体的XRD图谱如图3所示，TG图谱如图4所示，图3与图4可以说明，第二步产物三水合头孢克肟晶体为高结晶度晶体，第一步产物无水头孢克肟为无定型固体，TG图谱可以计算得第二步产物中每个分子含有三个结晶水。
实施例2
与实施例1的不同之处在于，只是第一步中头孢克肟盐溶液的初始质量浓度为0.01g/mL。
实施例3
与实施例1的不同之处在于，只是第一步中头孢克肟盐溶液的初始质量浓度为0.02g/mL。
实施例4
与实施例1的不同之处在于，只是第一步中头孢克肟盐溶液的初始质量浓度为0.04g/mL。
实施例5
与实施例1的不同之处在于，只是第一步中头孢克肟盐溶液的初始质量浓度为0.05g/mL。
实施例6
与实施例1的不同之处在于，只是步骤一、二中温度恒定为15℃。
实施例7
与实施例1的不同之处在于，只是步骤一、二中温度恒定为25℃。
实施例8
与实施例1的不同之处在于，只是步骤一、二中温度恒定为30℃。
实施例9
与实施例1的不同之处在于，只是搅拌速度为50rpm。
实施例10
与实施例1的不同之处在于，只是搅拌速度为100rpm。
实施例11
与实施例1的不同之处在于，只是搅拌速度为250rpm。
实施例12
与实施例1的不同之处在于，只是加酸速率为2.0mL/min。
实施例13
与实施例1的不同之处在于，只是加酸速率为3.0mL/min。
实施例14
与实施例1的不同之处在于，只是加酸速率为6.0mL/min。
实施例15
与实施例1的不同之处在于，只是加酸速率为8.0mL/min。
实施例16
与实施例1的不同之处在于，只是自发成核pH值为2.95。
实施例17
与实施例1的不同之处在于，只是自发成核pH值为3.10。
实施例18
与实施例1的不同之处在于，只是盐酸溶液的质量分数为1.0wt％。
实施例19
与实施例1的不同之处在于，只是盐酸溶液的质量分数为2.0wt％。
实施例20
与实施例1的不同之处在于，只是盐酸溶液的质量分数为6.0wt％。
实施例21
与实施例1的不同之处在于，只是盐酸溶液的质量分数为8.0wt％。
实施例22
与实施例1的不同之处在于，只是晶种加入量为1.0g。
实施例23
与实施例1的不同之处在于，只是晶种加入量为4.0g。
实施例24
与实施例1的不同之处在于，只是晶种加入量为5.0g。
实施例25
与实施例1的不同之处在于，只是第二步中分散液体积为40mL。
实施例26
与实施例1的不同之处在于，只是第二步中分散液体积为60mL。
实施例27
与实施例1的不同之处在于，只是第二步中分散液体积为100mL。
实施例28
与实施例1的不同之处在于，只是第二步中晶种在分散液中分散时间为5min。
实施例29
与实施例1的不同之处在于，只是第二步中晶种在分散液中分散时间为8min。
实施例30
与实施例1的不同之处在于，只是第二步中晶种在分散液中分散时间为12min。
实施例31
与实施例1的不同之处在于，只是第二步中晶种在分散液中分散时间为15min。
实施例32
与实施例1的不同之处在于，只是第二步加入晶种后的反应液搅拌时间为10min。
实施例33
与实施例1的不同之处在于，只是第二步加入晶种后的反应液搅拌时间为15min。
实施例34
与实施例1的不同之处在于，只是第二步加入晶种后的反应液搅拌时间为25min。
实施例35
与实施例1的不同之处在于，只是第二步加入晶种后的反应液搅拌时间为30min。
实施例36
与实施例1的不同之处在于，只是第二步的养晶终点为pH值2.00。
实施例37
与实施例1的不同之处在于，只是第二步的养晶终点为pH值2.10。
实施例38
与实施例1的不同之处在于，只是第二步的养晶终点为pH值2.30。
实施例39
与实施例1的不同之处在于，只是第二步的养晶终点为pH值2.40。
实施例40
与实施例1的不同之处在于，只是第二步的养晶时间为0.5h。
实施例41
与实施例1的不同之处在于，只是第二步的养晶时间为1.0h。
实施例42
与实施例1的不同之处在于，只是第二步的养晶时间为2.0h。
实施例43
与实施例1的不同之处在于，只是第二步的养晶时间为3.0h。
本说明书中各个实施例之间相同相似的部分互相参见即可。
本领域技术人员在考虑说明书及实践这里发明的公开后，将容易想到本发明的其它实施方案。本申请旨在涵盖本发明的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本发明的一般性原理并包括本发明未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本发明的真正范围和精神由下面的权利要求指出。
以上所述的本发明实施方式并不构成对本发明保护范围的限定。
Claims (10)
1.一种三水合头孢克肟晶体的精制方法，其特征在于，
步骤一：在15～35℃温度下，向质量浓度为0.01～0.05g/mL的头孢克肟盐混合溶液中滴加酸溶液并且搅拌，其中，所述头孢克肟盐混合溶液为头孢克肟盐与丙酮和水的混合溶液或头孢克肟盐与水的混合溶液，将头孢克肟盐混合溶液PH值调节到2.95～3.15，待溶液自发成核产生沉淀后养晶1～8小时，过滤得到滤液；
步骤二：向所述滤液中加入三水合头孢克肟，获得反应液，搅拌所述反应液，待PH值上升时开始缓慢加酸溶液，直到PH值达到2.00～2.40之间停止加酸溶液，养晶0.5～3小时，过滤、洗涤、干燥后得到三水合头孢克肟晶体。
2.如权利要求1所述的三水合头孢克肟晶体的精制方法，其特征在于，所述三水合头孢克肟包括三水合头孢克肟晶种。
3.如权利要求1所述的三水合头孢克肟晶体的精制方法，其特征在于，所述三水合头孢克肟包括由三水合头孢克肟晶种配制的三水合头孢克肟晶种分散液。
4.如权利要求2或3所述的三水合头孢克肟晶体的精制方法，其特征在于，所述三水合头孢克肟晶种的质量为1.0～5.0g。
5.如权利要求2或3所述的三水合头孢克肟晶体的精制方法，其特征在于，所述三水合头孢克肟晶种预先经过研磨处理或者依次经过研磨、过筛处理。
6.如权利要求1所述的三水合头孢克肟晶体的精制方法，其特征在于，所述头孢克肟盐混合溶液的质量浓度为0.02～0.04g/mL。
7.如权利要求1所述的三水合头孢克肟晶体的精制方法，其特征在于，步骤一和步骤二中的酸溶液分别包括盐酸溶液、醋酸溶液、硫酸溶液和磷酸溶液中的一种或多种的组合。
8.如权利要求1所述的三水合头孢克肟晶体的精制方法，其特征在于，步骤一和步骤二中的酸溶液的质量分数均为1.0wt％～8.0wt％。
9.如权利要求1所述的三水合头孢克肟晶体的精制方法，其特征在于，步骤二中的搅拌时间为10～30min。
10.如权利要求1所述的三水合头孢克肟晶体的精制方法，其特征在于，步骤二中直到PH值达到2.10～2.30之间时停止加酸溶液。
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| Title |
|---|
| 宋晓鹏 等: "头孢克肟溶析结晶过程球形生长机理探究", 《化学工业与工程》 * |
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