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CN109689649A - 经二环杂芳基取代的化合物 - Google Patents

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CN109689649A CN201780055508.3A CN201780055508A CN109689649A CN 109689649 A CN109689649 A CN 109689649A CN 201780055508 A CN201780055508 A CN 201780055508A CN 109689649 A CN109689649 A CN 109689649A
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Abstract

公开了式(I)至(IV)的化合物[此处插入化学结构式]，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。还公开了使用此类化合物作为PAR4抑制剂的方法以及包含此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于抑制或预防血小板聚集，并且可用于治疗血栓栓塞性障碍或对血栓栓塞性障碍进行一级预防。

Description

经二环杂芳基取代的化合物
相关申请
根据35 U.S.C.§119(e)，本申请有权享有2016年7月14日提交的美国临时专利申请号62/362,071的优先权，将该美国临时专利申请以其全文并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及可用作血小板聚集抑制剂的经二环杂芳基取代的化合物。本文提供了经二环杂芳基取代的化合物、包含此类化合物的组合物、及其使用的方法。本发明进一步涉及含有至少一种根据本发明的化合物的药物组合物，该药物组合物可用于预防或治疗血栓栓塞性障碍。
发明背景
尽管可获得抗凝血剂如华法林肝素、低分子量肝素(LMWH)、合成五糖、以及抗血小板剂如阿司匹林和氯吡格雷但是血栓栓塞性疾病仍然是发达国家的主要死亡原因。
目前的抗血小板疗法具有局限性，包括出血风险增加以及部分功效(在20％至30％范围内的相对心血管风险降低)。因此，发现和开发安全且有效的口服或肠胃外抗血栓药物用于预防和治疗大范围的血栓栓塞性障碍仍然是一个重要的目标。
α-凝血酶是血小板聚集和脱颗粒最有效的已知激活剂。血小板的激活与动脉粥样血栓形成性血管闭塞有因果关系。凝血酶通过切割G蛋白偶联受体(被称为蛋白酶激活受体(PAR))来激活血小板。PAR提供了在N末端细胞外结构域中存在的它们自己的隐蔽性配体，该配体通过蛋白水解切割而未被掩蔽，随后与受体分子内结合以诱导信号传导(束缚配体机制(tethered ligand mechanism)；Coughlin,S.R.,Nature,407:258--264(2000))。在蛋白水解激活后模拟新形成N末端的序列的合成肽可以诱导信号传导而不依赖受体切割。血小板是动脉粥样血栓形成性事件的关键参与者。人血小板表达至少两种凝血酶受体，通常被称为PAR1和PAR4。已经广泛地研究了PAR1的抑制剂，并且包括沃拉帕沙(vorapaxar)和阿托帕沙(atopaxar)在内的几种化合物已进入晚期临床试验阶段。最近，在ACS患者的TRACERIII期试验中，沃拉帕沙没有显著降低心血管事件，但是显著增加了大出血的风险(Tricoci,P.等人,N.Eng.J.Med.,366(1):20-33(2012))。因此，仍然需要发现功效增加且出血副作用降低的新的抗血小板剂。
关于PAR4抑制剂的临床前研究有几个早期报道。Lee,F-Y.等人,“Synthesis of1-Benzyl-3-(5′-hydroxymethyl-2′-furyl)indazole Analogues as NovelAntiplatelet Agents”,J.Med.Chem.,44(22):3746-3749(2001)在摘要中披露了该化合物“被发现是蛋白酶激活受体4型(PAR4)依赖性血小板激活的一种具选择性且有效的抑制剂。”
在Wu,C-C.等人,“Selective Inhibition of Protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3”,Thromb.Haemost.,87:1026-1033(2002)中化合物58也称为YD-3。还参见Chen,H.S.等人,“Synthesis and antiplatelet activity ofethyl 4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoate(YD-3)derivatives”,Bioorg.Med.Chem.,16:1262-1278(2008)。
EP1166785 A1和EP0667345披露了可用作血小板聚集的抑制剂的各种吡唑衍生物。
PCT公开物WO 2013/163279、WO 2013/163244、和WO 2013/163241披露了可用作血小板聚集的抑制剂的各种PAR4拮抗剂。
仍然需要可用作血小板聚集的抑制剂的化合物。
申请人已发现具有PAR4抑制剂活性的有效化合物。提供这些化合物可用作具有对其可药性重要的所需效力、稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。
发明概述
已经发现，根据本发明的经二环杂芳基取代的化合物是PAR4拮抗剂，其在γ-凝血酶诱导的血小板聚集测定中抑制血小板聚集。
本发明提供了式(I)至(IV)的化合物
或其盐、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中各个部分如本文所定义。
因此，本发明提供了作为PAR4拮抗剂并且可用作血小板聚集的选择性抑制剂的经二环杂芳基取代的化合物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的过程和中间体。
本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体以及至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了用于治疗或预防血栓栓塞性障碍的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了用于在疗法中使用的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于制备用于治疗或预防血栓栓塞性障碍的药物的用途。
从下面的详细描述和权利要求书中，本发明的其他特征和优点将变得清楚。
发明详述
本发明的第一方面提供了至少一种式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物：
或其盐；其中：
R1是F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟烷氧基、C2-4羟基烷氧基、C3-6环烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)nO(苯基)、-(CH2)nNRaRa、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6羟基烷基)、杂氮环丁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa、C1-3烷硫基、或C1-3氟烷硫基；
R2在每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3氟烷硫基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NH(CH2CH2O(C1-3烷基))、-C(O)NRbRb、-C(O)(哌啶基)、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(苯基)、-CH(OH)(吡啶基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa、或选自苯基、5元至6元杂芳基、和5元至7元杂环基的环状基团，其中所述环状基团被零至5个取代基取代，该取代基独立地选自F、Cl、羟基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、环丙基、或-CN；
R3是：
和
R4是H、F、Cl、羟基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷硫基、环丙基、或-CN；
环B与它所附接的两个碳原子一起是3元至7元环烷基、或者具有1个氮、氧或硫原子的5元至7元杂环，其中该环烷基和该杂环被0-4个Rd取代；
R5是H、或C(O)NRaR6；
R6是H、C1-4烷基、苯基、或含有1至3个氮原子和0-1个氧或硫原子的5元或6元杂芳基，该苯基或该杂芳基被0-2个R7取代，或者该苯基被0-2个R7取代；
R7是CN、羟基、NRaRa、卤素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4-羟基烷基、C1-4-羟基氟烷基、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRc、S(O)2NRaRc、和S(O)2Ra、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-O-C1-4-羟基烷基、-O-C1-4-氨基烷基、-O-C1-4-羟基氟烷基、O-C1-4氟烷基、O-PO3 -2、-C1-4烷基-O-PO3 -2、-C1-4氟烷基-O-PO3 -2、-O-C1-4烷基-O-PO3 -2、-O-C1-4氟烷基-O-PO3 -2、-N(Ra)-C1-4羟基烷基、或-N(Ra)-C1-4羟基氟烷基；
R8是H、F、Cl、或CH3；
R9是H、CN、羟基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、环丙基、或卤素；
Ra是H、或C1-4烷基、或C1-4氟烷基；
两个Rb与它们所附接的氮原子一起形成具有1个至2个氮原子和0-1个氧或硫原子的4元至7元杂环；
Rc是H、C1-4烷基、或C1-4羟基烷基；
Rd是F、Cl、羟基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷硫基、环丙基、-CN、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRc、S(O)2NRaRc、或S(O)2Ra；并且
n是1至3。
在本发明的第二方面中提供了至少一种式(I)、(II)、(III)、或(IV)的化合物、其盐；其中
R1是甲基、甲氧基、乙氧基、OCHF2、或-CH2OCH3；
R2是F、Cl、CN、甲基、羟基甲基、甲氧基、或二氟甲基；
R3是
R4是H或F；
环B与它所附接的两个碳原子一起是环丁基、环戊基、环己基或四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基或哌啶基，这些中的每一个被0-3个Rd取代；
R5是C(O)NHR6；
R6是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，这些中的每一个被0-2个R7取代；
R7是F、Cl、CN、羟基、C1-4烷基、C1-4氟烷基C1-4-羟基烷基、C(O)ORa、C(O)NRaRc、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-O-C1-4-羟基烷基、O-C1-4氟烷基、-O-PO3、-C1-4烷基-O-PO3、或-O-C1-4烷基-O-PO3；
R8是H或F；
R9是H、F、Cl、CH3、或CHF2；
Ra是H、或C1-4烷基；
Rc是H、C1-4烷基、或C1-4羟基烷基；并且
Rd是F、C1-4烷基、C(O)O-C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-3烷氧基、或C1-3氟烷氧基。
在本发明的第三方面中提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或任何前述方面、或其盐；其中
R1是甲氧基、或乙氧基；
R2是F、Cl、CN、或甲基；
R3是
R4是H或F；
环B与它所附接的两个碳原子一起是环丁基、环戊基或环己基，这些中的每一个被0-2个Rd取代；
R5是C(O)NHR6；
R6是吡啶基、或嘧啶基，这些中的每一个被0-2个R7取代；
R7是F、Cl、CN、羟基、甲基、CF3、CHF2、CH2OH、CH2CH2OH、-OCH2CH2OH、-OCH3、-OCF3-OCHF2、-CH2CH(CH3)OH、-O-CH2CH(CH3)OH、-O-PO3 -2、CH2O-PO3 -2、CH2CH2O-PO3 -2、-OCH2CH2O-PO3 -2、CH2CH(CH3)O-PO3 -2、或-O-CH2CH(CH3)O-PO3 -2；
R8是H或F；
R9是H；并且
Rd是F、或甲基。
在本发明的第四方面中提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或任何前述方面、或其盐；其中
R3是
在本发明的第五方面中提供了式(I)的化合物、或任何前述方面、或其盐；其中
在本发明的第六方面中提供了式(I)的化合物、或任何前述方面、或其盐；其中该式(I)的化合物是：
在本发明的第七方面中提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或任何前述方面、或第六方面的任何化合物、或其盐；其中
R1是甲氧基、或乙氧基；
R2是F、Cl、CN、或甲基；
R4是F；
环B与它所附接的两个碳原子一起是环丁基、环戊基或环己基，这些中的每一个被0-2个Rd取代；
R5是C(O)NHR6；
R6是吡啶基、或嘧啶基，这些中的每一个被0-2个R7取代；
R7是F、Cl、CN、羟基、甲基、CF3、CHF2、CH2OH、CH2CH2OH、-OCH2CH2OH、-OCH3、-OCF3-OCHF2、-CH2CH(CH3)OH、或-O-CH2CH(CH3)OH；
R8是H；
R9是H；
Rd是H、甲基、或C(O)O-C1-4烷基。
在本发明的第八方面中提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或任何前述方面、或第六方面的任何化合物、或其盐；其中
R3是
在本发明的第九方面中提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或任何前述方面、或第六方面的任何化合物、或其盐；其中
R7是F、Cl、CN、羟基、甲基、CF3、CHF2、CH2OH、CH2CH2OH、-OCH2CH2OH、-OCH3、-OCF3-OCHF2、-CH2CH(CH3)OH、或-O-CH2CH(CH3)OH。
在本发明的第十方面中提供了实施例1-104的化合物、或其盐。
在本发明的第十一方面中提供了式(I)的化合物、或任何前述方面、或其盐；
在本发明的第十二方面中提供了式(II)的化合物、或任何前述方面、或其盐；
在本发明的第十三方面中提供了式(III)的化合物、或任何前述方面、或其盐；
在本发明的第十四方面中提供了式(IV)的化合物、或任何前述方面、或其盐；
在本发明的第十五方面中提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或任何前述方面、或其盐；其中
R3是
在本发明的第十六方面中提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或任何前述方面、或其盐；其中
R3是
在本发明的第十七方面中提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或任何前述方面、或第六方面的任何化合物、或其盐；其中
环B与它所附接的两个碳原子一起是环丁基、环戊基或环己基，其每一个被0-2个Rd取代。
在本发明的第十八方面中提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或任何前述方面、或第六方面的任何化合物、或其盐；其中
R6是吡啶基或嘧啶基，其每一个被0-2个R7取代。
在本发明的第十九方面中提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或任何前述方面、或第六方面的任何化合物、或其盐；其中
R6是嘧啶基，其被0-2个R7取代。
在本发明的第二十方面中提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或任何前述方面、或第六方面的任何化合物、或其盐；其中
R6是吡啶基，其被0-2个R7取代。
本发明在不偏离其精神或本质属性的情况下能以其他特定形式实施。本发明涵盖本文所述的本发明的方面和/或实施方案的所有组合。应当理解，本发明的任何和所有方面和/或实施方案可以与任何其他方面和/或一个或多个实施方案结合来描述另外的实施方案。还应当理解，实施方案的每个单独的要素都意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。
定义
在阅读下面详细描述时，本领域普通技术人员可以更容易地理解本发明的特征和优点。应当理解，为了清楚起见，在单独的实施方案的背景下上面和下面描述的本发明的某些特征也可以组合以形成单个实施方案。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的背景下描述的本发明的各种特征也可以组合以形成其子组合。本文中确定为示例性或优选的实施方案旨在是说明性的而非限制性的。
除非本文另有明确说明，否则以单数形式作出的引用也可以包括复数形式。例如，“一个”和“一种”可以指代一个/一种、或者一个/一种或多个/多种。
如本文所用，短语“化合物”是指至少一种化合物。例如，式(I)的化合物包括一种式(I)的化合物以及两种或更多种式(I)的化合物。
除非另外指明，否则假定具有不满足的化合价的任何杂原子具有足以满足化合价的氢原子。
本文所陈述的定义优先于在通过引用并入本文的任何专利、专利申请和/或专利申请公开物中所陈述的定义。
下面列出的是用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在整个说明书中单独使用或者作为较大基团的一部分使用时的术语(除非它们在特定情况下另有限制)。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
根据本领域中使用的惯例，
用于本文的结构式中以描绘作为部分或取代基与核心或骨架结构的附接点的键。
如本文所用，术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“氨基”是指基团-NH2。
如本文所用，术语“烷基”是指含有例如从1个至12个碳原子、从1个至6个碳原子、和从1个至4个碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基团。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当数字出现在符号“C”之后的下标中时，下标更具体地定义了特定基团可能包含的碳原子的数目。例如，“C1-4烷基”表示具有一个至四个碳原子的直链和支链烷基。
如本文所用的术语“氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂肪族烃基团。例如，“C1-4氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的C1、C2、C3和C4烷基。氟烷基的代表性例子包括但不限于-CF3和-CH2CF3。
如本文所用的术语“氨基烷基”旨在包括被一个或多个氨基取代的支链和直链饱和脂肪族烃基团。例如，“C1-4氨基烷基”旨在包括被一个或多个氨基取代的C1、C2、C3和C4烷基。氨基烷基的代表性例子包括但不限于-CH2NH2、-CH2CH2NH2、和-CH2CH(NH2)CH3。
术语“羟基烷基”包括被一个或多个羟基取代的支链和直链饱和烷基。例如，“羟基烷基”包括-CH2OH、-CH2CH2OH、和C1-4羟基烷基。
术语“羟基-氘代烷基”包括被一个或多个羟基和一个或多个氘原子取代的支链和直链饱和烷基。羟基-氘代烷基的代表性例子包括但不限于-CD2OH和-CH(CD3)2OH。
术语“羟基-氟烷基”包括被一个或多个羟基和一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和烷基。羟基-氟烷基的代表性例子包括但不限于-CF2OH和-CF2CH2OH。
如本文所用，“亚烷基”(alkylene)是指具有通式-(CH2)n-(其中n是1至10)的二价烷基自由基。非限制性例子包括亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基。例如，“C1-6亚烷基”表示具有一个至六个碳原子的直链和支链亚烷基。此外，例如，“C0-4亚烷基”表示具有一个至四个碳原子的键和直链和支链亚烷基。
如本文所用，“氘代亚烷基”是指其中一个或多个氢原子已被氘原子替代的亚烷基。例如，“C1-6氘代亚烷基”表示具有一个至六个碳原子的直链和支链氘代亚烷基。
如本文所用，“氟亚烷基”是指被一个或多个氟原子取代的亚烷基。例如，“C1-6氟亚烷基”表示具有一个至六个碳原子的直链和支链氟亚烷基。
术语“烯基”是指含有从2个至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃自由基。示例性此类基团包括乙烯基或烯丙基。例如，“C2-6烯基”表示具有两个至六个碳原子的直链和支链烯基。
术语“炔基”是指含有从2个至12个碳原子和至少一个碳至碳三键的直链或支链烃自由基。示例性此类基团包括乙炔基。例如，“C2-6炔基”表示具有两个至六个碳原子的直链和支链炔基。
如本文所用，术语“环烷基”是指通过从饱和环碳原子上除去一个氢原子而从非芳香族单环或多环烃分子衍生的基团。环烷基的代表性例子包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字出现在符号“C”之后的下标中时，下标更具体地定义了特定环烷基可能包含的碳原子的数目。例如，“C3-6环烷基”表示具有三个至六个碳原子的环烷基。
术语“氟环烷基”是指其中一个或多个氢原子被氟代基团替代的环烷基。
术语“环烷基亚烷基”是指通过亚烷基附接至母体分子部分的环烷基。例如，“(C3-6环烷基)-(C0-2亚烷基)”表示通过键或C1-2亚烷基与母体分子部分附接的C3-6环烷基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的烷基，例如甲氧基(-OCH3)。例如，“C1-3烷氧基”表示具有一个至三个碳原子的烷氧基。
术语“氟烷氧基”和“-O(氟烷基)”代表如上所定义的通过氧键(-O-)附接的氟烷基。例如，“C1-4氟烷氧基”旨在包括C1、C2、C3和C4氟烷氧基。
术语“羟基烷氧基”表示如上所定义的通过氧键(-O-)附接的羟基烷基。例如，“C1-4羟基烷氧基”旨在包括C1、C2、C3和C4羟基烷氧基。
如本文所用，术语“环烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的环烷基，例如环丙氧基(-O(环丙基))。
如本文所用的术语“烷氧基烷氧基”是指通过烷氧基与母体分子部分附接的烷氧基。例如，“(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)”表示通过C1-6烷氧基与母体分子部分附接的C1-3烷氧基。
如本文所用的术语“烷氧基亚烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分附接的烷氧基。例如，“(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)”表示通过C1-3亚烷基与母体分子部分附接的C1-3烷氧基。
如本文所用的术语“氟烷氧基亚烷基”是指通过亚烷基附接的氟烷氧基。例如，“(C1-2氟烷氧基)-(C1-2亚烷基)”表示通过C1-2亚烷基与母体分子部分附接的C1-2氟烷氧基。
如本文所用的术语“烷氧基-氟亚烷基”是指通过氟亚烷基与母体分子部分附接的烷氧基。例如，“(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)”表示通过C1-3氟亚烷基与母体分子部分附接的C1-3烷氧基。
如本文所用的术语“氘代烷氧基-氘代亚烷基”是指通过氘代亚烷基与母体分子部分附接的氘代烷氧基。例如，“(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)”表示通过C1-3氘代亚烷基与母体分子部分附接的C1-3氘代烷氧基。
如本文所用，术语“烷硫基”是指通过硫原子与母体分子部分附接的烷基，例如甲硫基(-SCH3)。例如，“C1-3烷硫基”表示具有一个至三个碳原子的烷硫基。
如本文所用，术语“芳基”是指通过除去与芳香族环键合的一个氢而从含有该芳香族环的分子衍生的原子的基团。芳基的代表性例子包括但不限于苯基、萘基、茚满基、茚基和1,2,3,4-四氢萘-5-基。芳基环可以是未经取代的或者在化合价允许的情况下可以含有一个或多个取代基。
如本文所用，术语“苄基”是指其中氢原子中的一个被苯基替代的甲基。苯基环可以是未经取代的或者在化合价允许的情况下可以含有一个或多个取代基。
如本文所用，术语“芳氧基”是指通过氧基团附接的芳基。
如本文所用，术语“苯氧基”是指通过氧基团附接的苯基(-O-苯基)。苯基环可以是未经取代的或者在化合价允许的情况下可以含有一个或多个取代基。
术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)和氮(N)。
术语“杂环”或“杂环基”可以互换使用，并且是指非芳香族3元至7元单环基团和6元至11元二环基团，其中环中的至少一个具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有环的杂原子优选地具有1至3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含有杂原子的这种基团的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或从一个至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数目是四个或更少，并且进一步的条件是该环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。完成二环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。杂环基团可以被附接在任何可用的氮或碳原子上。杂环可以是未经取代的或者在化合价允许的情况下可以含有一个或多个取代基。
示例性单环杂环基包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基，4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧戊环、和四氢-1,1-二氧代噻吩基。示例性二环杂环基团包括奎宁环基。
术语“杂芳基”是指在环中的至少一个中具有至少一个杂原子(O、S或N)的经取代的和未经取代的芳香族5元或6元单环基团和9元或10元二环基团，所述含有杂原子的环优选地具有1个、2个或3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含有杂原子的杂芳基的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或从一个至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数目是四个或更少并且每个环具有至少一个碳原子。完成二环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。作为二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳香族环，但是其他一个或多个稠环可以是芳香族的或非芳香族的。杂芳基可以被附接在任何环的任何可用氮或碳原子上。杂芳基环系统可以是未经取代的或可以含有一个或多个取代基。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、硫代苯基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、和三嗪基。
示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、和四氢喹啉基。
如本文所用，术语“杂芳氧基”是指通过氧基团与母体分子部分附接的杂芳基。
术语“芳基亚烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分附接的芳基。例如，“芳基(C1-2亚烷基)”是指通过C1-2亚烷基与母体分子部分附接的芳基。
术语“杂芳基亚烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分附接的杂芳基。例如，“杂芳基(C1-2亚烷基)”是指通过C1-2亚烷基与母体分子部分附接的杂芳基。
术语“芳氧基亚烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分附接的芳氧基。例如，“芳氧基-(C1-2亚烷基)”是指通过C1-2亚烷基与母体分子部分附接的芳氧基。
术语“杂芳氧基亚烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分附接的杂芳氧基。例如，“杂芳氧基-(C1-2亚烷基)”是指通过C1-2亚烷基与母体分子部分附接的杂芳氧基。
本发明的化合物可以作为无定形固体或结晶固体提供。可以采用冻干法来提供作为无定形固体的化合物。
应该进一步理解的是，本发明的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指式(I)至(IV)的化合物与一种或多种溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合。这种物理缔合包括氢键合。在某些情况下，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化作用的方法在本领域中是已知的。
此外，式(I)至(IV)的化合物在其制备后可以被分离和纯化，以获得含有以重量计等于或大于99％的量的式(I)至(IV)的化合物(“基本上纯的”)的组合物，然后将该组合物如本文所述使用或进行配制。这种“基本上纯的”式(I)至(IV)的化合物在本文中也被认为是本发明的一部分。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应和/或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
式(I)至(IV)的化合物可以是其酸盐或碱盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性基团(如胺)的无机酸盐或有机酸盐；以及酸性基团(如羧酸)的碱性盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括从如下无机酸衍生的那些：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由如下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、和羟乙磺酸等。在化合物的制备和/或纯化中可以利用其他非药学上可接受的盐形式。
本发明的盐和药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，优选是非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。合适的盐的列表可在Allen,L.V.,Jr.编辑,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第22版,PharmaceuticalPress,英国伦敦(2012)中找到，将其公开内容通过引用特此并入。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示化合物足够稳健以经受住从反应混合物中分离至有用程度的纯度并配制成有效的治疗剂。本发明旨在实施稳定的化合物。
本发明的化合物旨在包括在本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。通过一般举例而非限制的方式，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的过程类似的那些，使用适当的同位素标记的试剂代替另外使用的非标记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物。例如，甲基(-CH3)还包括氘代的甲基，例如-CD3。
生物学
术语“PAR4拮抗剂”表示结合PAR4并抑制PAR4切割和/或信号传导的血小板聚集抑制剂。通常，PAR4活性，与在对照细胞中的这种活性相比，以剂量依赖性方式降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。对照细胞是尚未经化合物处理的细胞。PAR4活性通过本领域的任何标准方法确定，包括本文所述的那些(例如在PAR4表达细胞中的钙动员；血小板聚集；测量例如钙动员、P-选择素或CD40L释放的血小板激活测定；或血栓形成和止血模型)。在某些实施方案中，血小板激活通过血小板细胞质的变化、通过血小板膜的变化、通过由血小板释放的分析物水平的变化、通过血小板形态学的变化、通过血小板形成血栓或血小板在流动或搅拌的全血中聚集的能力、通过血小板粘附到用相关配体(例如，血管性血友病因子、胶原蛋白、纤维蛋白原、其他细胞外基质蛋白、任何蛋白质的合成片段、或其任何组合)衍生化的静态表面的能力、通过血小板形状的变化、或其任何组合来测量。在一个实施方案中，血小板激活是通过由血小板释放的一种或多种分析物的水平变化来测量的。例如，由血小板释放的该一种或多种分析物可以是P-选择素(CD62p)、CD63、ATP、或其任何组合。在一个具体实施方案中，血小板激活通过纤维蛋白原或GPIIbIIIa抗体与血小板的结合的水平来测量。在其他实施方案中，血小板激活通过在血小板激活时血管扩张剂刺激的磷蛋白(VASP)的磷酸化程度来测量。在又其他实施方案中，血小板激活通过血小板-白细胞聚集体的水平来测量。在某些实施方案中，血小板激活通过蛋白质组学谱分析来测量。术语“PAR4拮抗剂”还包括抑制PAR1和PAR4两者的化合物。
优选地，本发明的化合物在PAR4 FLIPR测定(下文描述)中具有约10μM、优选地1μM或更低、更优选地100nM或更低、甚至更优选地10nM或更低的IC50。表中呈现了本发明的化合物的PAR4 FLIPR测定数据。
在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)至(IV)的化合物(优选地，选自实施例之一、更优选地实施例1至104的化合物)或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物(单独的或与另一种治疗剂组合的)。
在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物进一步包括另一种治疗剂。在一个优选实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中该另外的治疗剂是抗血小板剂或其组合。优选地，该抗血小板剂是P2Y12拮抗剂和/或阿司匹林。优选地，P2Y12拮抗剂是氯吡格雷、替格瑞洛、或普拉格雷。在另一个优选实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中该另外的治疗剂是抗凝血剂或其组合。优选地，该抗凝血剂是FXa抑制剂、凝血酶抑制剂或FXIa抑制剂。优选地，FXa抑制剂是阿哌沙班、利伐沙班、或依度沙班。优选地，凝血酶抑制剂是达比加群。
希望找到与已知的抗血小板剂相比具有有利且改进的特征的化合物，该有利且和改进的特征在以下类别中的一类或多类中作为例子给出并且不旨在加以限制：(a)药代动力学特性，包括口服生物利用度、半衰期和清除率；(b)药学特性；(c)剂量要求；(d)降低血药浓度峰谷比特征的因素；(e)增加在受体上的活性药物浓度的因素；(f)减少临床药物-药物相互作用的倾向的因素；(g)减少不良副作用的可能性的因素，包括相对于其他生物学靶标的选择性；(h)改进的治疗指数，出血倾向减少；以及(h)改进制造成本或可行性的因素。
如本文所用，术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
如本文所用，术语“受试者”是指可能潜在地受益于PAR4拮抗剂治疗的任何人类或非人类生物体。示例性受试者包括具有心血管疾病风险因素的任何年龄的人类，或者已经经历过一次心血管疾病发作的患者。常见的风险因素包括但不限于年龄、男性、高血压、吸烟或吸烟史、甘油三酯升高、总胆固醇或LDL胆固醇升高。
在一些实施方案中，受试者是具有双重PAR1/PAR4血小板受体库的物种。如本文所用，术语“双重PAR1/PAR4血小板受体库”意指受试者在血小板或其前体中表达PAR1和PAR4。具有双重PAR1/PAR4血小板受体库的示例性受试者包括人类、非人类灵长类动物、和豚鼠。
在其他实施方案中，受试者是具有双重PAR3/PAR4血小板受体库的物种。如本文所用，术语“双重PAR3/PAR4血小板受体库”意指受试者在血小板或其前体中表达PAR3和PAR4。具有双重PAR3/PAR4血小板受体库的示例性受试者包括啮齿动物和兔子。
如本文所用，“治疗”(treating或treatment)包括治疗在哺乳动物中(特别是在人类中)的疾病状态，并且包括：(a)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(b)缓解疾病状态，即引起疾病状态消退。
如本文所用，“预防”(prophylaxis或prevention)包括预防性治疗在哺乳动物中(特别是在人类中)的亚临床疾病状态，旨在降低发生临床疾病状态的概率。基于已知与普通群体相比增加患上临床疾病状态的风险的因素，选择患者进行预防性疗法。“预防”疗法可以被分为(a)一级预防和(b)二级预防。一级预防被定义为在尚未呈现临床疾病状态的受试者中的治疗，然而二级预防被定义为预防相同或相似的临床疾病状态的第二次发生。
如本文所用，“风险降低”包括降低临床疾病状态发展的发生率的疗法。因此，一级和二级预防疗法是风险降低的例子。
“治疗有效量”旨在包括本发明的化合物当单独或组合给予以抑制和/或拮抗PAR4和/或以预防或治疗本文所列出的障碍时有效的量。当应用于组合时，该术语是指无论是在组合中给予、连续给予还是同时给予，产生预防性或治疗性效果的活性成分的组合量。
如本文所用，术语“血栓形成”是指可能引起由血管供应的组织的局部缺血或梗塞的在血管内的血栓形成或存在。如本文所用，术语“栓塞”是指通过血流将其带到其沉淀部位的凝块或外来材料突然阻塞动脉。如本文所用，术语“血栓栓塞”是指被血流从原始部位携带以堵塞另一个血管的血栓形成材料梗阻血管。术语“血栓栓塞性障碍”包括“血栓形成性”障碍和“栓塞性”障碍两者(如上所定义)。
如本文所用的术语“血栓栓塞性障碍”包括动脉心血管血栓栓塞性障碍、静脉心血管或脑血管血栓栓塞性障碍、以及在心脏腔室中或在外周循环中的血栓栓塞性障碍。如本文所用的术语“血栓栓塞性障碍”还包括特定障碍，该障碍选自但不限于不稳定性心绞痛或其他急性冠状动脉综合征、心房颤动、首次或复发性心肌梗死、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、卒中、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、以及由医疗植入物、装置或手术(其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面)引起的血栓形成。医疗植入物或装置包括但不限于：人工瓣膜、人造瓣膜、留置导管、支架、血液氧合器、分流器、血管通路端口、心室辅助装置和人造心脏或心腔、以及血管移植物。手术包括但不限于：心肺转流术、经皮冠状动脉介入治疗、和血液透析。在另一个实施方案中，术语“血栓栓塞性障碍”包括急性冠状动脉综合征、卒中、深静脉血栓形成、和肺栓塞。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗血栓栓塞性障碍的方法，其中该血栓栓塞性障碍选自不稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、卒中、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、以及由医疗植入物、装置或手术(其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面)引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗血栓栓塞性障碍的方法，其中该血栓栓塞性障碍选自急性冠状动脉综合征、卒中、静脉血栓形成、心房颤动和由医学植入物和装置引起的血栓形成。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于对血栓栓塞性障碍进行一级预防的方法，其中该血栓栓塞性障碍选自不稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗死、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、卒中、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、以及由医疗植入物、装置或手术(其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面)引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供了用于对血栓栓塞性障碍进行一级预防的方法，其中该血栓栓塞性障碍选自急性冠状动脉综合征、卒中、静脉血栓形成和由医学植入物和装置引起的血栓形成。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于对血栓栓塞性障碍进行二级预防的方法，其中该血栓栓塞性障碍选自不稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、复发性心肌梗死、短暂性脑缺血发作、卒中、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、以及由医疗植入物、装置或手术(其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面)引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供了用于对血栓栓塞性障碍进行二级预防的方法，其中该血栓栓塞性障碍选自急性冠状动脉综合征、卒中、心房颤动和静脉血栓形成。
如本文所用，术语“卒中”是指由在颈总动脉、颈内动脉或脑内动脉中的闭塞性血栓形成引起的栓塞性卒中或动脉粥样血栓形成性卒中。
应注意的是，血栓形成包括血管闭塞(例如，在转流后)和再闭塞(例如，在经皮经腔冠状动脉成形术期间或之后)。血栓栓塞性障碍可能由如下病症引起，该病症包括但不限于动脉粥样硬化、手术或手术并发症、长期不活动、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、药物或激素的作用、以及妊娠并发症。
血栓栓塞性障碍通常与动脉粥样硬化患者相关联。动脉粥样硬化的风险因素包括但不限于男性、年龄、高血压、脂质失调、和糖尿病。动脉粥样硬化的风险因素同时也是动脉粥样硬化并发症(即血栓栓塞性障碍)的风险因素。
类似地，动脉纤维性颤动通常与血栓栓塞性障碍相关联。动脉纤维性颤动和随后的血栓栓塞性障碍的风险因素包括心血管疾病、风湿性心脏病、非风湿性二尖瓣疾病、高血压性心血管疾病、慢性肺病、和各种各样的心脏异常以及甲状腺毒症。
糖尿病通常与动脉粥样硬化和血栓栓塞性障碍相关联。更常见的2型糖尿病的风险因素包括但不限于家族病史、肥胖症、缺乏身体活动、人种/种族、先前异常的空腹血糖或葡萄糖耐受性测试、妊娠期糖尿病史或“大婴儿”分娩、高血压、低HDL胆固醇、和多囊卵巢综合征。
血栓形成已与多种肿瘤类型相关联，例如胰腺癌、乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤、以及霍奇金或非霍奇金淋巴瘤。最近的研究表明，血栓形成患者中癌症的频率反映了一般群体中特定癌症类型的频率。(Levitan,N.等人,Medicine(Baltimore),78(5):285-291(1999)；Levine M.等人,N.Engl.J.Med.,334(11):677-681(1996)；Blom,J.W.等人,JAMA,293(6):715-722(2005).)因此，与男性血栓形成相关联的最常见癌症是前列腺癌、结直肠癌、脑癌和肺癌，而与女性血栓形成相关联的最常见癌症是乳腺癌、卵巢癌和肺癌。在癌症患者中观察到的静脉血栓栓塞(VTE)比率是显著的。在不同肿瘤类型之间的VTE变化比率最有可能与患者群体的选择有关。有血栓形成风险的癌症患者可能具有以下风险因素中的任何一种或所有：(i)癌症阶段(即，转移瘤的存在)、(ii)中央静脉导管的存在、(iii)手术和抗癌疗法包括化学疗法、和(iv)激素和抗血管生成药物。因此，常见的临床实践是向患有晚期肿瘤的患者给予肝素或低分子肝素以预防血栓栓塞性障碍。许多低分子量肝素制剂已被FDA批准用于这些适应症。
如本文所用，术语“药物组合物”意指任何组合物，其含有至少一种治疗或生物活性剂并且适合用于给予至患者。这些配制品中的任何一种都可以通过本领域熟知和公认的方法来制备。参见例如，Gennaro,A.R.编辑,Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第20版,Mack Publishing Co.,宾夕法尼亚州伊斯顿(2000)。
本发明包括向受试者给予药物组合物，其包括结合PAR4并抑制PAR4切割和/或信号传导的化合物(在本文中被称为“PAR4拮抗剂”或“治疗性化合物”)。
使用本领域已知的方法给予药物组合物。优选地，将该化合物口服地、直肠地、鼻内地、通过吸入、局部地或肠胃外地(例如，皮下地、腹膜内地、肌肉内地和静脉内地)给予。任选地将该化合物配制为治疗血栓栓塞性障碍的治疗性药物的混合物组分。在一个实施方案中，将药物组合物口服地给予。
使用常规方法将本文所述的治疗性化合物配制成药物组合物。例如，将PAR4拮抗剂配制成胶囊或片剂用于口服给予。胶囊可以含有任何标准的药学上可接受的材料，例如明胶或纤维素。可以按照常规方法通过压制治疗性化合物与固体载体和润滑剂的混合物来配制片剂。固体载体的例子包括淀粉和糖膨润土。以含有粘合剂(例如乳糖或甘露糖醇)、常规填充剂和压片剂的硬壳片剂或胶囊的形式给予该化合物。其他配制品包括软膏、栓剂、糊剂、喷雾剂、贴剂、霜剂、凝胶、可再吸收海绵或泡沫。使用本领域熟知的方法生产此类配制品。本发明的组合物也可用于肠胃外给予，例如静脉内、皮下、肌肉内和腹膜内。适合用于肠胃外给予的配制品的例子包括活性剂在等渗盐水溶液、5％葡萄糖溶液或另一种标准的药学上可接受的赋形剂中的水性溶液。标准的增溶剂(如PVP或环糊精)也被用作用于递送治疗性化合物的药物赋形剂。
PAR4拮抗剂的优选剂量是生物活性剂量。生物活性剂量是将抑制PAR4的切割和/或信号传导并且具有抗血栓形成作用的剂量。理想地，PAR4拮抗剂具有将PAR4的活性降低在未经处理的对照水平以下至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或超过100％的能力。血小板中PAR4的水平通过本领域已知的任何方法来测量，该方法包括例如受体结合测定、血小板聚集、血小板激活测定(例如，通过FACS的p-选择素表达)、Western印迹或使用PAR4切割敏感性抗体的ELISA分析。可替代地，通过评估由PAR4引发的细胞信号传导(例如，钙动员或其他第二信使测定)来测量PAR4的生物活性。
在一些实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量优选地约小于100mg/kg、50mg/kg、10mg/kg、5mg/kg、1mg/kg、或小于1mg/kg。在一个更优选的实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量小于5mg/kg。在一个最优选的实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量小于1mg/kg。如本领域技术人员所认识到的，有效剂量根据给予途径和赋形剂使用而变化。
可以在各种体外测定中测量本发明的PAR4拮抗剂的活性。示例性测定如下所示。
荧光成像板读取器(Fluorometric Imaging Plate Reader，FLIPR)测定是用于测量本发明的PAR4拮抗剂的活性的示例性体外测定。在该测定中，通过PAR4激动剂在PAR4表达细胞中诱导细胞内钙动员，并且监测钙动员。
AYPGKF是已知的PAR4激动剂。替代性PAR4激动剂是H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2。如WO2013/163279的实施例B中所示，在FLIPR测定中H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2被验证为PAR4激动剂。使用AYPGKF与H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2进行约180种化合物的IC50值的并排比较。结果证明在两种测定之间具有强相关性。此外，在FLIPR测定中，H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2与AYPGKF相比具有改进的激动剂活性，其EC50比AYPGKF的EC50低10倍。可以使用本领域技术人员熟知的方法来合成H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2。
也可以将FLIPR测定用作反选筛选，以测试表达PAR1和PAR4两者的细胞系中的激动剂活性或PAR1拮抗剂活性。可以通过化合物抑制由PAR1激动剂肽SFLLRN或其他PAR1激动剂肽诱导的钙动员的能力来测试PAR1拮抗剂活性。
可以在体外测试本发明的化合物抑制由γ-凝血酶诱导的血小板聚集的能力，如下所示。γ-凝血酶是α-凝血酶的蛋白水解产物，其不再与PAR1相互作用，选择性地切割并激活PAR4(Soslau,G.等人,“Unique pathway of thrombin-induced plateletaggregation mediated by glycoprotein Ib”,J.Biol.Chem.,276:21173-21183(2001))。能以96孔微板聚集测定形式或使用标准的血小板凝集计来监测血小板聚集。聚集测定也可以用于测试化合物抑制由PAR4激动剂肽、PAR1激动剂肽、ADP或血栓烷类似物U46619诱导的血小板聚集的选择性。
可以在体外测试本发明的化合物抑制由α-凝血酶诱导的血小板聚集的能力，如下所示。α-凝血酶激活PAR1和PAR4两者。可以使用标准的光学凝集计来测量本发明的选择性PAR4拮抗剂抑制血小板聚集的能力。
可以在体外测试本发明的化合物抑制由组织因子诱导的血小板聚集的能力，如下所示。在该测定中的条件模拟血栓形成期间的生理事件。在该测定中，通过添加组织因子和CaCl2引发人类富血小板血浆(PRP)中的血小板聚集。组织因子是外源性凝血级联的引发剂，在人类动脉粥样硬化斑块中高度升高。血液暴露于动脉粥样硬化部位处的组织因子触发凝血酶的强健生成并诱导阻塞性血栓的形成。
也可以在各种体内测定中测量本发明的PAR4拮抗剂的活性。可以提供血栓形成和止血的模型以测试本发明的PAR4拮抗剂作为抗血栓形成剂的有效性的示例性哺乳动物包括但不限于豚鼠和灵长类动物。相关功效模型包括但不限于电诱导的颈动脉血栓形成、FeCl3诱导的颈动脉血栓形成和动静脉分流血栓形成。肾脏出血时间、肾出血时间和其他出血时间测量的模型可以用于评估本发明中描述的抗血栓形成剂的出血风险。
测定
材料
1)PAR1和PAR4激动剂肽
SFFLRR是已知的高亲和力PAR1选择性激动剂肽。(参考文献：Seiler,S.M.,“Thrombin receptor antagonists”,Seminars in Thrombosis and Hemostasis,22(3):223-232(1996)。)合成了PAR4激动剂肽AYPGKF和H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2。在FLIPR测定中(H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2的EC50值为8μM且AYPGKF的EC50值为60μM)和在洗涤血小板聚集测定中(H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2的EC50值为0.9μM且AYPGKF的EC50值为12μM)，H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2显示出比AYPGKF改进的PAR4激动剂活性。
2)PAR4表达细胞
通过人类PAR4(F2R23)cDNA表达载体的标准转染方法产生稳定表达PAR4的HEK293细胞，并且基于PAR4蛋白表达或mRNA表达对其进行选择。使用(荧光成像板读取器；Molecular Devices Corp.)，那些细胞显示出对PAR4激动剂肽诱导的细胞内钙升高的功能性响应。这些细胞还表达内源性PAR1，并且在用PAR1激动剂肽刺激后可以引发钙信号。因此，相同的细胞还用于确定对PAR1的选择性和对两种受体的激动剂活性。繁殖来自HEK293 PAR4克隆1.2A(BMS Arctic ID 383940)的细胞并将其用于钙动员研究。
3)富血小板血浆(PRP)的制备
将人血收集在3.8％柠檬酸钠中(以1ml/9ml血液的比率)，并在RT6000B离心机中在室温(RT)下以每分钟900转(rpm)离心15分钟。收集PRP并将其用于聚集测定。将Refludan(Berlex Labs，新泽西州韦恩)(重组水蛭素)以1单位/mL的终浓度添加到样品中，以选择性地防止被残留的α-凝血酶污染诱导的PAR1激活。将剩余的血液样品在室温下以2500rpm离心5分钟以收集贫血小板血浆(PPP)。
4)洗涤血小板(WP)的制备
将人血收集在ACD(85mM柠檬酸三钠、78mM柠檬酸、110mM D-葡萄糖，pH 4.4)中(以1.4ml/10ml血液的比率)。通过以170g离心14分钟来分离PRP，并通过以1300g离心6分钟进一步沉淀血小板。用含有1mg/ml牛血清白蛋白的10ml ACD将血小板洗涤一次。将血小板以约2.5X108/ml重悬于台式(Tyrode's)缓冲液(137mM NaCl、2mM KCl、1.0mM MgCl2、1mMCaCl2、5mM葡萄糖、20mM HEPES，pH 7.4)中。
表达PAR4的HEK293细胞中的FLIPR测定
将在HEK293细胞中基于FLIPR的钙动员测定用于测量PAR4拮抗作用、激动作用和对PAR1的选择性。通过监测H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2诱导的细胞内钙动员，在PAR4表达细胞中测试本发明的PAR4拮抗剂的活性。还进行了激动剂活性和PAR1拮抗剂活性的反筛选。简言之，使表达PAR1/PAR4的HEK293细胞在37℃、5％CO2下在含有10％热灭活的FBS、1％青霉素-链霉素、10μg/mL杀稻瘟菌素和100μg/mL博莱霉素(Zeocin)的DMEM(Life Technology，纽约州格兰德岛)中生长。在实验前在黑色384孔Purecoat Amine透明底板(Becton Dickinson Biosciences，加利福尼亚州圣何塞)中将细胞以10,000个细胞/孔在30μL生长培养基中铺板过夜，并在37℃、5％CO2下在加湿室中孵育过夜。在添加化合物之前，将细胞培养基替换为40μL的含有1X钙和镁的汉克氏平衡盐水溶液(Hank’s Balanced Saline Solution，HBSS)(含20mM HEPES)和1:1000稀释的荧光钙指示剂(Codex Biosolutions，马里兰州盖瑟斯堡)。在37℃下30分钟孵育期和在室温下另外30分钟孵育和平衡期之后，以0.17％二甲亚砜(DMSO)终浓度以各种浓度添加20μL测试化合物(稀释于1X HBSS缓冲液中)。使用功能药物筛选系统(Functional Drug ScreeningSystem(FDSS)，日本滨松)测量荧光强度的变化以确定激动剂活性。然后将细胞在室温下孵育30分钟，随后添加20μL激动剂肽用于拮抗剂活性测量。对PAR4激动剂肽(H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2)和PAR1激动剂肽(SFFLRR)进行常规测试，以确保测定中在EC50值(PAR4激动剂肽为约5μM，且PAR1激动剂肽为约2μM)处的适当响应。从11点浓度响应曲线推导出化合物效力。
γ凝血酶诱导的血小板聚集测定
以96孔微板聚集测定形式测试本发明的化合物抑制由γ-凝血酶诱导的血小板聚集的能力。简言之，将90μL的PRP或洗涤血小板在37℃下与3倍连续稀释的测试化合物一起预孵育5分钟，该测试化合物被制备为在二甲亚砜(DMSO)中的100倍储备溶液。通过以50-100nM终浓度添加10μLγ-凝血酶(Haematologic Technologies,Inc.Essex Junction，佛蒙特州)来引发聚集，每天将其滴定以达到80％血小板聚集。然后将板放置于37℃的Plus板读取器(Molecular Devices)中。使用动力学分析模式在405nm的波长下监测血小板聚集。在第一个数据收集时间点之前，将板摇动10秒以允许彻底混合。随后每10秒收集一次数据，总共长达7分钟。使用5.4.1软件收集数据并将其导出到Microsoft Excel中进行分析。将仅通过激动剂达到75％血小板激活的时间点的光密度(OD)值用于分析。将来自没有进行任何处理的PRP样品的OD值用作OD最大值，并且将来自不含血小板的PPP样品的OD值用作OD最小值。基于下式计算对血小板聚集的抑制(IPA)：％IPA＝(100-100*[OD化合物–OD最小值]/[OD最大值–OD最小值])。使用适用于32位Version 2 Build 30的XLfit(ID Business Solutions Limited)，通过将％IPA值拟合到单部位浓度响应方程式Y＝A+(B-A)/{1+(C/X)^D]}来计算测试化合物的IC50值。
还通过使用针对PAR1的SFFLRR、针对胶原蛋白受体的胶原蛋白(Chrono-Log，宾夕法尼亚州哈特敦)、针对P2Y1和P2Y12的ADP、以及针对血栓烷受体的U46619(CaymanChemical，密歇根州安娜堡)，将聚集测定用于测试化合物对其他血小板受体的选择性。
α-凝血酶诱导的血小板聚集测定
可以使用人类洗涤血小板来测试PAR4拮抗剂抑制由α-凝血酶诱导的血小板聚集的能力。将拮抗剂与洗涤血小板一起预孵育20min。通过在1000rpm的搅拌速度下将1.5nMα-凝血酶(Haematologic Technologies，Essex Junction，佛蒙特州)添加到300μl的洗涤血小板中来引发聚集。使用光学凝集计(Chrono-Log，宾夕法尼亚州哈特敦)监测血小板聚集，并测量在6min处的曲线下面积(AUC)。使用媒介物对照计算IC50值作为0％抑制。
组织因子诱导的血小板聚集测定
可以在组织因子驱动的聚集测定中测试PAR1或PAR4拮抗剂抑制由内源性凝血酶诱导的血小板聚集的能力。通过添加CaCl2和重组人类组织因子来引发聚集，这导致通过激活血浆中的凝血途径而产生凝血酶。还将抗凝血剂如玉米胰蛋白酶抑制剂(HaematologicTechnologies，Essex Junction，佛蒙特州)(50μg/ml)和FG(Centerchem，康涅狄格州诺沃克)添加到样品中，以防止在研究时间期间纤维蛋白凝块形成。使用标准仪器(包括光学凝集计或阻抗凝集计)监测血小板聚集。
食蟹猴电解质损伤诱导的颈动脉血栓形成模型
在研究中使用健康的食蟹猴。这些猴子从其他药代动力学和药效动力学研究中退役，并且具有至少4周的清除期。在研究当天，在实验前1至2小时口服给予化合物或媒介物。然后通过肌肉内给予0.2mg/kg阿托品、5mg/kg TELAZOL(替来他明/唑拉西泮)和0.1mg/kg氢化吗啡酮使猴子镇静，以便于放置气管内导管。将静脉内导管放置在左侧头静脉中用于液体给予以防止脱水。然后向动物给予吸入麻醉剂异氟烷(1％-5％至起作用)和氧气，通风，并置于恒温控制的加热垫上以将体温维持在37℃。使用吸入异氟烷和氧气将全身麻醉维持在手术平面上。向左肱动脉插管以记录血压和心率。监测血压和心率以维持正常的生命体征。猴子中的颈动脉血栓形成模型是基于兔子动脉血栓形成模型，如Wong等人(Wong,P.C.等人,“Nonpeptide factor Xainhibitors:II.Antithrombotic evaluation in arabbit model of electrically induced carotid artery thrombosis””,J.Pharmacol.Exp.Ther.,295:212-218(2002))所描述的。最近，Wong等人(Wong,P.C.等人,“The P2Y1receptor antagonist MRS2500 prevents carotid artery thrombosis incynomolgus monkeys”,J.Thromb.Thrombolysis,41:514-521(2016))描述了猴子血栓形成模型。使用外部不锈钢双极电极通过对颈动脉以10mA电刺激5min来诱导血栓形成。用适当尺寸的TRANSONIC流量探头和TRANSONIC血管周围流量计(TS420型号，Transonic SystemsInc.，纽约州伊萨卡)来测量颈动脉血流量。它经90-min的时间连续记录以监测血栓形成诱导的闭塞。通过流量-时间曲线下面积来测量积分颈动脉血流量。将其表示为总对照颈动脉血流量的百分比，如果对照血流连续保持90min，则将导致这种情况。此外，取出受损动脉的血栓，在称量纸上吸干两次以去除残留的液体，并称重。
下表列出了采用在PAR4 FLIPR测定中测试的本发明各种化合物获得的结果。
表
表中的数据值以两位有效数字报告。
制备方法
本发明的化合物可以通过有机合成领域的技术人员已知的各种方式来制备。本发明的化合物可以使用下面描述的方法、以及合成有机化学领域中已知的合成方法、或本领域技术人员所理解的其变化来合成。优选的方法包括但不限于下面描述的那些。反应混合物在适于所用试剂和材料并适合于正在实现的转换的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员将理解的是，分子上存在的官能团应该符合所提议的转换。有时，这将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种而不是另一种特定的过程方案，以便获得所希望的本发明的化合物。
还将认识到，在该领域的任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。向训练有素的从业者描述的权威性报道是Wuts等人(Greene's Protective Groups In Organic Synthesis,第4版,Wiley-Interscience(2006))。
可以由式Ib芳基硼酸与方案1中所示的卤化物R3-X的钯催化的交叉偶联来制备式I化合物。
方案1
方案2中显示了式Ia和Ib喹喔啉的区域专一性合成。将受保护的邻硝基苯胺Ie用溴乙酸甲酯进行烷基化，以产生化合物If。化合物If的去保护和化合物Ig的还原引发环化以产生化合物Ih。可以将化合物Ih氧化成式Ii喹喔啉-2-酮，其可以用氧代磷卤化物转化为中间体Ij。可以将化合物Ij中的卤化物用含有R1基团的亲核试剂置换为化合物Ia，并且式Ia化合物可以经由Suzuki-Miyaura反应转化为相应的式Ib硼酸。还可以在碱(如K2CO3)的存在下通过与氯二氟乙酸钠的缩合反应将中间体Ii转化为Ik。可以将二氟烷氧基用含有R1基团的亲核试剂置换为化合物Ia。
方案2
方案3中显示了2-卤代苯并噻唑XXI的合成。从经适当取代的苯胺XIX开始，经由硫氰酸盐的加成和氧化环化形成2-氨基苯并噻唑XX。随后采用Sandmeyer化学法产生所希望的2-卤代苯并噻唑XXI。手头上有了XXI，经由Suzuki交叉偶联用硼酸Ib制备具有结构XXIIa的各种式I化合物。用于制备除了苯并噻唑之外含有二环R3基团的化合物的中间体是可商购的或者可以由本领域技术人员制备，并且可以经由如方案3中所示的交叉偶联化学法掺入。
方案3
方案3中显示了cis-2-卤代苯并噻唑环二醇中间体的合成。从经适当取代的2-卤代苯并噻唑与环状α-卤代酮反应开始，形成环状酮，将其通过L-Selectride还原成cis-羟基环醚中间体。
方案3
方案4中显示了trans-2-卤代苯并噻唑环二醇中间体的合成。从经适当取代的2-卤代苯并噻唑与环状环氧化物IVb反应开始，形成trans-羟基醚中间体IVc。
方案4
方案5中显示了一些示例性化合物的合成。从适当的环二醇中间体Va和硼中间体Vb开始，Pd催化的交叉偶联形成二-芳基中间体Vc。这些化合物与光气反应以形成氯甲酸酯Vd，通过与胺反应将其转化为氨基甲酸酯Ve。
方案5
在上述方案中描述的“R”基团用于说明的目的，并且不一定对应于在别处描述和要求保护的“R”基团。
一般方法
除了在另有说明的情况下，在示例性实施例中使用以下方法。
使用以下方法之一在运行Discovery VP软件的Shimadzu Analytical HPLC系统上进行反相分析型HPLC来分析产物：
方法A：Luna C18柱(4.6x 50mm或4.6x 75mm)以4mL/min洗脱，2min、4min或8min梯度，从100％A至100％B(A：10％甲醇、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％TFA，UV 220nm)。
方法B：Luna C18柱(4.6x 50mm)以4mL/min洗脱，4min梯度，从100％A至100％B(A：10％乙腈、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％乙腈、0.1％TFA，UV220nm)。
方法C：Luna C18柱(4.6x 50mm或4.6x 75mm)以4mL/min洗脱，2min、4min或8min梯度，从100％A至100％B(A：10％甲醇、89.9％水、0.1％H3PO4；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％H3PO4，UV 220nm)。
方法D：Luna C18柱(4.6x 50mm或4.6x 75mm)以4mL/min洗脱，2min、4min或8min梯度，从100％A至100％B(A：10％甲醇、89.9％水、0.1％NH4OAc；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％NH4OAc，UV 220nm)。
方法E：BEH C18 2.1x50mm；A：水+0.05％TFA；B：乙腈+0.05％TFA；波长220nm；流速0.8mL/min；在1分钟内0％B至100％B，梯度时间1.5min。
方法F：BEH C18 2.1x50mm；A：水+0.05％TFA；B：乙腈+0.05％TFA；波长220nm；流速0.8mL/min；在1分钟内0％B至50％B，梯度时间1.5min。
方法G：BEH C18 2.1x50mm；A：水+0.05％TFA；B：乙腈+0.05％TFA；波长220nm；流速0.8mL/min；在1分钟内50％B至100％B，梯度时间1.5min。
使用以下方法之一，使用运行Discovery VP软件的Shimadzu Preparative HPLC系统进行反相制备型HPLC。
方法A：Axia Luna 5μM C18 30x 75mm柱，以40mL/min从100％A至100％B进行10min梯度(A：10％乙腈、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％乙腈、0.1％TFA，UV 220nm)。
方法B：YMC Sunfire 5μM C18 30x 100mm柱，以40mL/min从100％A至100％B进行10min梯度(A：10％甲醇、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％TFA，UV220nm)。
方法C：XBridge C18，19x 200mm柱，5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流速：20mL/min。
方法D：Waters XBridge C18，19x 100mm柱，5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流速：20mL/min。
方法E：Luna 5μM C18 30x 100mm柱，以40mL/min从100％A至100％B进行10min梯度(A：10％乙腈、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％乙腈、0.1％TFA，UV 220nm)。
方法F：Luna 5μM C18 30x 100mm柱，以40mL/min从100％A至100％B进行10min梯度(A：10％甲醇、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％TFA，UV 220nm)。
方法G：Waters XBridge C18，19x 200mm，5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％甲酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％甲酸的水；流速：20mL/min。
使用以下方法，在与运行MassLynx版本3.5软件的Waters ZQ质谱仪联接的运行Discovery VP软件的Shimadzu HPLC系统上获得LCMS色谱图：
方法A：使用溶剂A(10％乙腈、90％水、0.1％TFA)和溶剂B(90％乙腈、10％水、0.1％TFA)的线性梯度；经2min 0-100％溶剂B并且然后经1min 100％溶剂B。柱：Luna 3u C18(2)(2.0x 30mm)。流速为5ml/min。并且将UV检测设定为220nm。将LC柱维持在室温。
方法B：使用溶剂A(10％甲醇、90％水、0.1％TFA)和溶剂B(90％甲醇、10％水、0.1％TFA)的线性梯度；经4min 0-100％溶剂B并且然后经1min 100％溶剂B。柱：Luna 5u C18(4.5x 30mm)。流速为4ml/min。并且将UV检测设定为220nm。将LC柱维持在室温。
方法C：使用溶剂A(10％甲醇、90％水、0.1％TFA)和溶剂B(90％甲醇、10％水、0.1％TFA)的线性梯度；经2min 0-100％溶剂B并且然后经1min 100％溶剂B。柱：Luna 3u C18(2)(2.0x 30mm)。流速为1ml/min。并且将UV检测设定为220nm。将LC柱维持在室温。
方法D：使用溶剂A(10％甲醇、90％水、0.1％TFA)和溶剂B(90％甲醇、10％水、0.1％TFA)的线性梯度；经2min 0-100％溶剂B并且然后经1min 100％溶剂B。柱：Luna 3u C18(2)(4.5x 30mm)。流速为5ml/min。并且将UV检测设定为220nm。将LC柱维持在室温。
方法E：在8min运行中，在含0.1％TFA的水中的30％-95％乙腈，Waters Xbridge4.6x50mm 5um C18，流速1.2mL/min，并且将UV检测设定为220nm。将LC柱维持在室温。
方法F：10％-95％甲醇在水、0.1％TFA中，10min运行，OnyxMonolithic 4.6x100mm 5um C18，流速2.0mL/mL，并且将UV检测设定为220nm。将LC柱维持在室温。
方法G：在6min运行中，在水中的5％-95％乙腈，10mM改性剂，Waters Xbridge2.1x50mm 5um C18，流速1.0mL/min，并且将UV检测设定为220nm。将LC柱维持在室温。
方法H：BEH C18 2.1x50mm；A：水+0.05％TFA；B：乙腈+0.05％TFA；波长220nm；流速0.8mL/min；梯度时间1.5min；2％至98％B。
方法I：BEH C18 2.1x50mm；A：水+0.05％TFA；B：乙腈+0.05％TFA；波长220nm；流速0.8mL/min；梯度时间1.5min；2％至52％B。
方法J：BEH C18 2.1x50mm；A：水+0.05％TFA；B：乙腈+0.05％TFA；波长220nm；流速0.8mL/min；梯度时间1.5min；48％至98％B。
方法K：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：在220nm下的UV。
方法L：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：在220nm下的UV。
此外，使用以下正交HPLC条件来检查化合物的纯度：
方法A：使用两次分析型LC/MS注射来确定最终纯度。注射1条件：使用溶剂A(5％乙腈、95％水、0.05％TFA)和溶剂B(95％乙腈、5％水、0.05％TFA)的线性梯度；经10min 10％-100％溶剂B并且然后经5min 100％溶剂B。柱：Sunfire C18 3.5um(4.6x 150mm)。流速为2ml/min。并且将UV检测设定为220nm。将LC柱维持在室温。注射2条件：使用溶剂A(5％乙腈、95％水、0.05％TFA)和溶剂B(95％乙腈、5％水、0.05％TFA)的线性梯度；经10min 10％-100％溶剂B并且然后经5min 100％溶剂B。柱：Xbridge Phenyl 3.5um(4.6x 150mm)。流速为2ml/min。并且将UV检测设定为220nm。将LC柱维持在室温。
方法B：使用两次分析型LC/MS注射来确定最终纯度。注射1条件：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：在220nm下的UV。注射2条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：在220nm下的UV。
制备方法
本发明的化合物可以通过有机合成领域的技术人员已知的各种方式来制备。本发明的化合物可以使用下面描述的方法、以及合成有机化学领域中已知的合成方法、或本领域技术人员所理解的其变化来合成。优选的方法包括但不限于下面描述的那些。反应混合物在适于所用试剂和材料并适合于正在实现的转换的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员将理解的是，分子上存在的官能团应该符合所提议的转换。有时，这将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种而不是另一种特定的过程方案，以便获得所希望的本发明的化合物。
还将认识到，在该领域的任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。向训练有素的从业者描述的权威性报道是Wuts等人(Greene's Protective Groups In Organic Synthesis,第4版,Wiley-Interscience(2006))。
中间体I-01
rac-cis-2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊醇
中间体I-01A：2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊酮
将2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-醇(168mg，0.677mmol)(中间体I-19)、2-氯环戊酮(120mg，1.016mmol)、和碳酸钾(187mg，1.354mmol)在DMF(2mL)中的混合物在60℃下搅拌1h。在冷却至室温之后，将反应混合物加载到硅胶柱(24g)上，并且用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱。收集所需的级分并除去溶剂，给出呈无色油状物的2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊酮(208mg，0.630mmol，93％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝11.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),4.67-4.60(m,1H),2.50(m,1H),2.45-2.36(m,2H),2.27-2.10(m,2H),2.01-1.89(m,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.79(s,1F)；LC-MS:方法H,RT＝0.90min,MS(ESI)m/z:330.0和332.0(M+H)+。
中间体I-01：
在N2下将中间体I-01A(578mg，1.751mmol)溶解于THF(10mL)中并且冷却至-78℃。在-78℃下向该溶液中逐滴添加L-Selectride(2.101mL，2.101mmol)。在搅拌3h之后，将混合物温热至室温，并向混合物中添加14滴水性氢氧化钠(水性，2N)和10滴35％过氧化氢，并且将混合物用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以给出油状物。通过硅胶色谱法(12g尺寸的柱，0-100％EtOAc/己烷)纯化残留的油状物，以给出呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝11.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),4.45-4.38(m,1H),3.99(d,J＝7.5Hz,1H),2.23(d,J＝5.9Hz,1H),2.11-1.91(m,2H),1.84-1.64(m,4H),1.50-1.34(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.68(s,1F)；LC-MS:方法H,RT＝0.94min,MS(ESI)m/z:332.0和334.1(M+H)+。
中间体I-02
rac-cis-2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己醇
中间体I-02A：2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己酮
中间体I-02A(1.1g，3.2mmol，80％产率)经由针对I-01A所述的程序从2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-醇(1.0g，4.03mmol)(I-19)和2-氯环己酮(1.069g，8.06mmol)制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.70(1H,d,J＝11.00Hz),7.31(1H,d,J＝7.70Hz),4.67(1H,dd,J＝9.68,5.28Hz),2.59-2.72(1H,m),2.41(2H,dd,J＝10.56,4.84Hz),1.98-2.23(3H,m),1.68-1.93(2H,m)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-131.73(1F,s)；LC-MS:方法H,RT＝1.04min,MS(ESI)m/z:343.9和345.9(M+H)+。
中间体I-02：
中间体I-02(201mg，0.581mmol，95％产率)经由针对I-01所述的相同程序从I-02A制备为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝10.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),4.44-4.35(m,1H),3.97(d,J＝7.5Hz,1H),2.21(d,J＝5.9Hz,1H),2.10-1.87(m,2H),1.81-1.62(m,4H),1.49-1.32(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.68(s,1F)。LC-MS:方法H,RT＝0.94min,MS(ESI)m/z:346.0和348.1(M+H)+。
中间体I-03
rac-trans-2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊醇
将I-19(100mg，0.403mmol)和6-氧杂二环[3.1.0]己烷(1mL,0.403mmol)在小瓶中混合。添加K2CO3(55.7mg，0.403mmol)，并将混合物在100℃下搅拌过夜。第二天，通过添加30mL EtOAc和20mL水将反应稀释。在分离之后，将水层用EtOAc(15mL x2)萃取。将有机层合并并用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(24g硅胶柱，0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化。去除溶剂给出呈白色固体的I-03(48.5mg，0.146mmol，36.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝11.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),4.61-4.54(m,1H),4.40(m,1H),2.30-2.09(m,2H),1.95-1.80(m,3H),1.76-1.63(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-132.68(s,1F)；LC-MS:方法H,RT＝0.98min,MS(ESI)m/z:332.0和334.0(M+H)+。
中间体I-04
rac-cis-2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二氟环己醇
中间体I-04A：2-溴-4,4-二氟环己酮
将4,4-二氟环己酮(5g，37.3mmol)溶解于CHCl3(60ml)中并且冷却至0℃。将在CHCl3(30mL)中的Br2(2.017ml,39.1mmol)逐滴添加到反应溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC跟踪反应(经10分钟，溴的颜色消失并且反应转变成澄清的黄色溶液)。然后在搅拌的情况下将饱和NaHCO3(水性)溶液缓慢添加到反应中直至不产生气泡。分离各层，并将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩成呈黄色油状物的I-04A(8.40g，39.4mmol，106％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.70(dd,J＝11.1,6.3Hz,1H),3.09-2.94(m,1H),2.87(m,1H),2.74-2.55(m,2H),2.52-2.22(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-101.01-94.88(2F,m)中间体I-04B：2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二氟环己酮
将I-04A(2.061g，9.67mmol)与2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-醇(1.2g，4.84mmol)(中间体I-19)在无水DMF(10mL)中混合。添加K2CO3(1.003g，7.26mmol)。将混合物在50℃下搅拌6小时。LC/MS显示剩余少量的起始物质。添加另外0.4eq.的2-溴-4,4-二氟环己酮(0.412g，1.935mmol)。将混合物在50℃下搅拌另外1小时。通过添加50mL EtOAc和30mL水来稀释反应。在分离之后，将水层通过30mL EtOAc萃取。将合并的有机相通过盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物添加到硅胶(80)柱中，并用0-100％EtOAc/己烷进行洗脱。从所需的级分中去除溶剂，以给出I-04B(1.81g，4.76mmol，98％产率)作为产物。LC-MS:方法H,RT＝1.02min,MS(ESI)m/z:380.0和382.0(M+H)+。
中间体I-04：
将I-04B溶解于无水THF(100mL)中并在N2下冷却至-78℃。逐滴添加L-Selectride(16.79mL，16.79mmol于THF中)。将混合物在-78℃下搅拌3小时，并且然后将反应缓慢温热至室温。同时，逐滴添加40滴NaOH(水性，2N)添加到反应中，随后逐滴添加20滴35％H2O2(水性)。然后将100mL EtOAc和50mL饱和的NH4Cl(水性)添加到反应中。在分离之后，将水层用EtOAc(50mL x2)萃取。将有机相合并并用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物添加到硅胶(220g)柱中，并用0-100％EtOAc/己烷梯度进行洗脱。从所需的级分中去除溶剂，以给出呈白色固体的I-04(4.8g，12.56mmol，79％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.74(1H,d,J＝10.78Hz),7.45(1H,d,J＝7.48Hz),4.41(1H,m),4.21-4.28(1H,m),4.05-4.18(1H,m),2.36-2.52(2H,m),2.13(2H,s),1.85-2.04(1H,m),1.64-1.81(1H,m)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-108.38至-84.16(2F,m),-131.47(1F,s)；LC-MS:方法H,RT＝0.99min,MS(ESI)m/z:381.9和384.0(M+H)+。
中间体I-05
(1R,2S)-2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二氟环己醇
中间体I-06
(1S,2R)-2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二氟环己醇
将中间体I-04(686mg，1.8mmol)通过手性SFC(超临界流体色谱法)分离，以提供I-05(170mg，24.8％，峰2，保留时间：9.53min，>99％ee)和I-06(165mg，24％，峰1，保留时间：7.96min，>99％ee)：柱：Chiralcel OJ-H，30x 250mm，5微米；流动相：20％MeOH/80％CO2；流动条件：100mL/min，150巴，40℃，检测器波长：220nm；注射详情：0.6mL的约27mg/ml于MeOH中。通过x-射线结晶学，使用Flack方法从异常色散信号中分配I-06的绝对立体化学。
中间体I-07
rac-cis-2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环丁醇
中间体I-07A：2-溴环丁酮
将环丁酮(3.0g，42.8mmol)溶解于CHCl3(60mL)中并冷却至0℃，逐滴添加在CHCl3(40mL)中的Br2(2.205mL，42.8mmol)。在添加之后，将反应温热至室温并在室温下搅拌过夜。第二天，缓慢添加30mL饱和的NaHCO3，将混合物搅拌10分钟，并且然后分离各层。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物不经纯化用于下一步骤(5.9g，39.5mmol，95％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.07-4.94(m,1H),3.29-3.13(m,2H),2.74(m,1H),2.31-2.19(m,1H)。
中间体I-07B：2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环丁酮
经由针对I-04B描述的程序，从I-07A和I-19制备I-07B(0.810g，2.56mmol，63.6％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝11.0Hz,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),5.47-5.19(m,1H),2.99(d,J＝10.3Hz,2H),2.75-2.60(m,1H),2.39-2.28(m,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-132.29(s,1F)；LC-MS:方法H,RT＝0.97min,MS(ESI)m/z:316.0和317.8(M+H)+。
中间体I-07：
经由针对I-04描述的程序，从I-07B(0.81g，2.56mmol)制备呈白色固体的中间体I-07(0.54g，1.697mmol，66.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝11.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),4.86-4.75(m,1H),4.61-4.49(m,1H),2.66(d,J＝8.6Hz,1H),2.40-2.27(m,2H),2.25-2.10(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-132.86(s,1F)；LC-MS:方法H,RT＝0.90min,MS(ESI)m/z:318.0和320.0(M+H)+。
中间体I-08
cis-2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环丁醇对映异构体1
中间体I-09
cis-2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环丁醇对映异构体2
将I-07(740mg，1.8mmol)通过手性SFC分离，以提供I-08(峰1，243mg，33％，保留时间：8.38min，>99％ee)和I-09(峰2，261mg，35％，保留时间：13.14min，>99％ee)：柱：Chiralcel AD-H，30x 250mm，5微米；流动相：20％MeOH/80％CO2；流动条件：85mL/min，150巴，40℃；检测器波长：220nm；注射详情：1mL的35mg/mL于MeOH/ACN 4:1中。
中间体I-10
rac-cis-2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二氟环戊醇
中间体I-10A：(环戊-3-烯-1-基氧基)三异丙基硅烷
将环戊-3-烯醇(2.1g，24.97mmol)溶解于CH2Cl2(30mL)中。添加TIPS-Cl(10.58mL,49.9mmol)，随后添加咪唑(3.40g，49.9mmol)。将混合物在室温下搅拌2天。滤出白色固体并将其用少量DCM洗涤。将有机溶液蒸发，并将残余物通过硅胶色谱法(80g硅胶柱，0-50％EtOAc/己烷梯度)纯化。去除溶剂给出呈无色油状物的(环戊-3-烯-1-基氧基)三异丙基硅烷(4.92g，20.46mmol，82％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 5.67(2H,s),4.63(1H,t,J＝3.63Hz),2.62(2H,dd,J＝14.97,6.82Hz),2.20-2.45(2H,m),1.00-1.13(21H,m)。
中间体I-10B：cis-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊烷-1,2-二醇
将(环戊-3-烯-1-基氧基)三异丙基硅烷(4.9g，20.46mmol)溶解于THF(50ml)/水(6ml)中。添加NMO(2.88g，24.55mmol)，随后添加四氧化锇(1.605ml，0.205mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜(将TLC用于跟踪反应)。第二天，通过添加50mL EtOAc和40mL饱和Na2S2O3(水性)溶液来稀释反应。在搅拌5分钟之后，分离各层，并将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩(注意：产物升华)。将粗产物通过硅胶色谱法(80g，0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化。去除溶剂给出呈白色固体的cis-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊烷-1,2-二醇(4.86g，17.71mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 4.53(1H,dt,J＝6.77,3.33Hz),4.30(2H,br s),2.20(2H,s),1.98-2.10(2H,m),1.85-1.98(2H,m),0.96-1.14(21H,m)
中间体I-10C：三异丙基((cis-(3a,6a)-2-苯基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二噁茂-5-基)氧基)硅烷
向I-10B(2.18g，7.94mmol)在室温下的DCM(35mL)中的搅拌溶液里添加(二甲氧基甲基)苯(1.788mL，11.91mmol)和吡啶4-甲基苯磺酸盐(PPTS)(0.794mmol)。将溶液在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(120g硅胶柱，0-50％EtOAc/己烷梯度)纯化。去除溶剂给出呈油状物的三异丙基((cis-(3a,6a)-2-苯基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二噁茂-5-基)氧基)硅烷(3.03g，8.36mmol，105％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50-7.42(m,2H),7.42-7.37(m,3H),5.61(s,1H),4.76-4.65(m,3H),2.32(dd,J＝14.2,6.1Hz,2H),1.73-1.62(m,2H),1.12-1.01(m,21H)
中间体I-10D：cis-(3a,6a)-2-苯基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二噁茂-5-醇
将I-10C(3.0g，8.27mmol)溶解于THF(30mL)中。添加TBAF(12.41mL，12.41mmol)溶液。将混合物在回流下加热1小时。在冷却至室温之后，去除溶剂，并且将粗产物添加到硅胶(80g)柱中并用0-100％EtOAc/己烷进行洗脱。将所需的级分收集并蒸发，以给出cis-(3a,6a)-2-苯基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二噁茂-5-醇(1.46g，7.08mmol，86％产率)作为产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.45-7.51(2H,m),7.35-7.44(3H,m),5.62(1H,s),4.71-4.74(2H,m),4.68(1H,s),2.38(2H,dd,J＝14.31,5.94Hz),1.60-1.75(3H,m)。
中间体I-10E：cis-(3a,6a)-2-苯基二氢-3aH-环戊[d][1,3]二噁茂-5(4H)-酮
将I-10D(1.46g，7.08mmol)溶解于DCM(30mL)中，冷却至0℃，并添加碳酸氢钠(1.784g，21.24mmol)，随后添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(3.60g，8.50mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后通过添加30mL DCM和30mL饱和NaS2O3(水性)溶液来稀释反应。在搅拌10分钟之后，分离各层，并将水层用DCM(30mL x2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物添加到硅胶(80g)柱中，并用0-50％EtOAc/己烷进行洗脱。收集所需的级分并去除溶剂，以给出呈油状物的cis-(3a,6a)-2-苯基二氢-3aH-环戊[d][1,3]二噁茂-5(4H)-酮(1.10g，5.39mmol，76％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.46(2H,d,J＝3.74Hz),7.38-7.42(3H,m),5.88(1H,s),4.97(2H,d,J＝0.88Hz),2.63-2.68(4H,m)。
中间体I-10F：cis-(3a,6a)-5,5-二氟-2-苯基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二噁茂烷
向I-10E(1.29g，6.32mmol)在DCM(20mL)中的溶液里添加deoxofluor(3.49mL，18.95mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌42h。然后缓慢添加5mL水并将混合物搅拌5分钟。通过添加30mL DCM和30mL水来稀释反应。在分离之后，将水层用DCM(30mL x 2)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(40g，0-50％EtOAc/己烷梯度)纯化。去除溶剂给出呈白色固体的cis-(3a,6a)-5,5-二氟-2-苯基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二噁茂烷(1.04g，4.60mmol，72.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.50-7.58(2H,m),7.37-7.45(3H,m),5.70(1H,d,J＝0.66Hz),4.73-4.85(2H,m),2.49-2.66(2H,m),2.23-2.44(2H,m)；19F NMR(376MHz,CDCl3):-86.87至-90.15(m,1F),-92.38至-97.06(m,1F)。
中间体I-10G：cis-4,4-二氟环戊烷-1,2-二醇
向I-10F(1.04g，4.60mmol)在MeOH(30mL)中的溶液里添加Pd-C(0.489g，0.460mmol)。在脱气之后，将反应混合物在室温下用H2(1atm.)处理18小时。第二天，用硅藻土垫过滤催化剂。将滤饼用MeOH洗涤。蒸发滤液以给出呈白色固体的cis-4,4-二氟环戊烷-1,2-二醇(628mg，4.55mmol，99％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 4.12-4.36(2H,m),2.24-2.53(4H,m),1.39-2.07(2H,br)；19F NMR(376MHz,CDCl3):-81.58至-87.32(dd,2F)。
中间体I-10H：cis-4,4-二氟-2-(2-氟-4-硝基苯氧基)环戊醇
将I-10G(242mg，1.752mmol)溶解于无水THF(10mL)中并且冷却至0℃。添加按几个小份叔丁醇钾(177mg，1.577mmol)。在搅拌30分钟之后，逐滴添加在3mL THF(3ml)中的1,2-二氟-4-硝基苯(251mg，1.577mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。第二天，在旋转蒸发器上去除溶剂。将残余物溶解于EtOAc中，并用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物添加到硅胶柱(24g)中，并用0-100％EtOAc/己烷梯度进行洗脱。蒸发所需的级分，以给出cis-4,4-二氟-2-(2-氟-4-硝基苯氧基)环戊醇(291mg，1.050mmol，59.9％产率)作为产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.89-8.17(2H,m),7.02-7.16(1H,m),5.14(1H,t,J＝4.84Hz),4.86(1H,d,J＝5.06Hz),4.42-4.62(1H,m),2.49-2.92(4H,m)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-89.30至-81.35(2F,m),-127.76(1F,s)。
中间体I-10I：cis-2-(4-氨基-2-氟苯氧基)-4,4-二氟环戊醇
将I-10H(290mg，1.046mmol)溶解于MeOH(20mL)中。在脱气之后，将混合物用H2(1atm)处理3小时，其被Pd-C(55.7mg，0.052mmol)催化。然后将催化物经硅藻土过滤。将滤饼用少量MeOH洗涤，并将溶液蒸发以给出cis-2-(4-氨基-2-氟苯氧基)-4,4-二氟环戊醇(259mg，1.046mmol，100％产率)作为粗产物，该粗产物不经纯化用于下一步骤。LC-MS:方法H,RT＝0.55min,MS(ESI)m/z:248.1(M+H)+。
中间体I-10J：cis-2-((2-氨基-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二氟环戊醇
向I-10I(53mg，0.214mmol)在乙腈(5mL)中的溶液里添加硫代氰酸铵(19.58mg，0.257mmol)。将混合物在室温下搅拌10min直至所有的NH4SCN溶解，随后添加在1ml ACN中的三溴化苄基三甲基铵(100mg，0.257mmol)。溶液变成黄色并沉积大量固体，然后随时间逐渐变成白色。将混合物在室温下搅拌过夜。第二天，将混合物用饱和NaHCO3(水性，10mL)和EtOAc(20mL)稀释，并将水层用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物添加到硅胶(12g)柱中，并用0-100％EtOAc/己烷进行洗脱。从所需的级分中去除溶剂，以给出cis-2-((2-氨基-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二氟环戊醇(23mg，0.076mmol，35％产率)。LC-MS:方法H,RT＝0.62min,MS(ESI)m/z:305.1(M+H)+。
中间体I-10：
在N2下，将亚硝酸叔丁酯(11.69mg，0.113mmol)添加到在无水乙腈(2mL)中的溴化物铜(II)(25.3mg，0.113mmol)里。将混合物在室温下搅拌10min。将cis-2-((2-氨基-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二氟环戊醇(23mg，0.076mmol)在乙腈(2mL)中的悬浮液通过移液管缓慢添加到反应中。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用EtOAc(20mL)和10mL 0.5M HCl(水性)稀释。在分离之后，将有机层用0.5N HCl(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩以给出粗产物。将粗产物添加到硅胶(12g)柱中，并用0-100％EtOAc/己烷进行洗脱。从所需的级分中去除溶剂，以给出cis-2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二氟环戊醇(12mg，0.033mmol，43.1％产率)作为产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.75(1H,d,J＝10.78Hz),7.41(1H,d,J＝7.70Hz),4.74(1H,d,J＝4.84Hz),4.45-4.55(1H,m),2.40-2.71(5H,m)；19F NMR(376MHz,CDCl3):ppm-88.86至-80.22(255F,m),-131.58(165F,s)；LC-MS:方法H,RT＝0.93min,MS(ESI)m/z:367.9和369.9(M+H)+。
中间体I-11
(cis)-2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二氟环戊醇对映异构体1
中间体I-12
(cis)-2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二氟环戊醇对映异构体2
将I-10(82mg，0.22mmol)通过手性SFC分离，以提供I-11(峰1，保留时间8.00min，16mg，20％，>99％ee)和I-12(峰2，保留时间9.46min，18mg，24％，>99％ee)：柱：ChiralpakID，20x 250mm，5微米；流动相：15％MeOH/85％CO2；流动条件：45mL/min，150巴，40℃；检测器波长：220nm；注射详情：0.5mL的11mg/mL于MeOH中。
中间体I-13
rac-cis-2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二甲基环戊醇
中间体I-13A：3,3-二甲基戊二酸二甲酯
将3,3-二甲基戊二酸(4g，24.97mmol)溶解于在-5℃冷却的MeOH(40mL)中。逐滴添加亚硫酰氯(4mL，54.8mmol)。在添加之后，将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后在室温下在真空中去除甲醇，并将残余物溶解于50mL EtOAc中。伴随搅拌添加50mL NaHCO3(水性)溶液。在搅拌5分钟之后，分离各层。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈无色油状物的3,3-二甲基戊二酸二甲酯(4.5g，23.91mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 3.66(6H,s),2.43(4H,s),1.12(6H,s)
中间体I-13B：((4,4-二甲基环戊-1-烯-1,2-二基)双(氧基))双(三甲基硅烷)
在预先干燥的500mL、3颈圆底烧瓶中，将钠(0.660g，28.7mmol，预切为小片)分散在无水甲苯(50mL)中。在回流下，通过注射器快速添加TMS-Cl(4.07mL，31.9mmol)。然后，经15分钟的时间段，将在10mL无水甲苯中的I-13A(1g，5.31mmol)添加到反应中。将混合物回流过夜。第二天，在冷却至室温之后，使反应混合物通过硅藻土垫。将滤饼用EtOAc洗涤几次。然后在旋转蒸发器上蒸发合并的有机溶液，并将残余物加载到80克硅胶柱上。用0-100％EtOAc/己烷洗脱产物。将所需的级分收集并蒸发，以给出呈无色油状物的((4,4-二甲基环戊-1-烯-1,2-二基)双(氧基))双(三甲基硅烷)(1.04g，3.82mmol，71.8％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.07(5H,s),1.09(7H,s),0.19(18H,s)。
中间体I-13C：2-羟基-4,4-二甲基环戊酮
将I-13B(1.04g，3.82mmol)溶解于THF(10mL)中并添加HCl(0.382mL，1M)水性溶液。将混合物回流3小时。添加1eq.的Na2CO3固体，并将混合物在室温下搅拌5分钟。然后通过添加30mL DCM和20mL水来稀释反应。在分离之后，将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈无色油状物的2-羟基-4,4-二甲基环戊酮(199mg，1.553mmol，40.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.22-4.34(1H,m),2.27(2H,dt,J＝3.36,1.51Hz),2.10(1H,s),2.05(1H,s),1.20(3H,s),1.17(3H,s)。
中间体I-13D：4,4-二甲基-2-氧代环戊基甲烷磺酸酯
将甲磺酰-Cl(0.288mL，3.70mmol)逐滴添加到2-羟基-4,4-二甲基环戊酮(237mg，1.849mmol)在N2下冷却至0℃的无水吡啶(4mL)中的溶液里。将混合物在0℃下搅拌3小时。然后通过添加30mL DCM来稀释反应，并用水、1N HCl(15mL x 2)、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈无色油状物的4,4-二甲基-2-氧代环戊基甲烷磺酸酯(322mg，1.561mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.09(1H,dd,J＝9.68,9.02Hz),3.21(3H,s),2.39(1H,ddd,J＝13.15,8.75,1.87Hz),2.16-2.33(2H,m),1.95(1H,dd,J＝12.98,10.12Hz),1.24(3H,s),1.16(3H,s)
中间体I-13E：2-氯-4,4-二甲基环戊酮
将4,4-二甲基-2-氧代环戊基甲烷磺酸酯(241mg，1.168mmol)溶解于醚(4mL)中。添加四丁基氯化铵水合物(1383mg，4.67mmol)。将混合物在25℃下搅拌过夜。第二天，通过添加20mL Et2O和15mL水来稀释反应。在分离之后，将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出2-氯-4,4-二甲基环戊酮(101mg，0.689mmol，59.0％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 4.10-4.20(1H,m),2.23-2.32(1H,m),2.10(2H,d,J＝3.30Hz),1.80(1H,dd,J＝13.42,10.12Hz),1.09(3H,s),0.96(3H,s)
中间体I-13F：2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二甲基环戊酮
将2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-醇(50mg，0.202mmol)与2-氯-4,4-二甲基环戊酮(100mg，0.682mmol)在无水DMF(2mL)中混合。添加K2CO3(111mg，0.806mmol)。将混合物在60℃下搅拌5小时。在冷却至室温之后，通过添加20mL EtOAc来稀释反应混合物并用15mL水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(24g柱，0-100％EtOAc/己烷)纯化。将所需的级分收集并蒸发，以给出呈白色固体的2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二甲基环戊酮(20mg，0.056mmol，27.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.69(1H,d,J＝10.78Hz),7.56(1H,d,J＝7.70Hz),4.78(1H,t,J＝8.69Hz),2.38(1H,dd,J＝13.31,8.47Hz),2.32(2H,s),2.04(1H,dd,J＝13.20,9.02Hz),1.28(3H,s),1.19(3H,s)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-131.80(1F,s)；LC-MS:方法H,RT＝1.13min,MS(ESI)m/z:358.0和360.0(M+H)+。
中间体I-13：
经由针对I-04描述的相同程序，从中间体I-13F(20mg，0.056mmol)获得中间体I-13(20mg，0.056mmol，100％产率)。LC-MS:方法H,RT＝1.13min,MS(ESI)m/z:360.0和362.0(M+H)+。
中间体I-14
rac-cis-5-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2,2-二甲基环戊醇
中间体I-14A：5-氯-2,2-二甲基环戊酮
在0℃下向2,2-二甲基环戊酮(1.0g，8.92mmol)在DCM(20mL)中的溶液里缓慢添加硫酰氯(0.797mL，9.81mmol)。在添加之后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。第二天，通过添加20mL DCM来稀释反应混合物并倒入30mL饱和NaHCO3(水性)溶液/冰中。在搅拌10分钟之后，将混合物转移到分液漏斗中。分离各层，将有机相用20mL饱和NaHCO3(水性)溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出5-氯-2,2'-二甲基环戊酮(1.46g，9.96mmol，112％产率)，将其不经纯化用于下一步骤。
中间体I-14B：5-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2,2-二甲基环戊酮
经由针对I-01A描述的程序，从I-19(133mg，0.536mmol)和I-14A(1.4g，9.55mmol)制备I-14B(78mg，0.218mmol，40.6％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝11.0Hz,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,1H),4.72(dd,J＝9.2,8.1Hz,1H),2.46(m,1H),2.21-2.08(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.79(ddd,J＝13.1,10.7,6.7Hz,1H),1.18(d,J＝4.4Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.71(s,1F)；LC-MS:方法H,RT＝1.12min,MS(ESI)m/z:358.0和360.0(M+H)+。
中间体I-14：
通过遵循在I-01中的相同程序，从I-14B(0.072g，0.201mmol)制备I-14(36mg，0.100mmol，49.7％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.95(1H,d,J＝8.36Hz),7.86(1H,d,J＝11.66Hz),4.77-4.84(1H,m),4.64(1H,d,J＝5.94Hz),3.70(1H,t,J＝5.28Hz),2.09-2.23(1H,m),1.72-1.85(1H,m),1.58-1.71(1H,m),1.34(1H,ddd,J＝12.54,9.24,6.38Hz),1.01(6H,d,J＝2.42Hz)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-132.99(1F,s)；LC-MS:方法H,RT＝1.12min,MS(ESI)m/z:360.0和362.0(M+H)+。
中间体I-15
rac-cis-4-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)四氢呋喃-3-醇
中间体I-15A：trans-4-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)四氢呋喃-3-醇
在装有搅拌棒的小瓶中，将I-19(300mg，1.209mmol)与碳酸钾(251mg，1.814mmol)在3,6-二氧杂二环[3.1.0]己烷(2mL，1.209mmol)/DMF(1mL)中混合。将混合物在100℃下搅拌1小时。通过添加30mL EtOAc和20mL水来稀释反应。在分离之后，将水层用EtOAc(20mLx3)萃取。将有机相合并并用盐水洗涤，并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(24g柱，0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化。收集所需的级分并除去溶剂，给出呈白色固体的trans-4-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)四氢呋喃-3-醇(207mg，0.619mmol，51.2％产率)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-133.27(s,1F)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝1.5Hz,1H),7.97(d,J＝18.0Hz,1H),5.53(d,J＝4.0Hz,1H),4.77(d,J＝4.0Hz,1H),4.30(br s,1H),4.07(d,J＝4.2Hz,1H),3.95(d,J＝4.6Hz,1H),3.62(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H)；LC-MS:方法H,RT＝0.80min,MS(ESI)m/z:334.0和335.9(M+H)+。
中间体I-15B：4-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)二氢呋喃-3(2H)-酮
将I-15A(202mg，0.604mmol)悬浮于CH2Cl2(5mL)中并用戴斯-马丁高碘烷(385mg，0.907mmol)在室温下处理18小时。然后将反应通过添加15mL DCM来稀释并用饱和Na2S2O3(水性，10mL x2)溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(40g柱，0-100％EtOAc/己烷)纯化。收集所需的级分并去除溶剂，以给出4-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)二氢呋喃-3(2H)-酮(183mg，0.551mmol，91％产率)作为产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(d,J＝11.4Hz,1H),5.25(t,J＝7.4Hz,1H),4.66(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H),4.24-4.08(m,2H),4.03(dd,J＝9.8,7.4Hz,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-133.15(s,1F)；LC-MS:方法H,RT＝0.89min,MS(ESI)m/z:331.9和334.0(M+H)+。
中间体I-15：
通过遵循针对I-01描述的相同程序，从I-15B(182mg，0.55mmol)制备呈白色固体的I-15(178mg，0.533mmol，97％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝11.4Hz,1H),5.18(d,J＝5.9Hz,1H),4.86(d,J＝5.3Hz,1H),4.54-4.44(m,1H),4.09(dd,J＝9.6,5.6Hz,1H),3.93(dd,J＝8.7,5.8Hz,1H),3.82(dd,J＝9.6,4.5Hz,1H),3.62(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-132.88(s,1F)；LC-MS:方法H,RT＝0.76min,MS(ESI)m/z:334.0和335.9(M+H)+。
中间体I-16
rac-cis-3-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-醇
中间体I-16：
通过遵循针对I-14描述的相同程序，从可商购的二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮制备I-16，以给出白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝10.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.5Hz,1H),4.37(dt,J＝6.6,3.3Hz,1H),4.18(br s,1H),4.03-3.88(m,2H),3.71(dd,J＝11.9,3.3Hz,1H),3.65-3.55(m,1H),2.37(d,J＝5.5Hz,1H),2.13-2.02(m,1H),1.97-1.85(m,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.18(s,1F)；LC-MS:方法H,RT＝0.78min,MS(ESI)m/z:348.0和349.8(M+H)+。
中间体I-17
rac-cis-叔丁基3-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4-羟基哌啶-1-甲酸酯
中间体I-17A：3-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
将可商购的3-氯-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(565mg，2.419mmol)与I-19(500mg，2.016mmol)在DMF(10mL)中混合。将K2CO3(836mg，6.05mmol)添加到反应中。将混合物在60℃下搅拌4小时。在冷却至室温之后，通过添加50mL EtOAc和30mL水来稀释反应。在分离之后，将水层用20mL EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(40g柱，0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化。收集所需的级分并去除溶剂，以给出3-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(779mg，1.749mmol，87％产率)。LC-MS:方法H,RT＝1.1min,MS(ESI)m/z:445.0和447.0(M+H)+。
中间体I-17：
将I-17A(779mg，1.749mmol)溶解于无水THF(10mL)中并在N2下冷却至-78℃。逐滴添加L-Selectride(1.749mL，1.749mmol)。将反应在-78℃下搅拌2小时。然后将反应温热至室温。同时，将反应通过缓慢添加饱和NH4Cl(水性)溶液淬灭并通过添加30mL EtOAc稀释。在分离之后，将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。不经纯化而使用粗产物(634mg，1.4mmol，81％产率)。LC-MS:方法H,RT＝1.1min,MS(ESI)m/z:447.0和449.1(M+H)+。
中间体I-18
trans-2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己醇
在DMF(1mL)中，将I-19(200mg，0.806mmol)与7-氧杂二环[4.1.0]庚烷(1mL，0.806mmol)和Cs2CO3(315mg，0.967mmol)混合。将混合物在100℃下搅拌1小时。在冷却至室温之后，通过添加20mL EtOAc和20mL水来稀释反应。在分离之后，将水层用EtOAc(10mL x2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(24g，0-100％EtOAc/己烷)纯化。去除溶剂给出呈白色固体的I-18(35mg，0.101mmol，12.54％产率)。LC-MS:方法H,RT＝1.00min,MS(ESI)m/z:345.9和348.0(M+H)+。
中间体I-19
2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-醇
中间体I-19A：5-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
向3-氟-4-甲氧基苯胺(2.1g，14.88mmol)在乙腈(50mL)中的溶液里添加硫代氰酸铵(1.472g，19.34mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟直至所有的NH4SCN溶解，随后添加三溴化苄基三甲基铵(5.80g，14.88mmol)。反应溶液立即变成黄色并沉积大量固体，并随时间逐渐变成白色。将反应搅拌两夜。然后在旋转蒸发器上去除大部分溶剂，将100mL饱和NaHCO3添加到混合物中并剧烈搅拌30分钟。将固体过滤并用水洗涤。将收集的固体与甲苯共蒸发两次以去除残留的水。然后将固体在HVAC(高度真空)上干燥，以给出呈白色固体的中间体I-19A(3.16g，15.94mmol，107％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(s,2H),7.17(d,J＝12.3Hz,1H),3.80(s,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-137.92(s,1F)；LC-MS:方法H,RT＝0.55min,MS(ESI)m/z:199.1(M+H)+。
中间体I-19B：2-溴-5-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑
在N2下，将亚硝酸叔丁酯(1.686g，16.35mmol)添加到在无水乙腈(50mL)中的溴化物铜(II)(3.65g，16.35mmol)里。将混合物在室温下搅拌10min。逐滴添加I-19A(2.16g，10.9mmol)在乙腈(40mL)中的悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌6小时。LC/MS表明完全反应。将反应在真空下浓缩至几乎干燥，并用EtOAc(100mL)和50mL 0.5M HCl(水性)稀释。在分离之后，将有机层用0.5N HCl(40mL x 2)、饱和盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩以给出粗产物。将其溶解于EtOAc(40mL)中并干燥加载到硅胶上，并纯化(80g硅胶柱，0-100％EtOAc/己烷梯度)。去除溶剂给出呈白色固体的I-19B(1.42g，5.42mmol，49.7％产率)。LC-MS:方法H,RT＝0.97min,MS(ESI)m/z:262.0、264.0(M+H)+。
中间体I-19：
在0℃下，在装有搅拌棒的圆底烧瓶中，将I-19B(502mg，1.915mmol)溶解于无水CH2Cl2(10mL)中。在0℃下，经5分钟小心逐滴添加三溴化硼(5.75mL，5.75mmol)溶液。在添加过程中沉淀出大量白色固体。允许反应温热至室温，然后搅拌过夜。第二天，将反应倒入冰中，并用30mL EtOAc洗涤烧瓶。将混合物搅拌10分钟，然后分离各层并将水层用EtOAc(30mLx2)萃取。将有机相合并并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈灰白色固体的I-19(468mg，1.887mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),7.84(d,J＝11.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-135.05(s,1F)；LC-MS:方法H,RT＝0.85min,MS(ESI)m/z:248.0,249.9(M+H)+。
中间体I-20
(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)硼酸
中间体I-20A：N-(2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯
向2-溴-4-甲基-6-硝基苯胺(9.6g，41.6mmol)在THF(60mL)中的溶液里添加DMAP(0.508g，4.16mmol)，随后添加呈固体的Boc2O(22.67g，104mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过真空去除溶剂。将粗产物溶解于少量氯仿中，并填充到120g硅胶筒(2个单独的柱)中，将其用在己烷中的5％EtOAc洗脱4min.，然后用在己烷中的5％至30％EtOAc梯度洗脱12min。将所需的级分合并并浓缩，以给出呈白色固体的中间体I-20A(17.12g，39.7mmol，96％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80-7.79(m,1H),7.73(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),2.48(s,3H),1.42(s,18H)；LC-MS:方法A,RT＝1.90min,MS(ESI)m/z:230.0和232.0(M-2Boc)+。
中间体I-20B：(2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体I-20A(17.1g，39.6mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液里添加TFA(6.11mL,79mmol)并将混合物在室温下搅拌1.0h。将反应混合物通过添加饱和的碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷(3X)萃取，经硫酸钠干燥。在将溶剂蒸发之后，获得呈黄色固体的中间体I-20B(12.88g，88％产率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝1.1Hz,1H),7.68(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),2.42(s,3H),1.51(s,9H)；LC-MS:方法A,RT＝1.53min,MS(ESI)m/z:231.0和233.0(M-Boc)+。
中间体I-20C：2-((2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙酸甲酯
将中间体I-20B(12g，26.3mmol)溶解于用水浴冷却的DMF(80mL)中。添加Cs2CO3(25.8g，79mmol)。将深棕色溶液在室温下搅拌10min，然后逐滴添加2-溴乙酸甲酯(4.37mL，47.6mmol)。在添加溴乙酸甲酯之后，棕色颜色褪色至黄色。将混合物在室温下搅拌1.0h，用EtOAc稀释，用水淬灭。将有机层收集，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在将溶剂蒸发之后，将粗产物溶解于少量氯仿中，并填充到330g硅胶筒中，将其用在己烷中的5％EtOAc洗脱5min.，然后用在己烷中的5％至50％EtOAc梯度洗脱12min。将所需的级分合并并浓缩，以给出呈黄色油状物的中间体I-20C(15.2g，37.7mmol，95％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)指示旋转异构体的混合物:δ7.75-7.67(m,2H),4.61-3.97(m,2H),3.76和3.69(s,3H),2.48和2.43(s,3H),1.55和1.37(s,9H)；LC-MS:方法A,RT＝1.70min,MS(ESI)m/z:303.0和305.0(M-Boc)+。
中间体I-20D：2-((2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)氨基)乙酸甲酯
向中间体I-20C(15.2g，37.7mmol)添加在二噁烷(47.1ml，188mmol)中的4.0NHCl，并将混合物在室温下搅拌过夜。在真空下去除溶剂，追加EtOAc(2X)以给出呈黄色固体的中间体I-20D(13.6g，40.1mmol，106％产率)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.88(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),7.80(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),4.47(d,J＝17.3Hz,1H),4.08(d,J＝17.1Hz,1H),3.69(s,3H),2.46(s,3H)；LC-MS:方法A,RT＝1.94min,MS(ESI)m/z:303.1和305.1(M+H)+。
中间体I-20E：5-溴-7-甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
在用水浴冷却的1L烧瓶中向中间体I-20D(13.6g，40.1mmol)在MeOH(100mL)中的溶液里添加浓HCl(13.35mL，160mmol)，随后添加氯化锡(II)二水合物(36.1g，160mmol)。将混合物在68℃下搅拌2.5h。通过真空去除MeOH。将粗产物在水(100mL)/EtOAc(200mL)中分配，并用4.0N NaOH(约90mL)将pH调节至中性。形成的白色沉淀物是通过过滤非常难以去除的非常细的颗粒。将混合物转移至分液漏斗中。收集有机层。将水层进一步用EtOAc萃取(2X200mL)。将合并的有机层用水(2X)和盐水(2X)洗涤，经硫酸钠干燥。在将溶剂蒸发之后，获得呈浅黄色固体的中间体I-20E(8.36g，34.7mmol，87％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),6.87(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),6.56(dd,J＝1.1,0.6Hz,1H),5.46(s,1H),3.76(d,J＝2.2Hz,2H),2.14(s,3H)；LC-MS:方法A,RT＝1.66min,MS(ESI)m/z:241.0和243.0(M+H)+。
中间体I-20F：5-溴-7-甲基喹喔啉-2-醇
在1L烧瓶中向中间体I-20E(6.7g，27.8mmol)在MeOH(50mL)中的悬浮液里添加30％过氧化氢(28.4mL,278mmol)，随后添加4.0N NaOH(20.84mL，83mmol)。将混合物在室温下搅拌5min，然后在60℃下温和地加热。在加热15min之后，反应混合物变成强烈放热，表明反应混合物的起始反应。移除加热浴并继续搅拌30min直至混合物完全变成澄清。在用水浴冷却至室温之后，通过真空去除MeOH。然后将混合物用2.0N HCl中和(至pH 2-3)并用冰冷却。将形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，在空气温度下在真空下干燥1.0h并且然后在真空下在60℃下干燥2.0h，并在高度真空下干燥，以给出呈灰白色固体的中间体I-20F(6.55g，27.4mmol，99％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.52(br s,1H),8.17(s,1H),7.49(d,J＝1.1Hz,1H),7.08(s,1H),2.40(s,3H；LC-MS:方法A,RT＝1.62min,MS(ESI)m/z:239.0和241.0(M+H)+。
中间体I-20G：5-溴-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉
将中间体I-20F(7.4g，26.9mmol)和碳酸钾(18.56g，134mmol)在DMF(120mL)中的混合物在100℃下加热5min。一次性添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(16.40g，107.6mmol)，并将混合物在100℃下搅拌10min。混合物从黄色浆液变成棕色。使混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在将溶剂蒸发之后，将粗产物溶解于少量的氯仿/甲苯中并用330g ISCO柱纯化，用在己烷中的5％二氯甲烷洗脱3min，然后用5％-70％DCM/己烷洗脱40min(12min梯度时间)。将所需的级分合并，浓缩以给出呈略带黄色固体的中间体I-20G(6.0g，20.76mmol，77％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.89(d,J＝1.7Hz,1H),7.68(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),7.63(t,JHF＝71.80Hz,1H),2.59(s,3H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-89.82(s,2F)；LC-MS:方法A,RT＝2.09min,MS(ESI)m/z:289.0和291.0(M+H)+。
中间体I-20H：5-溴-2-甲氧基-7-甲基喹喔啉
向在室温下溶解于THF(20mL)和MeOH(15mL)中的中间体I-20G(3.13g，10.83mmol)里添加在MeOH(7.55mL，32.5mmol)中的4.3M甲醇钠。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下去除甲醇。将反应混合物用EtOAc稀释，用0.5N HCl(30.0mL)淬灭。将有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥并浓缩以给出呈略带黄色固体的中间体I-20H(2.7g，10.67mmol，99％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),7.72(d,J＝1.7Hz,1H),7.60(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),4.10(s,3H),2.53(s,3H)；LC-MS:方法A,30至100％B.RT＝1.71min,MS(ESI)m/z:253.0和255.0(M+H)+。
中间体I-20：
在装有搅拌棒的密封管中，将I-20H(2.54g，10.04mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(5.10g，20.07mmol)，并将乙酸钾(1.970g，20.07mmol)与1,4-二噁烷(20mL)混合。在通过鼓入N2脱气10分钟之后，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.410g，0.502mmol)。将管密封并在120℃下加热120分钟。在冷却至室温之后，通过添加20mL EtOAc，随后添加100mL饱和NH4Cl(水性)溶液来稀释反应。在室温下搅拌15分钟之后，将沉淀的固体过滤并用少量的水洗涤。然后将滤饼收集并冷冻干燥，以给出呈灰色固体的I-20(1.85g，8.49mmol，85％产率)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),7.69(br s,1H),7.49(br s,1H),4.10(s,3H),2.56(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝0.88min,MS(ESI)m/z:218.8(M+H)+。
中间体I-21
2-溴-6-氟-5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶
中间体I-21A：N-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)硫代氨基甲酰)苯甲酰胺
向5-氟-6-甲氧基吡啶-3-胺(0.100g，0.704mmol)在丙酮(1mL)中的溶液里逐滴添加苯甲酰异硫氰酸酯(0.104mL，0.774mmol)。允许反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以产生中间体I-21A(0.215g，0.704mmol，100％产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.48(br s,1H),9.12(br s,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(dd,J＝10.8,2.2Hz,1H),7.91(d,J＝1.1Hz,1H),7.89(d,J＝1.5Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),7.60-7.54(m,2H),4.06(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝1.18min,MS(ESI)m/z:306.1(M+H)+。
中间体I-21B：1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)硫脲
向中间体I-21A(0.215g，0.704mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液里逐滴添加甲醇钠(0.5M于MeOH中)(2.112mL，1.056mmol)。允许反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物用Et2O研成粉末，并将固体收集以产生呈浅黄色固体的中间体I-21B(0.09g，0.447mmol，63.5％产率)。LC-MS:方法H,RT＝0.81min,MS(ESI)m/z:202.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(br s,2H),7.32(s,1H),4.03(s,3H)。
中间体I-21C：6-氟-5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺
向中间体I-21B(0.078g，0.338mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液里添加苄基三甲基三溴化铵(0.151g，0.388mmol)。允许反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并将有机层用饱和水性NaHCO3洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将反应混合物通过制备型HPLC使用方法A纯化，以产生呈白色固体的中间体I-21C(0.028g，0.141mmol，36.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(br s,2H),7.59(d,J＝9.7Hz,1H),4.05(s,3H)LC-MS:方法H,RT＝0.84min,MS(ESI)m/z:200.1(M+H)+。
中间体I-21：
将溴化铜(II)(0.055g，0.247mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.029mL，0.247mmol)溶解于MeCN(0.582mL)中并允许搅拌10分钟。将中间体I-21C(0.029g，0.146mmol)溶解于MeCN(0.873mL)中并添加铜溶液。将反应混合物用EtOAc稀释，用1N HCl、饱和水性NaHCO3、然后盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩以产生中间体I-21(0.035g，0.133mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝9.9Hz,1H),4.09(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝1.23min,MS(ESI)m/z:263.0(M+H)+。
中间体I-22
2-氨基-6-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-5-醇,2氢溴酸盐
将中间体I-21C(0.500g，2.510mmol)溶解于在乙酸中的HBr(1.704mL，15.06mmol)中，并将反应在130℃下搅拌3h。将反应在减压下浓缩以产生呈棕褐色固体的中间体I-22(0.422g，1.216mmol，48.5％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67(d,J＝9.7Hz,1H)。LC-MS:方法H,RT＝0.44min,MS(ESI)m/z:186.1(M+H)+。
中间体I-23
(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)硼酸
在压力容器中，将中间体I-20G(3.85g，13.32mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(5.07g，19.98mmol)、乙酸钾(3.27g，33.3mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(1:1)的络合物(0.435g，0.533mmol)在二噁烷(60mL)中的混合物通过鼓入氩气脱气10min。将压力容器密封并在90℃下加热过夜。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水中，用EtOAc稀释，在室温下搅拌10min。将混合物通过湿硅藻土垫过滤。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化(在甲苯中加载，在己烷中的5％至100％EtOAc(含有1％MeOH)，经20min，使用120g硅胶筒)。将所需的级分合并并浓缩以产生2.5g粗产物。将粗产物用乙腈研成粉末。通过过滤收集沉淀物以给出1.0g所需产物。将滤液蒸发并通过配备有C18 Phenomenex Luna AXIA柱(30mm x 75cm，5m)具有设定在220nm的UV检测器的制备型HPLC纯化。通过使用梯度方法进行分离：在10min内30％-100％B；然后在2min内100％B，流速为40mL/min。溶剂B是90％乙腈-10％水-0.1％TFA并且溶剂A是10％乙腈-90％水-0.1％TFA。RT＝6min。将所需的级分置于SpeedVac中过夜以去除溶剂，然后冻干以给出另外的产物1.0g。将产物合并以给出呈固体的中间体I-23(2.0g，7.87mmol，59.1％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,2H),8.81(s,1H),8.04(d,J＝1.9Hz,1H),7.86(t,JHF＝71.6Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),2.57(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝0.80min,MS(ESI)m/z:225.00(M+H)+。
中间体I-24
7-氯-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹喔啉
中间体I-24A：2-溴-4-氯-6-硝基苯胺
用冰浴将4-氯-2-硝基苯胺(10g，57.9mmol)在乙酸(50mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴添加溴(3.28mL，63.7mmol)，并将混合物在室温下搅拌1hr，并且然后倒入冰水中。将沉淀的固体过滤并用水洗涤几次。将滤饼重新溶解于EtOAc中，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(14.66g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(d,J＝2.6Hz,1H),7.27(br s,2H)；LC-MS:方法H,RT＝1.15min,MS(ESI)m/z:250.9和252.9(M+H)+。
中间体I-24B：N-(2-溴-4-氯-6-硝基苯基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中，将中间体I-24A(5g，19.88mmol)溶解于THF(30mL)中。添加DMAP(0.243g，1.988mmol)，随后添加二-叔丁基二碳酸酯(11.54mL，49.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并且然后在旋转蒸发器上去除溶剂。将残余物通过快速色谱法纯化(120g硅胶柱，用0-100％EtOAc/己烷洗脱)以给出呈白色固体的标题化合物(8.2g，18.1mmol，91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),1.42(s,18H)；LC-MS:方法H,RT＝1.04min,MS(ESI)m/z:250.9和252.9(M+H-2Boc)+。
中间体I-24C：(2-溴-4-氯-6-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体I-24B(8.2g，18.15mmol)在DCM(50mL)中的溶液里添加TFA(2.80mL，36.3mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。将饱和NaHCO3(水性30mL)添加至混合物中。在室温下搅拌10分钟之后，分离各层并将水层通过DCM(30mL x 2)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(6.32g,18.0mmol，99％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(br s,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),1.43(br s,9H)；LC-MS:方法H,RT＝0.82min,MS(ESI)m/z:250.9和252.9(M+H-Boc)+。
中间体I-24D：2-((2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)氨基)乙酸甲酯
向中间体I-24C(6.32g，18.0mmol)在DMF(30mL)中的溶液里添加Cs2CO3(14.64g，44.9mmol)。逐滴添加2-溴乙酸甲酯(5.50g，36.0mmol)并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用100mL EtOAc和50mL水稀释。在分离之后，将水层通过EtOAc(50mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(120g硅胶柱，用0-50％EtOAc/Hex洗脱)以给出呈黄色油状物的标题化合物(7.55g，17.8mmol，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.81(m,2H),4.58(d,J＝17.6Hz,1H),3.99(d,J＝17.4Hz,1H),3.69(s,3H),1.38(s,9H)；LC-MS:方法H,RT＝1.23min,MS(ESI)m/z:366.9和368.9(M+H-56)+。
中间体I-24E：2-((2-溴-4-氯-6-硝基苯基)氨基)乙酸甲酯,TFA盐
将中间体I-24D(5.6g，13.22mmol)溶解于DCM(30mL)中并在室温下用TFA(10.18mL，132mmol)处理过夜。第二天，将溶剂去除并将粗产物不经纯化用于下一步骤。LC-MS:方法H,RT＝1.22min,MS(ESI)m/z:323.0和324.9(M+H)+。
中间体I-24F：5-溴-7-氯-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中，将中间体I-24E(6.0g，18.55mmol)溶解于MeOH(60mL)中，并添加浓HCl(4.64mL，55.6mmol)，随后添加SnCl2(14.07g，74.2mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。第二天，在冷却至室温之后，将另外2当量的SnCl2添加至反应混合物中。在60℃下2h之后，将反应混合物冷却至室温；将沉淀物过滤，用少量MeOH洗涤，并干燥以给出白色固体作为所需产物。将滤液在旋转蒸发器上浓缩并且然后在150mL EtOAc与30mL水之间分配。接下来，添加4M NaOH(水性)以调节pH至12。将固体在硅藻土垫上过滤并将滤饼用EtOAc洗涤。分离各层并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用饱和NaHCO3(水性)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩以给出另外的产物。合并材料给出呈白色固体的5-溴-7-氯-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(3.55g，13.58mmol，73.2％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),6.85-6.66(m,1H),5.83(s,1H),3.82(d,J＝2.0Hz,2H)；LC-MS:方法H,RT＝1.02min,MS(ESI)m/z:261.0和263.0(M+H)+。
中间体I-24G：5-溴-7-氯喹喔啉-2-醇
在装有搅拌棒的1L圆底烧瓶中，将中间体I-24F(3.84g，14.7mmol)悬浮于MeOH(50mL)中，并添加H2O2(15.00mL，147mmol，30％于水中)，随后添加4N NaOH(11.01mL，44.1mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，并且然后在60℃下加热15分钟。移除加热并将反应混合物在室温下搅拌经过周末。添加另外5mL H2O2并将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。将残留的混合物在冰浴中冷却，并添加6N HCl以调节pH值至2-3，随后添加200mL EtOAc。在振摇和分离之后，将水层用EtOAc(50mL x2)萃取。将合并的有机相合并并经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂给出呈棕色固体的标题化合物。(2.51g，9.70mmol，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.63(br s,1H),8.23(s,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H)；LC-MS:方法H,RT＝1.01min,MS(ESI)m/z:258.9和260.9(M+H)+。
中间体I-24H：5-溴-7-氯-2-甲氧基喹喔啉
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中，将中间体I-24G(1.60g，6.17mmol)悬浮于POCl3(10mL，107mmol)中，并将混合物回流2h。在旋转蒸发器上去除过量的POCl3并将残余物在真空中干燥30分钟以给出棕色固体。将该棕色固体悬浮于MeOH(30mL)中，并添加无水K2CO3(1.704g，12.33mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，并且然后回流2h。在冷却至室温之后，在旋转蒸发器上去除溶剂。将残余物溶解于100ml EtOAc中，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以给出粗产物。将该粗产物通过快速色谱法纯化(80g硅胶柱，0-50％EtOAc/己烷)以给出呈黄色固体的中间体I-24H(1.02g，3.73mmol，60.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.53(s,1H),7.87-7.83(m,2H),4.12(s,3H)；LC-MS:方法J,RT＝0.96min,MS(ESI)m/z:273.0和275.0(M+H)+。
中间体I-24：
在装有搅拌棒的微波小瓶中，将中间体I-24H(330mg，1.207mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(460mg，1.810mmol)、和乙酸钾(296mg，3.02mmol)与1,4-二噁烷(10mL)混合。在通过鼓入N2脱气10分钟之后，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(49.3mg，0.060mmol)。将小瓶密封并通过微波炉加热至120℃持续60分钟。在冷却至室温之后，通过添加40mL EtOAc和30mL水来稀释反应混合物。在分离之后，将水层用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(40g硅胶柱，在10分钟内0-100％EtOAc/己烷梯度，100％EtOAc持续10分钟)以给出呈黄色固体的中间体I-24。(293mg，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.53(s,1H),7.92-7.85(m,2H),4.08(s,3H),1.45(s,12H)；LC-MS:方法H,RT＝1.09min,MS(ESI)m/z:239.1(M+H-82)+。
中间体I-25
3-甲氧基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹喔啉-6-甲腈
中间体I-25A：8-溴-3-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-甲腈
经由针对中间体I-24描述的路径由4-氨基-3-硝基苄腈合成中间体I-25A。LC-MS:方法I,RT＝0.94min,MS(ESI)m/z:252.0和253.9(M+H)+。
中间体I-25B：8-溴-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中，将中间体I-25A(394mg，1.563mmol)悬浮于DMF(10mL)中，并添加二氧化锰(1359mg，15.63mmol)。将混合物在室温下搅拌60分钟。LC/MS显示剩余的起始物质。添加另外10当量的二氧化锰(1359mg，15.63mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。第二天，过滤固体并且将溶剂在旋转蒸发器上去除并在HVAC上干燥，以给出呈黄色固体的标题化合物(100mg，0.400mmol，25.6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.95(d,J＝2.6Hz,1H),7.65(s,1H)；LC-MS:方法A,RT＝2.42min,MS(ESI)m/z:248.0和250.0(M+H)+。
中间体I-25：
经由针对中间体I-24描述的路径由中间体I-25B以两个步骤合成中间体I-25。LC-MS:方法A,RT＝0.97min,MS(ESI)m/z:230.1(M+H)+(硼酸的)。
中间体I-26
(7-(羟基甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)硼酸
中间体I-26A：4-溴-2-氯-6-硝基苯胺
将4-溴-2-硝基苯胺(10.82g，49.9mmol)和NCS(8.32g，62.3mmol)在DMF(100mL)中的混合物加热至100℃持续1H。在冷却至室温之后，将溶液倒入冰水中。将黄色沉淀物通过过滤收集并用水洗涤。将固体溶解于二氯甲烷(100mL)中并将有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩以产生呈黄色固体的标题化合物(11.54g，45.9mmol，92％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),6.57(br s,2H)。
中间体I-26B：N-(4-溴-2-氯-6-硝基苯基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯
经由与中间体I-20A相同的程序，由中间体I-26A(7.52g，29.9mmol)制备呈黄色固体的中间体I-26B(11.75g，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.89(d,J＝2.2Hz,1H),1.42(s,18H)。
中间体I-26C：(4-溴-2-氯-6-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
经由与中间体I-20B相同的程序，由中间体I-26B(6.8g，15.0mmol)制备呈棕色蜡状固体的中间体I-26C(5.2g，14.8mmol，98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(d,J＝2.2Hz,1H),6.92(br s,1H),1.50(s,9H)
中间体I-26D：2-((4-溴-2-氯-6-硝基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙酸甲酯
经由与中间体I-20C相同的程序，由中间体I-26C(5.2g，14.8mmol)制备呈黄色油状物的中间体I-26D(5.4g，12.8mmol，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.88-7.85(m,1H),4.49(d,J＝17.4Hz,1H),4.07(d,J＝17.4Hz,1H),3.71-3.67(m,3H),1.37(s,9H)；LC-MS:方法H,RT＝1.04min,MS(ESI)m/z:323.0和325.0(M+H-100)+。
中间体I-26E：2-((4-溴-2-氯-6-硝基苯基)氨基)乙酸甲酯
经由与中间体I-20D相同的程序，由中间体I-26D(5.44g，12.8mmol)制备呈棕色油状物的中间体I-26E(4.15g，12.8mmol，100％)。LC-MS:方法H,RT＝1.0min,MS(ESI)m/z:323.1和325.0(M+H)+。
中间体I-26F：7-溴-5-氯-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
经由与中间体I-20E相同的程序，由中间体I-26E(5.1g，15.8mmol)制备呈白色固体的中间体I-26F(3.02g，11.55mmol，73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),6.83(d,J＝2.2Hz,1H),6.02(s,1H),3.82(d,J＝1.8Hz,2H)；LC-MS:方法H,RT＝0.84min,MS(ESI)m/z:261.0和263.0(M+H)+。
中间体I-26G：7-溴-5-氯喹喔啉-2(1H)-酮
经由与中间体I-20E相同的程序，由中间体I-26F(4.85g，18.5mmol)制备呈灰白色固体的中间体I-26G(3.40g，13.10mmol，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,1H),7.21(d,J＝2.2Hz,1H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H)；LC-MS:方法H,RT＝1.08min,MS(ESI)m/z:259.1和261.1(M+H)+。
中间体I-26H：7-溴-5-氯-2-甲氧基喹喔啉
经由与中间体I-20H相同的程序，由中间体I-26G(2.34g，9.02mmol)制备呈黄色固体的中间体I-26H(2.13g，7.79mmol，86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),4.12(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.07min,MS(ESI)m/z:273.1和275.1(M+H)+。
中间体I-26I：5-氯-2-甲氧基-7-乙烯基喹喔啉
向装有搅拌棒的小瓶中添加中间体I-26H(0.7g，2.56mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(0.377g，2.82mmol)、碳酸铯(1.668g，5.12mmol)、(s)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(0.159g，0.256mmol)和二乙酰氧基钯(0.029g，0.128mmol)。在应用真空和重新填充上N2 3次之后，添加DMF(10mL)并使N2鼓泡通过溶液10分钟。将小瓶密封，在室温下搅拌10分钟，并且然后在80℃下加热3h。在冷却至室温之后，将反应混合物用60mL EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化(在12分钟内0-50％EtOAc/己烷，在6分钟内50-100％EtOAc/己烷，40g硅胶柱)以给出呈灰白色固体的标题化合物(470mg，2.130mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(d,J＝1.8Hz,1H),6.83(dd,J＝17.5,10.9Hz,1H),5.96(d,J＝17.4Hz,1H),5.48(d,J＝11.0Hz,1H),4.12(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.02min,MS(ESI)m/z:221.1。
中间体I-26J：8-氯-3-甲氧基喹喔啉-6-甲醛
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中，将中间体I-26I(470mg，2.130mmol)溶解于THF(20mL)/水(6mL)中，并用高碘酸钠(1367mg，6.39mmol)和四氧化锇(以重量计4％于水中)(0.271mL，0.043mmol)处理。将混合物在室温下搅拌4h，并且然后通过添加40mL EtOAc和20mL水来稀释反应混合物。将有机相用饱和Na2S2O3(水性，3x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在旋转蒸发器上浓缩以给出呈黄色固体的标题化合物(457mg，2.053mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.17(s,1H),8.67(s,1H),8.27(d,J＝1.8Hz,1H),8.16(d,J＝1.8Hz,1H),4.17(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝0.88min,MS(ESI)m/z:223.2。
中间体I-26K：(8-氯-3-甲氧基喹喔啉-6-基)甲醇
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中，将中间体I-26J(421mg，1.89mmol)溶解于甲苯(10mL)中并与三乙酰氧基硼氢化钠(882mg，4.16mmol)混合。将混合物在60℃下搅拌4h。在冷却至室温之后，在旋转蒸发器上去除溶剂。将残余物溶解于30mL EtOAc和20mL水中。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩以给出呈灰白色固体的标题化合物(0.415g，1.847mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.79-7.75(m,1H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),4.89(s,2H),4.12(s,3H),1.94(br s,1H)；LC-MS:方法H,RT＝0.75min,MS(ESI)m/z:225.2。
中间体I-26：
向微波管中填充Pd2(dba)3(48.9mg，0.053mmol)、X-Phos(102mg，0.214mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(814mg，3.21mmol)、和乙酸钾(315mg，3.21mmol)。将管盖上并且然后排空并回填上氩气3次。经由注射器添加在1,4-二噁烷(10mL)中的中间体I-26K(240mg，1.068mmol)，随后用N2反应混合物冲洗10分钟。将反应混合物在微波反应器中在110℃下加热30分钟。在冷却至室温之后，将反应混合物在真空中浓缩并将残余物通过快速色谱法纯化(40g硅胶，0-100％EtOAc，然后0-10％MeOH/DCM)以给出呈灰色固体的中间体I-26(121mg，0.517mmol，48.4％产率)。LC-MS:方法H,RT＝0.75min,MS(ESI)m/z:235.2。
中间体I-27
5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-醇
中间体I-27A：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-醇
向微波小瓶中填充中间体I-23(80mg，0.314mmol)、中间体I-19(65mg，0.262mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(1:1)的络合物(17.12mg，0.021mmol)。然后添加甲苯(1638μl)、EtOH(546μl)和2.0M Na2CO3(197μl，0.393mmol)的溶剂混合物，并在密封之前将所得溶液用氩气鼓泡10min并且然后在微波炉中在130℃下加热30min。将粗反应混合物用EtOAc稀释并经硅藻土过滤，之后浓缩并通过ISCO纯化(24g，0-100％EtOAc/己烷，16min)以提供呈深黄色固体的中间体I-27A(95mg，0.252mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(s,1H),7.84(d,J＝10.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.66(t,J＝71.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),5.30(d,J＝5.1Hz,1H),2.68(s,3H)。LC-MS:方法H,RT＝1.06min,MS(ESI)m/z:378.2(M+H)+。
中间体I-27：
向中间体I-27A(20mg，0.053mmol)在THF(1mL)中的溶液里添加在MeOH(0.530mL，0.265mmol)中的0.5M NaOMe溶液。在1h之后，将反应混合物用EtOAc稀释并用1.0N HCl淬灭。将有机相萃取，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供呈黄色固体的中间体I-27(18mg，0.053mmol，99％产率)。使用该物质而无需进一步纯化。LC-MS:方法H,RT＝1.08min,MS(ESI)m/z:342.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,THF)δ8.95(br.s.,1H),8.70(d,J＝1.3Hz,1H),8.54(s,1H),7.80-7.67(m,2H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),4.10(s,3H),2.63(s,3H)。
中间体I-28
3-甲氧基-6-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉
中间体I-28A：2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸甲酯
将2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸(3.8g，16.5mmol)溶解于MeOH(33.0mL)中。小心逐滴添加亚硫酰氯(3.62mL，49.6mmol)并将反应加热至65℃。在搅拌8天之后，将反应在真空中浓缩。将粗物质重新溶解于EtOAc中，用1N NaOH、水、然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩以给出呈橙色油状物的中间体I-28A(3.38g，13.9mmol，84％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(d,J＝1.1Hz,1H),7.43(d,J＝1.8Hz,1H),6.14(br.s.,2H),3.88(s,3H),2.22(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.18min,MS(ESI)m/z:244/246(M+H)+
中间体I-28B：(2-氨基-3-溴-5-甲基苯基)甲醇
将中间体I-28A(3.38g，13.8mmol)溶解于THF(46.2mL)中。添加硼氢化锂(0.603g，27.7mmol)并将反应加热至50℃。在1小时之后，将反应用水稀释并搅拌30分钟。所有的硼氢化锂都没有溶解，所以小心添加浓HCl以快速淬灭过程。然后将反应e用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩以给出呈白色固体的中间体I-28B(2.85g，13.2mmol，95％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.23(d,J＝1.1Hz,1H),6.84(d,J＝1.3Hz,1H),4.65(s,2H),4.53(br.s.,2H),2.22(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.00min,MS(ESI)m/z:216/218(M+H)+
中间体I-28C：2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲醛
将中间体I-28B(2.85g，13.2mmol)溶解于CHCl3(88mL)中。添加二氧化锰(6.88g，79mmol)并将反应加热至40℃。在加热过夜之后，将反应通过硅藻土过滤并在真空中浓缩以给出呈黄色固体的中间体I-28C(2.72g，12.7mmol，96％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.78(s,1H),7.47(d,J＝1.5Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),6.49(br.s.,2H),2.28(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.26min,MS(ESI)m/z:214/216(M+H)+
中间体I-28D：3-(苄基氧基)-8-溴-6-甲基喹啉
将中间体I-28C(2.72g，12.7mmol)、2-(苄基氧基)乙醛(1.91g，12.7mmol)、和甲醇钠(0.5M于MeOH中，28.0mL，13.98mmol)溶解于MeOH(50.8mL)中并加热至回流。在加热过夜之后，将反应用饱和NH4Cl稀释，在真空中部分浓缩并用EtOAc稀释。分离各层并将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(ISCO，220g硅胶柱，41分钟梯度从0至40％EtOAc于己烷中)以给出呈黄色固体的中间体I-28D(1.86g，5.67mmol，45％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.74(d,J＝1.5Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.45-7.40(m,3H),7.39-7.33(m,2H),5.20(s,2H),2.49(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.22min,MS(ESI)m/z:328/330(M+H)+
中间体I-28E：8-溴-6-甲基喹啉-3-醇
将中间体I-28D(1.86g，5.67mmol)和戊甲基苯(5.88g，39.7mmol)溶解于DCM(113mL)中并冷却至-78℃。添加三氯化硼(1M于庚烷中，14.7mL，14.7mmol)并允许反应缓慢温热至环境温度。在搅拌过夜之后，将反应用己烷和1N HCl稀释并允许搅拌1小时。将仍然含有产物的水层通过LC/MS。将水层用NaOH中和直至约pH 7并形成大量的沉淀物。通过抽吸过滤收集沉淀物以给出呈灰白色固体的中间体I-28E(829mg，3.48mmol，62％)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.50(d,J＝2.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.51(s,1H),7.43(d,J＝1.8Hz,1H),2.47(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝0.82min,MS(ESI)m/z:238/240(M+H)+
中间体I-28F：8-溴-3-甲氧基-6-甲基喹啉
在密封管中将中间体I-28E(200mg，0.728mmol)、K2CO3(302mg，2.18mmol)、和碘甲烷(91μl，1.46mmol)溶解于丙酮(7.29mL)中并加热至50℃。在加热过夜之后，将反应用EtOAc稀释，用水、然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩以给出呈黄色固体的中间体I-28F(207mg，0.82mmol，100％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.71(d,J＝2.9Hz,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.29(d,J＝2.9Hz,1H),3.95(s,3H),2.50(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.06min,MS(ESI)m/z:252/254(M+H)+
中间体I-28：
将中间体I-28F(183mg，0.726mmol)、联硼酸频那醇酯(bispinacolatodiboron)(369mg，1.45mmol)、乙酸钾(178mg，1.82mmol)、和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(47.4mg，0.058mmol)存储在HIVAC上持续15分钟，然后溶解于无水1,4-二噁烷(7.26mL)中并通过用氩气鼓泡脱气15分钟。将反应在微波炉中加热至130℃持续40分钟。将反应用EtOAc稀释并用水、然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(ISCO，24g硅胶柱，19分钟梯度从0至100％EtOAc于DCM中，然后0至20％MeOH于DCM中)以给出呈棕色固体的中间体I-28(108mg，0.36mmol，50％)：LC-MS:方法H,RT＝0.80min,MS(ESI)m/z:218.0(观测到的硼酸,M+H)+
中间体I-29
6-氯-3-甲氧基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉
经由针对中间体I-28描述的程序，从2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯制备中间体I-29。LC-MS:方法H,RT＝0.84min,MS(ESI)m/z:238.0(观测到的硼酸,M+H)+
中间体I-30
2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)嘧啶-5-胺
中间体I-30A：2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)乙醇
将2-氯-5-硝基嘧啶(1g，6.27mmol)与乙二醇(8ml，143mmol)混合并添加DIEA(3.28ml，18.81mmol)。将混合物在80℃下搅拌20分钟并且然后倒入30mL冰水中。将40mLEtOAc添加至混合物中，随后添加20mL 1N水性HCl。使用EtOAc(30mL x 3)来萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以给出呈黄色油状物的I-30A(以定量产率)。将粗产物结转而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(s,2H),4.73-4.51(m,2H),4.08-3.96(m,2H),2.41(br.s.,1H)。
中间体I-30B：2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-硝基嘧啶
将I-30A(1.23g，6.64mmol)与叔丁基氯二甲基硅烷(2.003g，13.29mmol)在DCM(20ml)中混合。将咪唑(0.905g，13.29mmol)添加至反应混合物中并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将固体过滤出并将滤饼用少量的DCM洗涤。将滤液与30g硅胶混合，蒸发至干燥，并通过用于纯化的硅胶色谱法(80g柱，0-50％EtOAc/己烷)纯化。将含有所需产物的级分收集并浓缩以给出呈浅黄色固体的I-30B(1.73g，5.78mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.30(2H,s),4.61(2H,dd,J＝5.50,4.62Hz),4.02(2H,dd,J＝5.61,4.73Hz),0.88(9H,s),0.09(6H,s)。LC-MS:方法H,MS(ESI)m/z:300.0(M+H)+。
中间体I-30：
将I-30B(1.73g，5.78mmol)溶解于THF(40ml)中。然后将湿的Pd-C(0.307g，0.289mmol，以重量计10％)添加至溶液中。然后将混合物排空并回填上氢气(3x)，并将混合物在室温下在1atm H2下搅拌7小时。将催化剂经硅藻土垫过滤出，其用少量的EtOAc洗涤。将滤液浓缩以产生呈灰色固体的I-30(1.53g，5.68mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.05(2H,s),4.35(2H,t,J＝5.50Hz),3.97(2H,t,J＝5.61Hz),1.69(2H,d,J＝5.06Hz),0.89(9H,s),0.08(6H,s)。LC-MS:方法H,MS(ESI)m/z:270.1(M+H)+。
中间体I-31
(R)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)嘧啶-5-胺
以与下面针对I-32描述的相同的方式由(R)-乙基2-羟基丙酸酯制备该中间体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,2H),4.20-4.06(m,2H),4.01-3.93(m,1H),3.29(br.s.,2H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H),0.81(s,9H),0.01(d,J＝6.2Hz,6H LC-MS:方法H,MS(ESI)m/z:284.2(M+H)+。
中间体I-32
(S)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)嘧啶-5-胺
中间体I-32A：(S)-乙基2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸酯
将(S)-2-羟基丙酸乙酯(1.50g，12.70mmol)、咪唑(2.2当量)和TBS-Cl(2.0当量)溶解于DCM(0.1M)中。允许将反应在室温下搅拌18h。然后将反应混合物用1.5M磷酸氢二钾溶液稀释并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(1x)，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物溶解于少量的亚甲基氯中并通过硅胶色谱法纯化以产生呈澄清油状物的I-32A(2.3g，9.90mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.35-4.28(m,1H),4.18(t,J＝7.5Hz,2H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),0.91(s,9H),0.10(s,3H),0.07(s,3H)。
中间体I-32B：(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-醇
将I-32A(2.2g，9.47mmol)溶解于THF(100ml)中并将溶液冷却至-78℃。向反应混合物中添加DIBAL-H(23.67ml，23.67mmol)并允许将反应混合物温热至室温并在室温下搅拌3h，之后用饱和罗谢尔盐(Rochelle's salt)淬灭。将淬灭的反应混合物在室温下搅拌18h并且然后用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以产生I-32B(按定量产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.87-3.77(m,J＝2.6Hz,1H),3.46-3.37(m,1H),3.32-3.21(m,1H),1.03(d,J＝6.4Hz,3H),0.82(s,9H),0.00(s,6H)。
中间体I-32C：(S)-5-溴-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)嘧啶
将三苯基膦(2.88g，10.98mmol)溶解于THF(143ml)中并将溶液冷却至0℃。添加DIAD(1.941ml，9.98mmol)并允许将反应混合物在0℃下搅拌5分钟。将I-32B(1.9g，9.98mmol)添加至反应混合物中并允许将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。然后将5-溴嘧啶-2-醇(1.5g，8.57mmol)添加至反应混合物中，允许该反应混合物缓慢温热至室温并在室温下搅拌72小时。然后将反应混合物用水稀释并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(1x)，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物溶解于少量的亚甲基氯中，之后填充到80g硅胶筒中，该硅胶筒用在己烷中的0-100％EtOAc的30min梯度洗脱。将含有所需产物的级分收集并浓缩以产生I-32C(1.9g，5.47mmol，55％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,2H),4.34-4.26(m,1H),4.18(s,1H),4.15-4.05(m,1H),1.24(d,J＝6.2Hz,3H),0.87(s,9H),0.07(d,J＝8.1Hz,5H)。LC-MS:方法H,MS(ESI)m/z:349.1(M+H)+。
中间体I-32D：(S)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-N-(二苯基亚甲基)嘧啶-5-胺
向含有I-32C(1.0当量)、乙酸钯(II)(0.1当量)、BINAP(0.2当量)、碳酸铯(1.2当量)和二苯酮缩亚胺(diphenylmethanimine)(1.1当量)的小瓶添加甲苯(0.5M)。将小瓶密封，排空并回填上Ar 3x，并将反应混合物加热至105℃持续18小时。然后将反应混合物用EtOAc稀释并用1M水性NaOH(1x)和盐水(1x)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物溶解于亚甲基氯中，之后通过硅胶色谱法纯化以提供I-32D(78％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,2H),7.78-7.71(m,2H),7.53-7.30(m,6H),7.16-7.06(m,2H),4.31-4.11(m,2H),4.08-4.01(m,1H),1.22(d,J＝5.9Hz,3H),0.87(s,9H),0.05(d,J＝9.9Hz,6H)。LC-MS:方法H,MS(ESI)m/z:448.2(M+H)+。
中间体I-32：
将I-32D(1.9g，4.24mmol)溶解于90:10:0.1MeOH/水/TFA(14ml)中并将溶液搅拌在室温下15分钟，然后用1.5M磷酸氢二钾溶液碱化并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(1x)，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物溶解于亚甲基氯中并填充到80g硅胶筒中，该硅胶筒用在亚甲基氯中的0-15％MeOH的30min梯度洗脱。将含有所需产物的级分浓缩以产生I-32(210mg，0.741mmol，17％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,2H),4.93(s,2H),4.16-3.83(m,J＝7.4,5.6Hz,3H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H)。LC-MS:RT＝1.01min,LC-MS:方法H,MS(ESI)m/z:284.2(M+H)+。
实施例001
(1R,2S)-4,4-二氟-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己基(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
实施例001A：
(1R,2S)-4,4-二氟-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己醇
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中，将I-05(183mg，0.479mmol)与I-20(157mg，0.718mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)中混合。添加Na2CO3溶液(水性，1.5mL，2M)，随后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(19.55mg，0.024mmol)。将混合物在90℃下搅拌30分钟。在冷却至室温之后，将反应混合物通过添加30mL EtOAc和20mL水稀释。在分离之后，将水层用20mLEtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(SiO2，0-100％EtOAc/己烷梯度)。去除溶剂给出呈黄色固体的实施例001A(163mg，0.343mmol，71.6％产率)。LC-MS:方法H,RT＝1.25min,MS(ESI)m/z:476.1(M+H)+。
实施例001B：
(1R,2S)-4,4-二氟-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己基氯甲酸酯
将实施例001A(163mg，0.343mmol)溶解于无水THF(5ml)中并用在甲苯中光气溶液(2.447ml，3.43mmol)处理，通过吡啶(27.1mg，0.343mmol)摧化。将反应在室温下搅拌过夜。第二天，去除溶剂。将残余物在HVAC上干燥并在下一步骤中作为粗品使用。LC-MS:方法J,RT＝1.17min,MS(ESI)m/z:538.0(M+H)+。
实施例001C：
(1R,2S)-4,4-二氟-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己基(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
将在无水DCM(1mL)中的实施例001B(18.83mg，0.035mmol)逐滴添加到中间体I-30(14.14mg，0.053mmol)和吡啶(5.66μl，0.070mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液里。将混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物加载到硅胶柱(12g二氧化硅)上并用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱。将所需的级分收集并蒸发，以给出cis-4,4-二氟-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己基(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯(18mg，0.023mmol，66.7％产率)作为标题化合物。LC-MS:方法J,RT＝1.36min,MS(ESI)m/z:771.0(M+H)+。
实施例001：
将实施例001C(18mg，0.023mmol)溶解于THF(1mL)中并用在THF中的TBAF溶液(0.467mL，0.467mmol)在室温下处理30分钟。然后通过添加20mL EtOAc和10mL水来稀释反应。在分离之后，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物经由制备型LC/MS用以下条件进行纯化：柱：Waters XBridge C18，19x 200mm，5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟40％-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并经由离心蒸发干燥，以给出标题化合物(8.2mg，0.012mmol，51％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.65(2H,s),8.62(1H,d,J＝1.98Hz),8.56(1H,s),7.84(1H,d,J＝11.44Hz),7.78(1H,dd,J＝1.98,0.88Hz),7.60(1H,d,J＝7.70Hz),6.79(1H,br s),5.44(1H,br s),4.57(1H,d,J＝10.12Hz),4.50(2H,dd,J＝5.17,3.63Hz),4.14(3H,s),3.96-4.04(2H,m),2.66(3H,s),2.58(2H,br s),2.24-2.36(1H,m),2.02-2.19(2H,m),1.81-1.94(1H,m),1.27(1H,t,J＝7.15Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)ppm-95.90至-80.92(2F,m),-132.44(1F,s)；LC-MS:方法H,RT＝1.10min,MS(ESI)m/z:657.2(M+H)+。
实施例002至014
使用针对实施例001和上述实施例描述的方法，从相应的环状二醇和苯胺中间体制备、分离和表征以下另外的实施例。
实施例015
(1R,2S)-4,4-二氟-2-((5-氟-2-(3-甲氧基-6-甲基喹啉-8-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己基(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
使用针对实施例001和上述实施例描述的方法，由中间体I-28代替I-20制备、分离和表征实施例015。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm 9.77-10.01(1H,m),8.78(1H,br s),8.59(3H,m),8.12(1H,d,J＝7.63Hz),7.93(1H,d,J＝11.29Hz),7.86(2H,d,J＝3.36Hz),5.34(1H,m),4.89(1H,m.),4.23(2H,m.),3.98(3H,s),3.67(2H,m.),2.60(3H,s),2.54(3H,m),2.13(3H,m.),1.94(1H,m.)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)ppm-96.82至-85.75(2F,m),-133.46(1F,s)；LC-MS:方法L,RT＝1.92min,MS(ESI)m/z:656.25(M+H)+。
实施例016
(1R,2S)-2-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二氟环己基(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
使用针对实施例001和上述实施例描述的方法，由中间体I-29代替I-20制备、分离和表征实施例016。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 9.86-9.99(1H,m),8.90(1H,d,J＝2.86Hz),8.64(1H,d,J＝2.42Hz),8.58(2H,s),8.22(1H,d,J＝2.42Hz),8.17(1H,d,J＝8.14Hz),7.93-8.06(2H,m),5.34(1H,br s),4.92(1H,br s),4.86(1H,t,J＝5.61Hz),4.21(2H,t,J＝4.95Hz),4.00(3H,s),3.62-3.71(2H,m),2.55(2H,d,J＝1.98Hz),2.03-2.21(3H,m),1.84-2.00(1H,m)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)ppm-88.51至-90.36(2F,m),-133.05(1F,br s)；LC-MS:方法H,RT＝1.14min,MS(ESI)m/z:676.1(M+H)+。
实施例017
(1R,2S)-2-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二氟环己基(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
使用针对实施例001和上述实施例描述的方法，由中间体I-29代替I-20制备、分离和表征实施例017。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.03(br s,1H),8.87(br s,1H),8.70(br s,2H),8.62(s,1H),8.19(s,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),8.02-7.89(m,2H),5.35(br s,1H),4.92(br s,1H),3.99(s,3H),2.62-2.56(m,2H),2.54(s,3H),2.15(br s,3H),1.95(d,J＝6.7Hz,1H)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δppm-89.30至-86.27(1F,m),-96.31至-92.88(1F,m),-133.04(1F,br s)；LC-MS:方法L,RT＝2.38min,MS(ESI)m/z:630.1(M+H)+。
实施例018
(1R,2S)-2-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二氟环己基(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
实施例018A：
(1R,2S)-2-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二氟环己醇
在装有搅拌棒的小瓶中，将I-05(25mg，0.065mmol)与I-23(19.94mg，0.078mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中混合。添加Na2CO3(0.5ml，1.000mmol)水性溶液，随后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(5.34mg，6.54μmol)。将混合物在90℃下搅拌1小时。在冷却至室温之后，将有机相取出并蒸发。将残余物通过快速色谱法纯化(12g二氧化硅柱，0-100％EtOAc/己烷)。蒸发所需的级分，以给出呈黄色固体的018A(28mg，0.055mmol，84％产率)。LC-MS:方法H,RT＝1.21min,MS(ESI)m/z:512.1(M+H)+。
实施例018B：
(1R,2S)-2-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二氟环己醇
向THF(2mL)/乙醇(2mL)中缓慢添加NaH(5.32mg，0.133mmol，60％)。在鼓泡停止之后，添加在THF(1mL)中的中间体018A(34mg，0.066mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂去除和将残余物溶解于15mL EtOAc中，用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发以给出呈白色固体的中间体018B(25mg，0.051mmol，77％产率)。LC-MS:方法H,RT＝1.10min,MS(ESI)m/z:490.0(M+H)+。
实施例018C：
(1R,2S)-2-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二氟环己基氯甲酸酯
在装有搅拌棒的小瓶中，将中间体018B(25mg，0.051mmol)溶解于无水THF(2mL)中并用在甲苯中的光气(0.364mL，0.511mmol)处理。添加吡啶(8.26μl，0.102mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。第二天，将溶剂去除并将粗产物不经纯化用于下一步骤。LC-MS:方法J,RT＝1.25min,MS(ESI)m/z:552.1(M+H)+。
实施例018：
在装有搅拌棒的小瓶中，将中间体018C(22.5mg，0.041mmol)溶解于DCM(2mL)中。添加2-甲基嘧啶-5-胺(17.79mg，0.163mmol)，随后添加吡啶(0.016mL，0.204mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将粗物质经由制备型LC/MS方法C纯化：将含有所需产物的级分合并并经由离心蒸发干燥以给出实施例018(8.0mg，0.013mmol，31.4％产率)作为标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.83(2H,s),8.57(1H,d,J＝1.65Hz),8.49(1H,s),7.80(2H,d,J＝11.28Hz),7.71(1H,s),7.57(1H,d,J＝7.70Hz),5.42(1H,br s),4.56(3H,q,J＝6.97Hz),2.71(3H,s),2.62-2.63(3H,m),2.51-2.59(1H,m),2.36-2.51(1H,m),2.29(1H,d,J＝14.31Hz),2.06(2H,br s),1.85(1H,br s),1.50(3H,t,J＝7.02Hz)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δppm-100.34至-72.99(2F,m),-132.45(1F,d,J＝8.58Hz)；LC-MS:方法L,RT＝2.53min,MS(ESI)m/z:625.15(M+H)+。
实施例019
(1R,2S)-4,4-二氟-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己基(2-(2-(膦酰基氧基)乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
实施例019A：
(1R,2S)-4,4-二氟-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己基(2-(2-((双(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)磷酰基)氧基)乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
在室温下，向实施例001(362mg，0.551mmol)在无水DCM(40mL)中的悬浮溶液里添加双-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)二异丙基亚磷酰胺(0.416mL，1.654mmol)，随后添加1H-四唑(116mg，1.654mmol)。在30min之后，将反应冷却至0℃并添加过氧化氢(0.536mL，5.51mmol)。允许将反应混合物温热至室温并清除溶液。在30分钟之后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用饱和Na2S2O3洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物添加至硅胶(40g)柱(用1％TEA/己烷预冲洗)中并用0-100％EtOAc/DCM洗脱。将收集的级分蒸发以给出实施例019A(301mg，0.321mmol，58.3％产率)作为产物。LC-MS:方法H,RT＝1.40min,MS(ESI)m/z:937.2(M+H)+。
实施例019：
向中间体019A(300mg，0.320mmol)在DCM(5mL)中的溶液里添加TFA(1mL，12.98mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。然后将溶剂去除并将残余物通过制备型HPLC，方法B纯化。将收集的级分蒸发并冷冻干燥，以给出呈白色固体的实施例019(120mg，0.160mmol，49.9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.97(1H,br s),8.74(1H,s),8.61(2H,br s),8.57(1H,d,J＝1.76Hz),8.15(1H,d,J＝8.14Hz),7.97(1H,d,J＝11.66Hz),7.84(1H,s),5.35(1H,br s),4.79-5.03(1H,m),4.37(2H,br s),4.09(5H,s),3.34(7H,brs),2.02-2.29(3H,m),1.69-1.99(1H,m)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-98.15至-83.91(2F,m),-133.18(1F,s)；LC-MS:方法H,RT＝1.07min,MS(ESI)m/z:736.9(M+H)+。
实施例020
rac-(cis)-4,4-二氟-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己基(2-(2-(膦酰基氧基)乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
实施例020A：
2-((2-氨基-6-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)氧基)-4,4-二氟环己酮
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中，将中间体I-22(200mg，0.576mmol)溶解于DMF(5mL)中。添加K2CO3(319mg，2.305mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后添加2-氯-4,4-二氟环己酮(486mg，2.88mmol)。将混合物在70℃下搅拌3小时。在冷却至室温之后，通过添加40mL EtOAc和20mL水来稀释反应。在分离之后，将水层通过EtOAc(20mL x2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(24g硅胶，0-100％EtOAc/DCM)。去除溶剂给出实施例020A(146mg，0.460mmol，80％产率)作为产物。LC-MS:方法H,RT＝0.79min,MS(ESI)m/z:318.1(M+H)+。
实施例020B：
2-((2-氯-6-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)氧基)-4,4-二氟环己酮
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中，将氯化铜(II)(93mg，0.690mmol)和亚硝酸叔丁酯(71.2mg，0.690mmol)溶解于无水乙腈(2ml)中并允许搅拌10分钟。将实施例020A(146mg，0.460mmol)溶解于乙腈(3mL)中，向其中添加铜溶液混合物。在搅拌4小时之后，将反应通过添加EtOAc稀释，用饱和NH4Cl、饱和NaHCO3、然后盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(24g柱，0-100％EtOAc/己烷，然后0-10％MeOH/DCM)。将所需的级分收集，将溶剂去除以给出实施例020B(63mg，0.187mmol，40.7％产率)作为产物。LC-MS:方法H,RT＝1.07min,MS(ESI)m/z:337.1(M+H)+。
实施例020C：
rac-cis-2-((2-氯-6-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)氧基)-4,4-二氟环己醇
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中，在N2下将实施例020B(63mg，0.187mmol)溶解于无水THF(5ml)中，并冷却至-78℃。逐滴添加L-Selectride(0.187ml，0.187mmol)。将混合物在-78℃下搅拌3小时。然后允许反应温热至室温，通过添加5mL饱和NH4Cl(水性)溶液淬灭，通过EtOAc(20mL x3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈油状物的粗品实施例020C(59mg，0.174mmol，93％产率)。LC-MS:方法H,RT＝1.04min,MS(ESI)m/z:339.0(M+H)+。
实施例020D：
rac-cis-4,4-二氟-2-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)氧基)环己醇
在装有搅拌棒的小瓶中，将实施例020C(59mg，0.174mmol)与在1,4-二噁烷(2mL)中的I-20混合。添加水性Na2CO3(0.5mL，2M)溶液，随后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(7.11mg，8.71μmol)。将混合物在100℃下搅拌1小时。在冷却至室温之后，通过添加20mLEtOAc和10mL水来稀释反应。在分离之后，将水层通过EtOAc萃取两次(10mL x2)。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(12硅胶柱，0-100％EtOAc/己烷，保持100％EtOAc持续5分钟)。将所需的级分收集并将溶剂去除以给出实施例020D(29mg，0.061mmol，34.9％产率)作为产物。LC-MS:方法H,RT＝1.30min,MS(ESI)m/z:477.1(M+H)+。
实施例020：
将实施例020D(29mg，0.061mmol)溶解于无水THF(3ml)中并在室温下用光气(0.434ml，0.609mmol)处理4天。然后将溶剂去除并将残余物溶解于DCM(3mL)中。添加2-甲基嘧啶-5-胺(26.6mg，0.243mmol)，随后添加吡啶(0.025ml，0.304mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂在真空中去除并将残余物在制备型HPLC上用方法D纯化，并干燥以给出实施例020(5.5mg，0.008mmol，14.5％)作为产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.95(1H,br s),8.64(2H,m),8.56(1H,s),8.42(1H,s),8.34(1H,d,J＝10.68Hz),7.75(1H,s),5.65(1H,m),5.36(1H,m),4.04(3H,s),2.62(2H,d,J＝13.73Hz),2.57(3H,s),2.43(3H,s),2.16(3H,m),1.95(1H,m.)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δppm-88.9(2F,m),-139.81(1F,brs)；LC-MS:方法L,RT＝2.483min,MS(ESI)m/z:612.30(M+H)+。
实施例021
rac-cis-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊醇
经由针对实施例001A描述的程序，从I-20(491mg，2.252mmol)和I-01(680mg，2.047mmol)制备呈黄色固体的实施例021(557mg，1.309mmol，64.0％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.89(d,J＝1.8Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝11.7Hz,1H),4.73(d,J＝5.1Hz,1H),4.69(m,1H),4.29-4.21(m,1H),4.14(s,3H),2.10-2.01(m,1H),1.93-1.76(m,3H),1.72(m,1H),1.56(m,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-132.53(s,1F)；LC-MS:方法H,RT＝1.21min,MS(ESI)m/z:426.1(M+H)+。
实施例022
(1R,2S)-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊基(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸酯
实施例022A：
(1R,2S)-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊-1-醇
从实施例021(557mg，1.309mmol)的手性分离获得实施例022A(185mg，0.435mmol，33.2％产率，峰1，保留时间10.47min)：仪器：Berger Multigram II SFC；柱：ChiralpakIA，21x 250mm，5微米；流动相：35％EtOH/65％CO2；流动条件：45mL/min，150巴，40℃；检测器波长：220nm。将所指定的手性已通过替代性路径通过该中间体的手性合成来验证。从(1R,2R)-2-羟基环戊基乙酸酯开始，用I-09进行Mitsunobu反应，随后用I-20进行Suzuki交叉偶联，其同时去除乙酸酯保护基团，提供了实施例022A的样品，该样品在所有方面都与通过实施例021的手性分离获得的那种相同，包括手性HPLC保留时间。
实施例022B：
(1R,2S)-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊基氯甲酸酯
实施例022B经由针对实施例001B描述的方法从实施例022A制备。LC-MS:方法H,RT＝1.19min,MS(ESI)m/z:488.0(M+H)+。
实施例022：
实施例022经由针对实施例001C描述的方法由实施例022B合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝1.5Hz,1H),8.55(s,1H),7.97(d,J＝2.9Hz,1H),7.80(d,J＝11.2Hz,1H),7.78-7.76(m,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(br s,1H),5.25(d,J＝4.0Hz,1H),5.00-4.85(m,1H),4.14(s,3H),3.81(s,3H),2.66(s,3H),2.16-2.06(m,4H),1.71(d,J＝7.5Hz,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.5(m,2F),-133.28(br s,1F)；LC-MS:方法H,RT＝1.22min,MS(ESI)m/z:576.3(M+H)+。
实施例023至038
使用针对022和上述实施例描述的方法，从相应的环状二醇和苯胺中间体制备、分离和表征以下另外的实施例。
实施例040
rac-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-((cis-2-甲氧基环戊基)氧基)苯并[d]噻唑
在密封的小瓶中将实施例021(8.0mg，0.019mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液和碘甲烷(500μl，8.00mmol)在60℃下在氧化银(350mg，1.510mmol)的存在下搅拌3小时。在冷却至室温之后，将反应通过添加2mL DCM来稀释并将固体通过过滤去除，并将滤液浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC方法C纯化，以获得实施例040(0.9mg，0.002mmol，10％产率)作为产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.63(s,1H),8.10-7.97(m,2H),7.89(s,1H),4.93(m,1H),4.15(s,3H),3.96(m,1H),3.33(s,3H),2.69(s,3H),2.10(m,1H),1.86(m,4H),1.65(m,1H)；LC-MS:方法L,RT＝2.662min,MS(ESI)m/z:440.15(M+H)+。
实施例041
rac-trans-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊醇
经由针对实施例001A描述的程序，从I-03(30.5mg，0.092mmol)和I-20(20mg，0.092mmol)制备实施例041(7.3mg，0.017mmol，18％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.47(br s,1H),7.93-7.82(m,2H),7.75(br s,1H),4.59(m,1H),4.14(m,1H),4.04(s,3H),3.65(s,1H),2.58(s,3H),2.24-2.13(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.81-1.63(m,3H),1.57(d,J＝4.6Hz,1H)；LC-MS:方法L,RT＝2.396min,MS(ESI)m/z:426.10(M+H)+。
实施例042
rac-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-((trans-2-甲氧基环戊基)氧基)苯并[d]噻唑
通过遵循针对实施例040的程序，从实施例041(7.0mg，0.016mmol)制备实施例042(1.8mg，0.004mmol，24％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.54(s,1H),7.98-7.90(m,2H),7.80(s,1H),4.77(m,1H),4.06(s,3H),3.88(m,1H),3.29(s,3H),2.61(s,3H),2.15(d,J＝6.4Hz,1H),1.97(dd,J＝12.8,6.4Hz,1H),1.78-1.60(m,4H)；LC-MS:方法L,RT＝2.857min,MS(ESI)m/z:440.10(M+H)+。
实施例043
rac-trans-2-((5-氟-2-(7-(羟基甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊醇
通过遵循针对实施例001A描述的程序，从I-03(8.5mg，0.026mmol)和I-26(6mg，0.026mmol)制备实施例043(1.3mg，0.003mmol，11％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.71(s,1H),8.02-7.88(m,4H),5.74-5.58(m,1H),4.81(d,J＝5.5Hz,3H),4.62(br s,1H),4.16(br s,1H),4.08(s,3H),2.02-1.84(m,1H),1.83-1.61(m,3H),1.58(br s,1H)；LC-MS:方法L,RT＝1.78min,MS(ESI)m/z:442.10(M+H)+。
实施例044
rac-cis-2-((5-氟-2-(7-(羟基甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊基吡啶-3-基氨基甲酸酯
实施例044A：
(1S,2R)-2-((2-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊基吡啶-3-基氨基甲酸酯
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中，将I-01(75mg，0.226mmol)溶解于无水THF(5mL)中，并添加光气(1.611mL，2.258mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。第二天，将溶剂在旋转蒸发器上去除并将残余物在HVAC上干燥20分钟。将粗品氯甲酸酯溶解于DCM(2mL)中。添加DIEA(0.100mL，0.570mmol)，随后添加吡啶-3-胺(42.9mg，0.456mmol)。将混合物在室温下搅拌经过周末。在下一个周一，将反应混合物加载到硅胶柱(12g)上并用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱。收集所需的级分并去除溶剂以给出呈白色固体的实施例044A(24mg，0.059mmol，51.6％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(d,J＝4.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝10.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4,4.6Hz,1H),6.63(br s,1H),5.30-5.19(m,1H),4.93-4.80(m,1H),2.21-1.97(m,5H),1.73(d,J＝9.2Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.97(br s,1F)；LC-MS:方法H,RT＝0.82min,MS(ESI)m/z:442.10(M+H)+。
实施例044：
通过针对实施例001A描述的程序，从实施例044A(8.4mg，0.021mmol)和I-26(4mg，0.015mmol)制备实施例044(1.1mg，0.002mmol，11％产率)。LC-MS:方法L,RT＝1.632min,MS(ESI)m/z:562.15(M+H)+。
实施例045
rac-cis-2-((2-(7-氰基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊基(5-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸酯
实施例045A：
8-(5-氟-6-((cis-2-羟基环戊基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-甲腈
通过遵循针对实施例001描述的程序，从中间体I-01(40mg，0.120mmol)和I-25(52.4mg，0.169mmol)制备呈黄色固体的实施例045A(21mg，0.046mmol，38.4％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.89(d,J＝1.8Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝11.7Hz,1H),4.73(d,J＝5.1Hz,1H),4.69(m,1H),4.29-4.21(m,1H),4.14(s,3H),2.10-2.01(m,1H),1.93-1.76(m,3H),1.72(m,1H),1.56(m,1H)19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-132.53(s,1F)；LC-MS:方法H,RT＝1.14min,MS(ESI)m/z:437.1(M+H)+。
实施例045B：
cis-2-((2-(7-氰基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊基氯甲酸酯
将在无水THF(2mL)中的实施例045A(20.0mg，0.046mmol)用光气(0.327mL，0.458mmol)在室温下处理8小时。将溶剂去除并将残余物不经纯化而使用。LC-MS:方法H,RT＝1.28min,MS(ESI)m/z:499.1(M+H)+。
实施例045：
通过针对实施例001C描述的方法，从实施例045B(12.5mg，0.025mmol)和5-氨基烟腈(14.89mg，0.125mmol)制备实施例045(2.5mg，0.004mmol，17％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.16(1H,br s),8.89(1H,s),8.75(1H,s),8.69(1H,s),8.50(1H,s),8.42(1H,s),8.07(1H,br s),8.02(1H,d,J＝8.24Hz),7.91(1H,d,J＝11.60Hz),5.26(1H,m),5.09(1H,m),4.11(3H,s),2.22(1H,m),2.10(1H,m),1.84-2.02(3H,m),1.69(1H,m)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δppm-132.73(1F,br s)；LC-MS:方法L,RT＝2.36min,MS(ESI)m/z:582.15(M+H)+。
实例046
rac-cis-2-((2-(7-氰基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊基(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
通过针对实施例001C描述的方法，从实施例045B(12.47mg，0.025mmol)和2-甲基嘧啶-5-胺(13.64mg，0.125mmol)制备实施例046(2.2mg，0.004mmol，15％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.79-9.94(1H,m),8.89(1H,s),8.76(1H,s),8.60(2H,s),8.49(1H,s),8.02(1H,d,J＝7.93Hz),7.91(1H,d,J＝11.60Hz),5.25(1H,m),5.05(1H,m),4.10(3H,s),2.36(3H,s),2.22(1H,d,J＝6.41Hz),2.01-2.16(1H,m),1.78-1.99(3H,m),1.68(1H,m)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δppm-132.86(1F,br s)；LC-MS:方法L,RT＝2.151min,MS(ESI)m/z:572.15(M+H)+。
实施例047
5-(((((1R,2S)-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊基)氧基)羰基)氨基)吡啶甲酸甲酯
通过针对实施例001描述的方法，从实施例022A(60mg，0.145mmol)制备呈黄色固体的实施例047(77.7mg，0.123mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.18(1H,s),8.71(1H,s),8.60(1H,d,J＝2.42Hz),8.53(1H,s),8.01(1H,d,J＝8.14Hz),7.76-7.94(4H,m),5.26(1H,d,J＝4.18Hz),5.09(1H,d,J＝4.84Hz),4.10(3H,s),3.72(3H,s),2.63(3H,s),2.17-2.29(1H,m),2.09(1H,m),1.84-2.02(3H,m),1.70(1H,m)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-133.39(1F,br s)；LC-MS:方法H,RT＝1.17min,MS(ESI)m/z:604.2(M+H)+。
实施例048
(1R,2S)-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊基(6-(甲基氨基甲酰)吡啶-3-基)氨基甲酸酯
在装有搅拌棒的小瓶中，将实施例047(11mg，0.018mmol)溶解于THF(0.5mL)中。添加在甲醇中的甲胺(0.5mL，0.018mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌20小时。第二天，将溶剂去除并将残余物在反相制备型HPLC上通过使用方法D纯化，以给出实施例048(6.9mg，0.011mmol，63％产率)作为产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.01(1H,br s),8.64(1H,s),8.50(1H,s),8.47(1H,s),8.38(1H,br s),7.95(1H,d,J＝7.93Hz),7.81-7.89(2H,m),7.75-7.80(2H,m),5.23(1H,br s),5.07(1H,br s),4.06(3H,s),3.16(1H,br s),2.67(3H,d,J＝4.27Hz),2.59(3H,s),2.19(1H,br.m.),2.06(1H,d,J＝12.21Hz),1.91(2H,br.m.),1.69(1H,br.m.)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δppm-133.48(1F,s)；LC-MS:方法H,RT＝1.16min,MS(ESI)m/z:603.1(M+H)+。
实施例049
(1R,2S)-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊基(6-氨基甲酰吡啶-3-基)氨基甲酸酯
在装有搅拌棒的小瓶中，将实施例047(10mg，0.017mmol)溶解于THF(0.5mL)中。添加在甲醇(7N)中的氨水(1mL，7.00mmol)。将混合物在60℃下加热20小时。第二天，将溶剂去除并将残余物在反相制备型HPLC上通过使用方法D纯化，以给出实施例049(5.2mg，0.009mmol，53％产率)作为产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.07(1H,br s),8.62(1H,s),8.52(1H,s),8.44(1H,s),7.93(1H,d,J＝7.93Hz),7.78-7.90(4H,m),7.76(1H,s),7.31(1H,br s),5.25(1H,m),5.03(1H,m),4.04(3H,s),2.57(3H,s),2.18(1H,m),1.99-2.13(1H,m),1.82-1.98(2H,m),1.67(1H,m)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δppm-133.48(1F,s)；LC-MS:方法L,RT＝2.266min,MS(ESI)m/z:589.2(M+H)+。
实施例050
(1R,2S)-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊基(6-(二甲基氨基甲酰)吡啶-3-基)氨基甲酸酯
在装有搅拌棒的小瓶中，将实施例047(11mg，0.018mmol)溶解于THF(0.5mL)和在MeOH中的二甲胺(0.5mL，1.000mmol)中。添加氯化镁(8.68mg，0.091mmol)并加热至60℃并搅拌20小时。第二天，将溶剂去除并将残余物溶解于DMF中。将固体过滤，并将粗产物在反相制备型HPLC上通过使用方法D纯化，以给出实施例050(6.2mg，0.010mmol，55％产率)作为产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.05(1H,br s),8.64(1H,s),8.50(1H,br s),8.46(1H,s),7.97(1H,d,J＝8.24Hz),7.83-7.92(2H,m),7.76(1H,s),7.46(1H,d,J＝8.55Hz),5.27(1H,m),5.04(1H,m),4.05(3H,s),2.91(3H,s),2.83(3H,s),2.58(3H,s),2.22(1H,m),2.11(1H,m),1.84-2.02(3H,m),1.69(1H,m)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δppm-133.43(1F,br s)；LC-MS:方法H,RT＝1.15min,MS(ESI)m/z:617.2(M+H)+。
实施例051
5-(((((1R,2S)-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊基)氧基)羰基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯
通过针对实施例001描述的方法，从实施例022A(28mg，0.066mmol)和5-氨基嘧啶-2-甲酸甲酯(17.07mg，0.111mmol)制备呈黄色固体的实施例051(17mg，0,028mmol，42％产率)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-133.45(1F,s)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.98(2H,s),8.55(1H,s),8.51(1H,s),7.73(2H,s),7.49(1H,d,J＝7.70Hz),7.26(1H,br s),5.25-5.30(1H,m),4.91(1H,d,J＝4.40Hz),4.13(3H,s),3.98(3H,s),2.64(3H,s),1.95-2.22(5H,m),1.66-1.79(1H,m)；LC-MS:方法H,RT＝1.16min,MS(ESI)m/z:605.1(M+H)+。
实施例052
(1R,2S)-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊基(2-氨基甲酰嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
通过针对实施例049描述的方法，从实施例051(15mg，0.025mmol)制备实施例052(14.5mg，0.023mmol，95％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.27-10.48(1H,m),8.88(2H,s),8.74(1H,s),8.55(1H,d,J＝1.76Hz),8.07(1H,d,J＝8.36Hz),8.00(1H,s),7.93(1H,d,J＝11.44Hz),7.84(1H,d,J＝0.88Hz),7.60(1H,br s),5.32(1H,d,J＝4.18Hz),5.07(1H,m),4.09(3H,s),2.63(3H,s),2.05-2.29(2H,m),1.94(3H,br s),1.60-1.77(1H,m)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-133.60(1F,br s)；LC-MS:方法H,RT＝1.09min,MS(ESI)m/z:590.1(M+H)+。
实施例053
rac-trans-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己基(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸酯
实施例053A：
rac-trans-2-((2-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己基(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸酯
将I-18(34mg，0.098mmol)溶解于THF(1mL)中并用光气(0.704mL，0.982mmol)在室温下处理过夜。第二天，将溶剂去除并将残余物溶解于无水THF(1mL)中，添加在1mL THF中的6-甲氧基吡啶-3-胺(25.9mg，0.209mmol)，随后添加吡啶(4.22μl，0.052mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物加载到硅胶柱(12g)上并用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱。将所需的级分收集并将溶剂去除以给出实施例053A(19mg，0.042mmol，81％产率)作为产物。LC-MS:方法H,RT＝1.07min,MS(ESI)m/z:451.8(M+H)+。
实施例053：
通过针对实施例001A描述的方法，从实施例053A(19mg，0.042mmol)和I-20(13.8mg，0.063mmol)制备呈黄色固体的实施例053(9.7mg，0.016mmol，39％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.36-9.57(1H,m),8.70(1H,s),8.54(1H,s),8.14(1H,m),8.04(1H,d,J＝7.02Hz),7.90(1H,d,J＝11.29Hz),7.80(1H,s),7.70(1H,m.),6.72(1H,m.),4.85-4.97(1H,m),4.49(1H,d,J＝3.66Hz),4.07(3H,s),3.74(3H,br s),2.61(3H,s),2.20(1H,br s),2.06(1H,d,J＝7.32Hz),1.72(2H,br s),1.33-1.61(4H,m)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δppm-133.17(1F,br s)；LC-MS:方法L,RT＝2.616min,MS(ESI)m/z:590.0(M+H)+。
实施例054
rac-trans-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己基(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
通过针对实施例053描述的方法，从I-18制备实施例054(2.3mg，0.004mmol，9％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.83(1H,m.),8.72(1H,s),8.68(1H,m.),8.55(1H,s),8.06(1H,d,J＝7.63Hz),7.91(1H,d,J＝11.60Hz),7.83(1H,s),4.87-5.07(1H,m),4.53(1H,m.),4.09(3H,s),2.63(3H,s),2.56(3H,s),2.25(1H,d,J＝12.82Hz),2.09(1H,d,J＝8.85Hz),1.75(2H,m.),1.34-1.64(4H,m)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δppm-133.15(1F,brs)；LC-MS:方法L,RT＝2.44min,MS(ESI)m/z:575.1(M+H)+。
实施例055
rac-cis-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己基吡啶-3-基氨基甲酸酯
实施例055A：
cis-2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己基氯甲酸酯
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中，将I-02(200mg，0.578mmol)悬浮于无水THF(5mL)中并用光气(4.12mL，5.78mmol)在室温下处理过夜。第二天，将溶剂在旋转蒸发器上去除并将残余物在HVAC上干燥2小时。将粗产物用于下一步骤。LC-MS:方法H,RT＝1.20min,MS(ESI)m/z:364.0(M+H)+。
实施例055B：
cis-2-((2-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己基吡啶-3-基氨基甲酸酯
在装有搅拌棒的小瓶中，将实施例055A(0.078g，0.192mmol)溶解于DCM(2mL)中。添加DIEA(0.168mL，0.960mmol)，随后添加吡啶-3-胺(0.072g，0.768mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。第二天，不经处理，将反应混合物通过硅胶色谱法纯化(12g硅胶柱，0-100％EtOAc/己烷梯度)。从所需的级分中去除溶剂，以给出呈白色固体的实施例055B(0.037g，0.088mmol，45.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝2.6Hz,1H),8.32(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),7.88(d,J＝6.4Hz,1H),7.66(d,J＝10.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),6.62(br s,1H),5.08(d,J＝9.7Hz,1H),4.64(br s,1H),2.31-2.02(m,2H),1.91-1.69(m,4H),1.52(br s,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.17(s,1F)；LC-MS:方法H,RT＝0.86min,MS(ESI)m/z:422.1(M+H)+。
实施例055：
通过针对实施例001A描述的方法，从实施例055B(14.05mg，0.033mmol)和I-20(10mg，0.033mmol)制备实施例055(11.2mg，0.02mmol，59％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.86(br s,1H),8.64(s,1H),8.60(br s,1H),8.49(s,1H),8.16(d,J＝4.3Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(d,J＝11.6Hz,1H),7.85(d,J＝7.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.28(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),5.11(br s,1H),4.82(br s,1H),4.04(s,3H),2.58(s,3H),2.00(d,J＝8.5Hz,2H),1.79(br.m,2H),1.66(br.m,2H),1.48(br.m,2H)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-133.30(br s,1F)；LC-MS:方法L,RT＝2.182min,MS(ESI)m/z:560.20(M+H)+。
实施例056
rac-cis-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己基吡啶-4-基氨基甲酸酯
通过针对实施例055描述的方法制备实施例056(7.8mg，0.014mmol，41％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.64(s,1H),8.49(s,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,2H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝11.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.41(d,J＝5.5Hz,2H),5.12(br.m,1H),4.81(br.m.,1H),4.04(s,3H),2.58(s,3H),2.11-1.92(m,2H),1.79(br.m,2H),1.66(br.m,2H),1.48(br.m,2H)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-133.31(br s,1F)；LC-MS:方法L,RT＝2.208min,MS(ESI)m/z:560.20(M+H)+。
实施例057
rac-cis-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己基(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸酯
通过针对实施例055描述的方法制备实施例057(8.6mg，0.014mmol，42％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.54(s.,1H),8.03(s.,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(s.,1H),7.72(s.,1H),7.54(s.,1H),6.68(s,1H),6.47(s.,1H),5.08(m,1H),4.71(m,1H),4.14(s,3H),3.86(s,3H),2.66(s,3H),2.17(m,2H),1.81(m,4H),1.51(m,2H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-132.49(s,1F)；LC-MS:方法H,RT＝1.30min,MS(ESI)m/z:590.3(M+H)+。
实施例058
cis-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己基吡啶-3-基氨基甲酸酯(对映异构体1)
实施例059
cis-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环己基吡啶-3-基氨基甲酸酯(对映异构体2)
将实施例055(10.6mg，0.019mmol)通过手性SFC分离：PIC溶液200SFC，ChiralpakIA柱，21x 250mm，5微米，40％EtOH/60％CO2；45mL/min，150巴，40℃，220nm以产生实施例058(峰1，5.1mg，0.009mmol，保留时间：10.7min，>99％ee)和实施例059(峰2，4.8mg，0.008mmol，保留时间：12.9min，>99％ee)作为产物。
实施例058：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(br s,1H),8.75(s,1H),8.63(br s,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(br s,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(d,J＝11.4Hz,1H),7.85(s,2H),7.32-7.26(m,1H),5.12(m,1H),4.85(m,1H),4.09(s,3H),2.64(s,3H),2.04(m,2H),1.81(m,2H),1.68(m,2H),1.49(m,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-133.31(s,1F)；LC-MS:方法H,RT＝1.07min,MS(ESI)m/z:560.2(M+H)+。
实施例059：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.75(s,1H),8.62(s,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(d,J＝4.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝11.7Hz,1H),7.85(s,2H),7.29(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),5.14(m,1H),4.86(m,1H),4.09(s,3H),2.64(s,3H),2.05(m,2H),1.81(m,2H),1.70(m,2H),1.51(m,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-133.31(s,1F)；LC-MS:方法H,RT＝1.07min,MS(ESI)m/z:560.2(M+H)+。
实施例060
cis-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环丁醇(纯手性的)
通过针对实施例001A描述的方法，从I-09(86mg，0.270mmol)和I-20(88mg，0.405mmol)制备实施例60(84mg，0.204mmol，76％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.54(s,1H),7.92(d,J＝11.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),4.79(br s,1H),4.53(br s,1H),4.06(s,3H),2.54(s,3H),2.28-2.07(m,3H),1.93(m,1H)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-133.75(br s,1F)；LC-MS:方法H,RT＝1.16min,MS(ESI)m/z:412.0(M+H)+。
实施例061
rac-cis-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环丁基(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
通过针对实施例055描述的方法，从I-07和I-20制备实施例061(5.6mg，0.10mmol，35％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.86-10.00(1H,m),8.71(1H,s),8.59(2H,s),8.53(1H,d,J＝1.22Hz),7.92(1H,d,J＝11.60Hz),7.77-7.86(2H,m),5.44(1H,d,J＝3.66Hz),5.15(1H,d,J＝3.05Hz),4.08(3H,s),2.63(3H,s),2.39-2.45(1H,m),2.35(3H,br s),2.20-2.32(2H,m)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δppm-138.91(1F,br s)；LC-MS:方法L,RT＝2.20min,MS(ESI)m/z:547.30(M+H)+。
实施例062
cis-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环丁基(2-((R)-2-羟基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯(纯手性的)
通过针对实施例001描述的方法从I-08和I-31制备实施例062。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.78(1H,br s),8.69(1H,s),8.52(1H,br s),8.43(2H,br s),7.92(1H,d,J＝11.90Hz),7.80(2H,br s),5.44(1H,br s),5.15(1H,br s),4.08(3H,s),3.91(1H,brs),3.82(2H,br s),3.36(1H,d,J＝11.29Hz),2.62(3H,s),2.42(1H,br s),2.34(1H,brs),2.19-2.31(2H,m),1.04(3H,br s)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δppm-133.81(1F,br s)；LC-MS:方法L,RT＝2.19min,MS(ESI)m/z:607.0(M+H)+。
实施例063至073
使用针对实施例001和上述实施例描述的方法，从相应的环状二醇和苯胺中间体制备、分离和表征以下另外的实施例。
实施例074
cis-2-((5-氟-2-(3-甲氧基-6-甲基喹啉-8-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环丁基(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯(纯手性的)
实施例074A：
cis-2-((2-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环丁基氯甲酸酯
将I-08(80mg，0.251mmol)溶解于THF(5mL)中并用光气(1.795mL，2.51mmol)在室温下处理18小时。第二天，将溶剂去除并将残余物在HVAC上干燥1小时。将粗产物不经纯化用于下一步骤。LC-MS:方法H,RT＝1.09min,MS(ESI)m/z:336.0(M+H)+。
实施例074B：
cis-2-((2-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环丁基(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中，将中间体I-30(0.135g，0.502mmol)溶解于DCM(4mL)中并与吡啶(0.061mL，0.753mmol)混合。向混合物中逐滴添加在DCM(2mL)中的实施例074A(0.084g，0.251mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂去除并将残余物不经纯化用于下一步骤。LC-MS:方法H,RT＝1.27min,MS(ESI)m/z:569.0(M+H)+。
实施例074C：
cis-2-((2-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环丁基(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
将实施例074B(0.142g，0.25mmol)溶解于THF(10mL)中并添加HCl(4M于二噁烷中)(1mL，4.00mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。LC/MS表明部分反应。将反应在室温下搅拌过夜。第二天，将溶剂去除并将产物不经纯化而使用。LC-MS:方法H,RT＝0.85min,MS(ESI)m/z:455.0(M+H)+。
实施例074：
在装有搅拌棒的小瓶中，将实施例074A(11.37mg，0.025mmol)溶解于1,4-二噁烷(1mL)中。添加I-28(11.22mg，0.038mmol)，随后添加Na2CO3(0.30mL，0.600mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.042mg，2.500μmol)。将混合物在80℃下搅拌30分钟。在冷却至室温之后，将反应通过EtOAc(10mL)/H2O(5mL)稀释。在分离之后，将有机相在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC方法D纯化，以给出实施例074(5.0mg，0.008mmol，34％产率)作为产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.69-9.87(1H,m),8.78(1H,d,J＝2.44Hz),8.58(1H,s),8.46(2H,br s),7.92(1H,d,J＝11.60Hz),7.86(2H,d,J＝3.05Hz),7.82(1H,d,J＝8.24Hz),5.44(1H,br s),5.15(1H,br s),4.07(2H,br s),3.99(3H,s),3.59(1H,br s),3.37(2H,br s),2.61(3H,s),2.19-2.46(4H,m)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δppm-134.39至-133.94(1F,m)；LC-MS:方法H,RT＝0.95min,MS(ESI)m/z:592.1(M+H)+。
实施例075至083
使用针对实施例074和上述实施例描述的方法，从相应的环状二醇和硼酸/酯中间体制备、分离和表征以下另外的实施例。
实施例084
(cis)-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二甲基环戊基(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯对映异构体1
实施例085
(cis)-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二甲基环戊基(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯对映异构体2
将实施例083(7mg，0.012mmol)通过手性SFC分离：Waters Berger MGII SFC，Chiralpak IB，30x 250mm，5微米柱；35％MeOH/EtOH(1:1)/65％CO2，85mL/min，150巴，40℃，220nm。
洗脱的第1种立体异构体(保留时间：7.41min)是实施例084：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.67(2H,s),8.59(1H,d,J＝1.76Hz),8.55(1H,s),7.80(1H,d,J＝11.44Hz),7.77(1H,s),7.49(1H,d,J＝7.70Hz),6.56(1H,br s),5.38(1H,d,J＝3.96Hz),4.95-5.03(1H,m),4.14(3H,s),2.66(3H,s),2.60(3H,s),1.94-2.13(4H,m),1.27(3H,s),1.15(3H,s)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-133.34(1F,s)；LC-MS:方法H,RT＝1.27min,MS(ESI)m/z:589.2(M+H)+。
洗脱的第2种立体异构体(保留时间：11.47min)是实施例085：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.67(2H,s),8.59(1H,d,J＝1.76Hz),8.55(1H,s),7.79(1H,d,J＝11.44Hz),7.77(1H,s),7.48(1H,d,J＝7.70Hz),6.57(1H,br s),5.28-5.52(1H,m),4.99(1H,q,J＝4.77Hz),4.14(3H,s),2.65(3H,s),2.60(3H,s),1.94-2.13(4H,m),1.26(3H,s),1.15(3H,s)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-133.35(1F,br s)；LC-MS:方法H,RT＝1.27min,MS(ESI)m/z:589.2(M+H)+。
实施例086
rac-cis-4-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)四氢呋喃-3-基(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
通过针对实施例001描述的方法从I-15和I-20制备实施例086。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.14-9.98(m,1H),8.73(s,1H),8.60(s,2H),8.54(d,J＝1.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(d,J＝11.6Hz,1H),7.83(s,1H),5.56(q,J＝5.2Hz,1H),5.30(d,J＝5.2Hz,1H),4.25(dd,J＝9.6,5.8Hz,1H),4.12(dd,J＝9.9,5.5Hz,1H),4.08(s,3H),3.94(ddd,J＝9.8,7.6,4.5Hz,2H),2.62(s,3H),2.39(s,3H)；LC-MS:方法L,RT＝1.781min,MS(ESI)m/z:563.15(M+H)+。
实施例087
rac-cis-4-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)四氢呋喃-3-基(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸酯
通过针对实施例001描述的方法从I-15和I-20制备实施例087：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(br s,1H),8.67(s,1H),8.49(s,1H),8.05(br s,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝11.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),5.52(d,J＝4.9Hz,1H),5.26(d,J＝4.9Hz,1H),4.24(dd,J＝9.5,5.8Hz,1H),4.11(dd,J＝9.8,5.5Hz,1H),4.05(s,3H),3.92(d,J＝4.3Hz,2H),3.65(br s,3H),2.59(s,3H)；LC-MS:方法H,RT＝1.15min,MS(ESI)m/z:578.3(M+H)+。
实施例088
rac-cis-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸酯
通过针对实施例053描述的方法从I-16和I-20制备实施例088：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.57(br s,1H),8.66(s,1H),8.50(s,1H),8.10(br s,1H),8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.91(d,J＝11.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.65(br s,1H),5.19(d,J＝8.5Hz,1H),4.87(br s,1H),4.05(s,3H),3.89(br s,1H),3.74(d,J＝11.6Hz,1H),3.65-3.58(m,1H),2.88(s,4H),2.15(d,J＝9.8Hz,1H),1.89(d,J＝10.1Hz,1H)；LC-MS:方法L,RT＝2.01min,MS(ESI)m/z:592.05(M+H)+。
实施例089
rac-cis-3-((2-(7-氰基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸酯
通过针对实施例053描述的方法从I-16和I-25制备实施例089：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.85(d,J＝1.8Hz,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H),8.13-8.05(m,2H),8.00(d,J＝11.4Hz,1H),7.65(br s,1H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),5.21(br s,1H),4.92(brs,1H),4.13(s,3H),4.02(br s,1H),3.88(br s,1H),3.67(s,3H),2.17(d,J＝10.1Hz,1H),1.90(d,J＝8.4Hz,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-132.28(br s,1F)；LC-MS:方法L,RT＝1.04min,MS(ESI)m/z:603.2(M+H)+。
实施例090
rac-trans-苄基3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸酯
在氮气气氛下，将I-27(72mg，0.211mmol)与6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(185mg，0.844mmol)在DMF(1mL)中混合。添加无水Cs2CO3(103mg，0.316mmol)。将混合物在80℃下搅拌6小时。在冷却至室温之后，就反应通过添加20mL EtOAc和20mL水稀释。在分离之后，将水层用EtOAc(20mL x2)萃取。将有机相合并并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(24g二氧化硅)并用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱。收集所需的级分并去除溶剂，以给出呈黄色固体的实施例090(177mg，0.316mmol，150％产率)，其含有一些未反应的起始物质。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.62(1H,d,J＝1.76Hz),8.56(1H,s),7.84(1H,d,J＝11.44Hz),7.78(1H,s),7.49(1H,d,J＝7.70Hz),7.31-7.43(5H,m),5.18(2H,br s),4.78(1H,br s),4.58(1H,br s),4.14(3H,s),3.82-3.99(2H,m),3.80(1H,s),3.63(1H,dd,J＝19.81,11.88Hz),2.66(3H,s)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-140.59至-128.86(1F,m)；LC-MS:方法H,RT＝1.27min,MS(ESI)m/z:561.1(M+H)+。
实施例091
rac-cis-叔丁基3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4-(((2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酰)氧基)哌啶-1-甲酸酯
通过针对实施例001描述的方法从I-17和I-20制备实施例091：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72-8.68(m,1H),8.67(s,2H),8.52(br s,1H),8.04(d,J＝6.7Hz,1H),7.93(brs,1H),7.78(s,1H),5.15(m,1H),4.94(m,1H),4.33(m,1H),4.05(s,3H),3.32-3.20(m,1H),3.06-2.96(m,1H),2.59(s,3H),2.54(s,3H),2.14-1.98(m,2H),1.93-1.81(m,2H),1.00(s,9H)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-133.36(s,1F)；LC-MS:方法L,RT＝2.427min,MS(ESI)m/z:676.2(M+H)+。
实施例092
rac-cis-叔丁基3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4-(((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酰)氧基)哌啶-1-甲酸酯
通过针对实施例001描述的方法从I-17和I-20制备实施例092。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.55(br s,1H),8.18(br s,1H),8.05(br s,1H),7.97(d,J＝11.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.72(br s,1H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),5.14(m,1H),4.94(m,1H),4.35(m,1H),4.07(s,3H),3.74(s,3H),3.27(d,J＝15.3Hz,1H),3.09-2.94(m,1H),2.61(s,3H),2.07(m,1H),1.88(m,1H),1.40(m,2H),1.02(s.,9H)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-133.30(br s,1F)；LC-MS:方法M,RT＝2.677min,MS(ESI)m/z:691.20(M+H)+。
实施例093
rac-cis-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)哌啶-4-基(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸酯
将实施例092(37mg，0.054mmol)溶解于DCM(2mL)中并用TFA(500μl，6.49mmol)在室温下处理1小时。然后将溶剂去除并将残余物通过反相制备型HPLC方法D纯化，以提供实施例093(2.5mg，0.004mmol，8％产率)作为产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.53(1H,brs),8.63(1H,s),8.48(1H,s),8.08(1H,br s),7.98(1H,d,J＝7.93Hz),7.90(1H,d,J＝11.29Hz),7.77(1H,s),7.64(1H,br s),6.67(1H,d,J＝8.85Hz),5.15(1H,br s),4.79(1H,br s),4.04(4H,s),3.24(1H,br s),3.05(1H,d,J＝12.51Hz),2.92-3.01(1H,m),2.81(1H,br s),2.54(6H,s),1.97-2.11(1H,m),1.80-1.88(1H,m)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δppm-132.44(1F,br s)；LC-MS:方法L,RT＝1.757min,MS(ESI)m/z:590.45(M+H)+。
实施例094
rac-cis-1-乙酰基-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)哌啶-4-基(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
实施例094A：
cis-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)哌啶-4-基(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯，TFA盐
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中，将实施例091(136mg，0.201mmol)溶解于DCM(2mL)中并用TFA(1mL，12.98mmol)在室温下处理30分钟。然后将溶剂在真空中去除并并将残余物在HVAC上干燥2小时，以给出粗产物，将该粗产物不经纯化而使用。LC-MS:方法H,RT＝0.85min,MS(ESI)m/z:576.1(M+H)+。
实施例094：
在装有搅拌棒的小瓶中，将实施例094A(35mg，0.051mmol)溶解于THF(1mL)中，并添加吡啶(0.012mL，0.152mmol)，随后添加Ac2O(4.79μl，0.051mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后将溶剂在旋转蒸发器上去除并将残余物通过反相制备型HPLC方法D纯化，以给出实施例094(11.7mg，0.019mmol，37％产率)作为产物。LC-MS:方法L,RT＝1.968min,MS(ESI)m/z:618.30(M+H)+。
实施例095
rac-cis-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
在装有搅拌棒的小瓶中，将实施例094A(13mg，0.023mmol)悬浮于DCM(1mL)中，添加甲磺酰氯(12.94mg，0.113mmol)，随后添加DIEA(0.032mL，0.181mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将溶剂通过旋转蒸发器去除并将残余物在反相制备型HPLC上用方法D纯化，以给出实施例095(5.2mg，0.008mmol，35％产率)作为产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.96(1H,br s),8.64(3H,d,J＝13.12Hz),8.49(1H,s),8.05(1H,d,J＝7.93Hz),7.92(1H,d,J＝11.29Hz),7.78(1H,s),5.17(1H,d,J＝7.32Hz),4.98(1H,br s),4.05(3H,s),3.69-3.83(1H,m),3.20-3.34(1H,m),2.97(3H,s),2.59(3H,s),2.39(3H,s),2.20(1H,d,J＝9.46Hz),2.01(1H,br s),1.03(1H,d,J＝5.80Hz)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δppm-132.69(1F,br s)；LC-MS:方法L,RT＝2.031min,MS(ESI)m/z:654.25(M+H)+。
实施例096
rac-cis-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
实施例096作为制备实施例095的反应的副产物被分离出。LC-MS:方法L,RT＝2.272min,MS(ESI)m/z:672.5(M+H)+。
实施例097
rac-cis-4,4-二氟-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊基(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯)
通过针对实施例053描述的方法从I-10和I-20制备实施例097。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.02(1H,br s),8.75(1H,s),8.63(2H,s),8.56(1H,d,J＝1.76Hz),8.09(1H,d,J＝8.14Hz),7.96(1H,d,J＝11.66Hz),7.85(1H,s),5.53(1H,d,J＝4.40Hz),5.32(1H,d,J＝4.62Hz),4.10(3H,s),2.82-2.99(1H,m),2.71-2.81(1H,m),2.64(3H,s),2.54-2.62(2H,m),2.39(3H,s)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-85.28至-78.90(2F,m),-133.42(1F,s)；LC-MS:方法H,RT＝1.13min,MS(ESI)m/z:597.0(M+H)+。
实施例098
rac-cis-2-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4,4-二氟环戊基(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
通过针对实施例053描述的方法从I-10和中间体I-29制备实施例098。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88-8.83(m,1H),8.74(br s,2H),8.62-8.55(m,1H),8.17(d,J＝1.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),8.00(d,J＝11.3Hz,1H),7.92(d,J＝2.7Hz,1H),5.37(br s,1H),5.17(br s,1H),3.98(s,3H),2.98-2.80(m,2H),2.52(s,3H),2.41-2.27(m,1H),2.25-2.12(m,1H)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-82.56至-84.40(m,2F),-133.53(s,1F)；LC-MS:方法L,RT＝2.442min,MS(ESI)m/z:616.20(M+H)+。
实施例099
(cis)-4,4-二氟-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊基(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯(纯手性的)
通过针对实施例053描述的方法从I-12和I-20制备实施例099。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.98(br s,1H),8.65(s,1H),8.58(s,2H),8.47(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝11.6Hz,1H),7.78(s,1H),5.49(br s,1H),5.32(br s,1H),4.06(s,3H),2.98-2.68(m,2H),2.63(m,2H),2.60(s,3H),2.33(s,3H)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-81.18至-85.01(m,2F),-133.36(s.,1F)；LC-MS:方法L,RT＝2.271min,MS(ESI)m/z:597.10(M+H)+。
实施例100
(cis)-4,4-二氟-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊基(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯(纯手性的)
通过针对实施例053描述的方法从I-11和I-20制备实施例099。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.95(1H,br s),8.64(1H,s),8.56(2H,s),8.46(1H,s),7.99(1H,d,J＝7.93Hz),7.87(1H,d,J＝11.60Hz),7.77(1H,s),5.39-5.55(1H,m),5.30(1H,br s),4.04(3H,s),2.85(1H,d,J＝16.48Hz),2.66-2.78(1H,m),2.58(2H,m),2.54(3H,s),2.32(3H,s)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δppm-84.29至-81.53(2F,m),-133.53至-133.25(1F,s)；LC-MS:方法L,RT＝2.270min,MS(ESI)m/z:597.0(M+H)+。
实施例101
(cis)-4,4-二氟-2-((5-氟-2-(3-甲氧基-6-甲基喹啉-8-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊基(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯(纯手性的)
通过针对实施例053描述的方法从I-12、I-20和中间体I-30制备实施例101。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.85(br s,1H),8.67(s,1H),8.50(s,1H),8.47(br s,2H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.92(d,J＝11.6Hz,1H),7.79(s,1H),5.49(m,1H),5.30(m,1H),4.10(m,2H),4.06(s,3H),3.58(m,2H),2.95-2.67(m,2H),2.60(m,2H),2.54(s,3H)；LC-MS:方法L,RT＝2.19min,MS(ESI)m/z:643.0(M+H)+。
实施例102
(cis)-4,4-二氟-2-((5-氟-2-(3-甲氧基-6-甲基喹啉-8-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环戊基(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯(纯手性的)
通过针对实施例053描述的方法从I-11、I-20和中间体I-30制备实施例102。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.82(br s,1H),8.63(s,1H),8.46(m,3H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝11.3Hz,1H),7.76(s,1H),5.48(m,1H),5.29(m,1H),4.06(m,2H),4.04(s,3H),3.51(m,2H),2.95-2.65(m,2H),2.63-2.59(m,2H),2.58(s,3H)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-81.43至-84.12(m,2F),-133.23(s,1F)；LC-MS:方法L,RT＝2.20min,MS(ESI)m/z:665.0(M+Na)+。
实施例103
rac-cis-5-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2,2-二甲基环戊醇
通过针对实施例001A描述的方法从I-14和I-20制备实施例103。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.70(1H,s),8.55(1H,s),7.88-7.97(2H,m),7.80(1H,s),4.87(1H,d,J＝6.71Hz),4.68(1H,d,J＝5.80Hz),4.07(3H,s),3.73(1H,t,J＝5.34Hz),2.61(3H,s),2.19(1H,d,J＝7.93Hz),1.80(1H,d,J＝5.19Hz),1.59-1.72(1H,m),1.37(1H,dd,J＝12.66,6.56Hz),1.03(6H,d,J＝2.44Hz)；LC-MS:方法M,RT＝2.716min,MS(ESI)m/z:454.20(M+H)+。
实施例104
rac-cis-5-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2,2-二甲基环戊基(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
经由针对实施例055描述的程序，从实施例103(28mg，0.054mmol)制备实施例104(10.8mg，0.017mmol，32％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.84(1H,br s),8.63(1H,s),8.58(2H,br s),8.45(1H,s),7.91(1H,d,J＝7.93Hz),7.81(1H,d,J＝11.60Hz),7.74(1H,s),5.14(1H,d,J＝6.41Hz),4.83(1H,br s),4.02(3H,s),2.56(3H,s),2.46(3H,brs),2.37(2H,d,J＝5.80Hz),1.86(1H,br s),1.73(1H,br s),1.44-1.56(1H,m),1.05-1.15(6H,m)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δppm-133.68(1F,br s)；LC-MS:方法L,RT＝2.521min,MS(ESI)m/z:589.20(M+H)+。

Claims (14)

1.一种式(I)至(IV)的化合物：
其立体异构体或盐；其中：
R1是F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟烷氧基、C2-4羟基烷氧基、C3-6环烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)nO(苯基)、-(CH2)nNRaRa、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6羟基烷基)、杂氮环丁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa、C1-3烷硫基、或C1-3氟烷硫基；
R2在每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3氟烷硫基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NH(CH2CH2O(C1-3烷基))、-C(O)NRbRb、-C(O)(哌啶基)、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(苯基)、-CH(OH)(吡啶基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa、或选自苯基、5元至6元杂芳基、和5元至7元杂环基的环状基团，其中所述环状基团被零至5个取代基取代，该取代基独立地选自F、Cl、羟基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、环丙基、和-CN；
R3是：
和
R4是H、F、Cl、羟基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷硫基、环丙基、或-CN；
环B与它所附接的两个碳原子一起是3元至7元环烷基、或者具有1个氮、氧或硫原子的5元至7元杂环，其中该环烷基和该杂环被0-4个Rd取代；
R5是H、或C(O)NRaR6；
R6是H、C1-4烷基、苯基、或含有1至3个氮原子和0-1个氧或硫原子的5元或6元杂芳基，该苯基或该杂芳基被0-2个R7取代；
R7是CN、羟基、NRaRa、卤素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4-羟基烷基、C1-4-羟基氟烷基、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRc、S(O)2NRaRc、和S(O)2Ra、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-O-C1-4-羟基烷基、-O-C1-4-氨基烷基、-O-C1-4-羟基氟烷基、O-C1-4氟烷基、O-PO3 -2、-C1-4烷基-O-PO3 -2、-C1-4氟烷基-O-PO3 -2、-O-C1-4烷基-O-PO3 -2、-O-C1-4氟烷基-O-PO3 -2、-N(Ra)-C1-4羟基烷基、或-N(Ra)-C1-4羟基氟烷基；
R8是H、F、Cl、或CH3；
R9是H、CN、羟基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、环丙基、或卤素；
Ra是H、C1-4烷基、或C1-4氟烷基；
两个Rb与它们所附接的氮原子一起形成具有1个至2个氮原子和0-1个氧或硫原子的4元至7元杂环；
Rc是H、C1-4烷基、或C1-4羟基烷基；
Rd是F、Cl、羟基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷硫基、环丙基、-CN、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRc、S(O)2NRaRc、或S(O)2Ra；并且
n是1至3。
2.权利要求1的化合物、其立体异构体或盐，其中
R1是甲基、甲氧基、乙氧基、OCHF2、或-CH2OCH3；
R2是F、Cl、CN、甲基、羟基甲基、甲氧基、或二氟甲基；
R3是
R4是H或F；
环B与它所附接的两个碳原子一起是环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基或哌啶基，这些中的每一个被0-3个Rd取代；
R5是C(O)NHR6；
R6是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，这些中的每一个被0-2个R7取代；
R7是F、Cl、CN、羟基、C1-4烷基、C1-4氟烷基C1-4-羟基烷基、C(O)ORa、C(O)NRaRc、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-O-C1-4-羟基烷基、O-C1-4氟烷基、-O-PO3 -2、-C1-4烷基-O-PO3 -2、或-O-C1-4烷基-O-PO3 -2；
R8是H或F；
R9是H、F、Cl、CH3、或CHF2；
Ra是H、或C1-4烷基；
Rc是H、C1-4烷基、或C1-4羟基烷基；
Rd是F、C1-4烷基、C(O)O-C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-3烷氧基、或C1-3氟烷氧基。
3.权利要求1或2的化合物、其立体异构体或盐，其中
R1是甲氧基、或乙氧基；
R2是F、Cl、CN、或甲基；
R3是
R4是H或F；
环B与它所附接的两个碳原子一起是环丁基、环戊基或环己基，这些中的每一个被0-2个Rd取代；
R5是C(O)NHR6；
R6是吡啶基、或嘧啶基，这些中的每一个被0-2个R7取代；
R7是F、Cl、CN、羟基、甲基、CF3、CHF2、CH2OH、CH2CH2OH、-OCH2CH2OH、-OCH3、-OCF3-OCHF2、-CH2CH(CH3)OH、-O-CH2CH(CH3)OH、-O-PO3 -2、CH2O-PO3 -2、CH2CH2O-PO3 -2、-OCH2CH2O-PO3 -2、CH2CH(CH3)O-PO3 -2、或-O-CH2CH(CH3)O-PO3 -2；
R8是H或F；
R9是H；并且
Rd是F、或甲基。
4.权利要求1-3的化合物、其立体异构体或盐，其中
R3是
5.权利要求1-4的化合物、其立体异构体或盐，其中该化合物具有式(I)
6.权利要求1或2的化合物、其立体异构体或盐，其中该化合物具有式
7.权利要求6的化合物、其立体异构体或盐，其中
R1是甲氧基、或乙氧基；
R2是F、Cl、CN、或甲基；
R4是F；
环B与它所附接的两个碳原子一起是环丁基、环戊基或环己基，这些中的每一个被0-2个Rd取代；
R5是C(O)NHR6；
R6是吡啶基、或嘧啶基，这些中的每一个被0-2个R7取代；
R7是F、Cl、CN、羟基、甲基、CF3、CHF2、CH2OH、CH2CH2OH、-OCH2CH2OH、-OCH3、-OCF3-OCHF2、-CH2CH(CH3)OH、或-O-CH2CH(CH3)OH；
R8是H；
R9是H；并且
Rd是H、甲基、或C(O)O-C1-4烷基。
8.权利要求1-5的化合物、其立体异构体或盐，其中
R3是
9.权利要求1-8的化合物、其立体异构体或盐，其中
R7是F、Cl、CN、羟基、甲基、CF3、CHF2、CH2OH、CH2CH2OH、-OCH2CH2OH、-OCH3、-OCF3-OCHF2、-CH2CH(CH3)OH、或-O-CH2CH(CH3)OH。
10.根据权利要求1的化合物、其立体异构体或盐，其中所述化合物选自实施例1至实施例104。
11.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及单独的或与另一种治疗剂组合的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
12.一种用于治疗血栓栓塞性障碍或对血栓栓塞性障碍进行一级预防的方法，其包括向有需要的患者给予治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其中该血栓栓塞性障碍选自下组，该组由以下组成：动脉心血管血栓栓塞性障碍、静脉心血管血栓栓塞性障碍、以及在心脏腔室中或在外周循环中的血栓栓塞性障碍。
13.根据权利要求12的方法，其中该血栓栓塞性障碍选自下组，该组由以下组成：不稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、卒中、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、以及由其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置和手术引起的血栓形成。
14.一种抑制或预防血小板聚集的方法，其包括向有需要的受试者给予治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其盐的步骤。
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