CN109574983A - 一种罗替戈汀的制备方法 - Google Patents
一种罗替戈汀的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109574983A CN109574983A CN201710895849.3A CN201710895849A CN109574983A CN 109574983 A CN109574983 A CN 109574983A CN 201710895849 A CN201710895849 A CN 201710895849A CN 109574983 A CN109574983 A CN 109574983A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substance
- solution
- rotigotine
- preparation
- methoxyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 143
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 52
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 44
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- JSELWWIIPRBECO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)thiophene Chemical compound BrCCC1=CC=CS1 JSELWWIIPRBECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- GWJSQKNYHPYZRN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)(=O)=O GWJSQKNYHPYZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 77
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 28
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 10
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical group [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 8
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910017435 S2 In Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 4
- -1 sulphur Amide Chemical class 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 2
- 229940020452 neupro Drugs 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000008039 Secondary Parkinson Disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明公开了一种罗替戈汀的制备方法，包括如下步骤：S1、将5‑甲氧基‑2‑四氢萘酮溶液、叔丁基亚磺酰胺、催化剂、硼氢化钠进行胺化还原反应得到物质A；S2、将物质A的溶液、溴丙烷、碱性催化剂进行烷基化反应得到物质B；S3、将物质B、盐酸甲醇溶液进行反应得到物质C；S4、将物质C、2‑(2‑溴乙基)噻吩、碳酸钾、N，N‑二甲基甲酰胺进行反应得到物质D；S5、将物质D、醋酸、氢溴酸进行反应得到罗替戈汀。本发明操作简单，收率高，反应的条件温和，绿色环保，制备的罗替戈汀纯度高，适合于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种罗替戈汀的制备方法。
背景技术
罗替戈汀由德国施瓦茨公司和美国Aderis开发研制，用于早期继发性帕金森病和晚期帕金森病的辅助治疗,商品名为Neupro。2007年5月美国FDA批准其上市，Neupro是首个用于治疗帕金森氏综合症的透皮贴片。
目前公开的合成路线主要有以下几条：
合成路线一是中国专利CN201310013996以2-氨基-5-甲氧基四氢萘为起始原料，经酒石酸拆分，溴丙烷和2-(2-溴乙基)噻吩烷基化，氢溴酸脱甲基化得到罗替戈汀。
上述路线因为使用了手性拆分使得总收率较低，另一方面两步烷基化反应的选择性问题增加了纯化的难度，同时也降低了收率。
合成路线二世界专利WO201102638以5-甲氧基-2-四氢萘酮为原料，与2-噻吩乙胺对接还原、再经拆分、碘丙烷烷基化，氢溴酸脱甲基化得到罗替戈汀。
该路线使用了手性拆分使得总收率低，另一方面使用了价格较贵的碘丙烷，使得该路线工业化生产竞争优势步明显。
合成路线三中国专利CN104130238A以5-甲氧基-2-四氢萘酮为起始原料经胺化还原、不对称还原、烷基化和脱甲基等步四步得到罗替戈汀。
该路线采用了手性催化还原的方式得到手性胺，虽然路线上缩短较多，但是在还原胺化还原的过程中所用的试剂种类过多，用量过大，还需要通过柱层析才能得到，难以实现工业化生产。
综上所述，目前关于罗替戈汀的合成或因为使用了手性拆分，或因为使用了昂贵的手性催化试剂，或因为反应的条件较为苛刻等原因使得上述路线难以实现工业化或工业化路线成本较高，因此发展不需要手性拆分，原料和试剂廉价易得，反应条件温和的罗替戈汀的合成路线具有广阔的前景。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种罗替戈汀的制备方法，本发明操作简单，收率高，反应的条件温和，绿色环保，制备的罗替戈汀纯度高，适合于大规模工业化生产。
本发明提出的一种罗替戈汀的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液、叔丁基亚磺酰胺、催化剂、硼氢化钠进行胺化还原反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、溴丙烷、碱性催化剂进行烷基化反应得到物质B；
S3、将物质B、盐酸甲醇溶液进行反应得到物质C；
S4、将物质C、2-(2-溴乙基)噻吩、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺进行反应得到物质D；
S5、将物质D、醋酸、氢溴酸进行反应得到罗替戈汀。
优选地，S1的具体方法为：在氮气氛围中，将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液、叔丁基亚磺酰胺、催化剂混合，升温，一次保温，降温，加入硼氢化钠，二次保温，淬灭，过滤，萃取，干燥，浓缩得到物质A。
优选地，S1中，5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液的溶剂为四氢呋喃。
优选地，S1中，催化剂为钛酸四乙酯。
优选地，S1中，一次保温的温度为40-70℃。
优选地，S1中，一次保温的时间为13-18h。
优选地，S1中，二次保温的温度为-8到-12℃。
优选地，S1中，二次保温的时间为3-8h。
优选地，S1中，5-甲氧基-2-四氢萘酮与5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为20-24：123-127。
优选地，S1中，5-甲氧基-2-四氢萘酮、叔丁基亚磺酰胺、催化剂的摩尔比为1：1：1-2。
优选地，S1中，5-甲氧基-2-四氢萘酮与硼氢化钠的摩尔比为1：2-4。
优选地，S2的具体方法为：室温下，将物质A的溶液、溴丙烷、碱性催化剂混合反应，过滤，萃取，干燥浓缩得到物质B。
优选地，S2中，物质A的溶液的溶剂为乙腈。
优选地，S2中，碱性催化剂选自无水碳酸钠、无水碳酸钾中的至少一种。
优选地，S2中，反应的时间为9-15h。
优选地，S2中，采用乙酸乙酯进行萃取。
优选地，S2中，物质A与物质A的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：6-10。
优选地，S2中，物质A、溴丙烷、碱性催化剂的摩尔比为1：1.05-1.15：0.4-1。
优选地，S3的具体方法为：室温下，将物质B、盐酸甲醇溶液混合反应，加入冰水，得到水溶液，调节水溶液的PH值至8-9，萃取，干燥浓缩得到物质C。
优选地，S3中，采用碳酸钠调节水溶液的PH值。
优选地，S3中，采用乙酸乙酯进行萃取。
优选地，S3中，反应的时间为1-7h。
优选地，S3中，物质B与盐酸甲醇溶液的质量体积(g/ml)比为1：3-7。
优选地，S3中，物质B与冰水的质量体积(g/ml)比为1：8-12。
优选地，S4的具体方法为：在氮气氛围中，将物质C、2-(2-溴乙基)噻吩、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺混合，升温，保温，降温，得到反应液，将反应液与水混合，萃取，干燥浓缩得到物质D。
优选地，S4中，保温的温度为80-120℃。
优选地，S4中，保温的时间为1-7h。
优选地，S4中，采用甲苯进行萃取。
优选地，S4中，物质C、2-(2-溴乙基)噻吩、碳酸钾的摩尔比为1：1.05-1.2：0.5-1。
优选地，S4中，物质C与N，N-二甲基甲酰胺的质量体积(g/ml)比为1：4-8。
优选地，S5的具体方法为：将物质D、醋酸、氢溴酸混合，回流，蒸除溶剂，加入去离子水，得到水溶液，调节水溶液的PH值至10-12，萃取，干燥浓缩得到罗替戈汀。
优选地，S5中，回流的时间为1-7h。
优选地，S5中，采用氢氧化钠调节水溶液的PH值。
优选地，S5中，采用乙酸乙酯进行萃取。
优选地，S5中，物质D与醋酸的质量体积(g/ml)比为1：4-8。
优选地，S5中，物质D与氢溴酸的质量体积(g/ml)比为1：0.5-3。
优选地，S5中，物质D与去离子水的质量体积(g/ml)比为1：3-7。
上述在干燥的操作中，均采用无水硫酸钠进行干燥。
上述步骤3中，盐酸甲醇溶液的浓度不作限定，根据具体情况进行选择即可。
上述步骤5中，回流的温度不作限定，满足回流的状态即可。
本发明采用手性诱导方式引入手性胺，相比较手性催化和手性拆分，大大降低了成本；手性基团的引入和烯胺还原采用“一锅法”，收率高，操作简便；丙基的引入使用溴丙烷代替碘丙烷，成本大大降低；胺上的丙烷和噻吩基的引入为分步引入，选择性好。本发明操作简单，收率高，反应的条件温和，绿色环保，制备的罗替戈汀纯度高，适合于大规模工业化生产。
附图说明
图1为本发明罗替戈汀的制备方法的合成路线图；其中，1为5-甲氧基-2-四氢萘酮的结构式，2为物质A的结构式，3为物质B的结构式，4为物质C的结构式，5为物质D的结构式，6为罗替戈汀的结构式。
具体实施方式
参照图1，本发明提供的一种罗替戈汀的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液、叔丁基亚磺酰胺、催化剂、硼氢化钠进行胺化还原反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、溴丙烷、碱性催化剂进行烷基化反应得到物质B；
S3、将物质B、盐酸甲醇溶液进行反应得到物质C；
S4、将物质C、2-(2-溴乙基)噻吩、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺进行反应得到物质D；
S5、将物质D、醋酸、氢溴酸进行反应得到罗替戈汀。
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种罗替戈汀的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液、叔丁基亚磺酰胺、催化剂、硼氢化钠进行胺化还原反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、溴丙烷、碱性催化剂进行烷基化反应得到物质B；
S3、将物质B、盐酸甲醇溶液进行反应得到物质C；
S4、将物质C、2-(2-溴乙基)噻吩、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺进行反应得到物质D；
S5、将物质D、醋酸、氢溴酸进行反应得到罗替戈汀。
实施例2
一种罗替戈汀的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液、叔丁基亚磺酰胺、催化剂、硼氢化钠进行胺化还原反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、溴丙烷、碱性催化剂进行烷基化反应得到物质B；
S3、将物质B、盐酸甲醇溶液进行反应得到物质C；
S4、将物质C、2-(2-溴乙基)噻吩、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺进行反应得到物质D；
S5、将物质D、醋酸、氢溴酸进行反应得到罗替戈汀；
其中，S1的具体方法为：在氮气氛围中，将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液、叔丁基亚磺酰胺、催化剂混合，升温，一次保温，降温，加入硼氢化钠，二次保温，淬灭，过滤，萃取，干燥，浓缩得到物质A。
实施例3
一种罗替戈汀的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液、叔丁基亚磺酰胺、催化剂、硼氢化钠进行胺化还原反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、溴丙烷、碱性催化剂进行烷基化反应得到物质B；
S3、将物质B、盐酸甲醇溶液进行反应得到物质C；
S4、将物质C、2-(2-溴乙基)噻吩、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺进行反应得到物质D；
S5、将物质D、醋酸、氢溴酸进行反应得到罗替戈汀；
其中，S1的具体方法为：在氮气氛围中，将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液、叔丁基亚磺酰胺、催化剂混合，升温，一次保温，降温，加入硼氢化钠，二次保温，淬灭，过滤，萃取，干燥，浓缩得到物质A；
S1中，5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液的溶剂为四氢呋喃；
S1中，催化剂为钛酸四乙酯；
S1中，一次保温的温度为40℃；
S1中，一次保温的时间为18h；
S1中，二次保温的温度为-8℃；
S1中，二次保温的时间为8h；
S1中，5-甲氧基-2-四氢萘酮与5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为20：127；
S1中，5-甲氧基-2-四氢萘酮、叔丁基亚磺酰胺、催化剂的摩尔比为1：1：1；
S1中，5-甲氧基-2-四氢萘酮与硼氢化钠的摩尔比为1：4；
S2的具体方法为：室温下，将物质A的溶液、溴丙烷、碱性催化剂混合反应，过滤，萃取，干燥浓缩得到物质B；
S2中，物质A的溶液的溶剂为乙腈；
S2中，碱性催化剂为无水碳酸钠；
S2中，反应的时间为9h；
S2中，采用乙酸乙酯进行萃取；
S2中，物质A与物质A的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：10；
S2中，物质A、溴丙烷、碱性催化剂的摩尔比为1：1.05：1；
S3的具体方法为：室温下，将物质B、盐酸甲醇溶液混合反应，加入冰水，得到水溶液，调节水溶液的PH值至8，萃取，干燥浓缩得到物质C；
S3中，采用碳酸钠调节水溶液的PH值；
S3中，采用乙酸乙酯进行萃取；
S3中，反应的时间为1h；
S3中，物质B与盐酸甲醇溶液的质量体积(g/ml)比为1：7；
S3中，物质B与冰水的质量体积(g/ml)比为1：8；
S4的具体方法为：在氮气氛围中，将物质C、2-(2-溴乙基)噻吩、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺混合，升温，保温，降温，得到反应液，将反应液与水混合，萃取，干燥浓缩得到物质D；
S4中，保温的温度为120℃；
S4中，保温的时间为1h；
S4中，采用甲苯进行萃取；
S4中，物质C、2-(2-溴乙基)噻吩、碳酸钾的摩尔比为1：1.2：0.5；
S4中，物质C与N，N-二甲基甲酰胺的质量体积(g/ml)比为1：8；
S5的具体方法为：将物质D、醋酸、氢溴酸混合，回流，蒸除溶剂，加入去离子水，得到水溶液，调节水溶液的PH值至10，萃取，干燥浓缩得到罗替戈汀；
S5中，回流的时间为7h；
S5中，采用氢氧化钠调节水溶液的PH值；
S5中，采用乙酸乙酯进行萃取；
S5中，物质D与醋酸的质量体积(g/ml)比为1：4；
S5中，物质D与氢溴酸的质量体积(g/ml)比为1：3；
S5中，物质D与去离子水的质量体积(g/ml)比为1：3。
实施例4
一种罗替戈汀的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液、叔丁基亚磺酰胺、催化剂、硼氢化钠进行胺化还原反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、溴丙烷、碱性催化剂进行烷基化反应得到物质B；
S3、将物质B、盐酸甲醇溶液进行反应得到物质C；
S4、将物质C、2-(2-溴乙基)噻吩、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺进行反应得到物质D；
S5、将物质D、醋酸、氢溴酸进行反应得到罗替戈汀；
其中，S1的具体方法为：在氮气氛围中，将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液、叔丁基亚磺酰胺、催化剂混合，升温，一次保温，降温，加入硼氢化钠，二次保温，淬灭，过滤，萃取，干燥，浓缩得到物质A；
S1中，5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液的溶剂为四氢呋喃；
S1中，催化剂为钛酸四乙酯；
S1中，一次保温的温度为70℃；
S1中，一次保温的时间为13h；
S1中，二次保温的温度为-12℃；
S1中，二次保温的时间为3h；
S1中，5-甲氧基-2-四氢萘酮与5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为24：123；
S1中，5-甲氧基-2-四氢萘酮、叔丁基亚磺酰胺、催化剂的摩尔比为1：1：2；
S1中，5-甲氧基-2-四氢萘酮与硼氢化钠的摩尔比为1：2；
S2的具体方法为：室温下，将物质A的溶液、溴丙烷、碱性催化剂混合反应，过滤，萃取，干燥浓缩得到物质B；
S2中，物质A的溶液的溶剂为乙腈；
S2中，碱性催化剂为无水碳酸钾；
S2中，反应的时间为15h；
S2中，采用乙酸乙酯进行萃取；
S2中，物质A与物质A的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：6；
S2中，物质A、溴丙烷、碱性催化剂的摩尔比为1：1.15：0.4；
S3的具体方法为：室温下，将物质B、盐酸甲醇溶液混合反应，加入冰水，得到水溶液，调节水溶液的PH值至9，萃取，干燥浓缩得到物质C；
S3中，采用碳酸钠调节水溶液的PH值；
S3中，采用乙酸乙酯进行萃取；
S3中，反应的时间为7h；
S3中，物质B与盐酸甲醇溶液的质量体积(g/ml)比为1：3；
S3中，物质B与冰水的质量体积(g/ml)比为1：12；
S4的具体方法为：在氮气氛围中，将物质C、2-(2-溴乙基)噻吩、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺混合，升温，保温，降温，得到反应液，将反应液与水混合，萃取，干燥浓缩得到物质D；
S4中，保温的温度为80℃；
S4中，保温的时间为7h；
S4中，采用甲苯进行萃取；
S4中，物质C、2-(2-溴乙基)噻吩、碳酸钾的摩尔比为1：1.05：1；
S4中，物质C与N，N-二甲基甲酰胺的质量体积(g/ml)比为1：4；
S5的具体方法为：将物质D、醋酸、氢溴酸混合，回流，蒸除溶剂，加入去离子水，得到水溶液，调节水溶液的PH值至11，萃取，干燥浓缩得到罗替戈汀；
S5中，回流的时间为1h；
S5中，采用氢氧化钠调节水溶液的PH值；
S5中，采用乙酸乙酯进行萃取；
S5中，物质D与醋酸的质量体积(g/ml)比为1：8；
S5中，物质D与氢溴酸的质量体积(g/ml)比为1：0.5；
S5中，物质D与去离子水的质量体积(g/ml)比为1：7。
实施例5
一种罗替戈汀的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液、叔丁基亚磺酰胺、催化剂、硼氢化钠进行胺化还原反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、溴丙烷、碱性催化剂进行烷基化反应得到物质B；
S3、将物质B、盐酸甲醇溶液进行反应得到物质C；
S4、将物质C、2-(2-溴乙基)噻吩、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺进行反应得到物质D；
S5、将物质D、醋酸、氢溴酸进行反应得到罗替戈汀；
其中，S1的具体方法为：在氮气氛围中，将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液、叔丁基亚磺酰胺、催化剂混合，升温，一次保温，降温，加入硼氢化钠，二次保温，淬灭，过滤，萃取，干燥，浓缩得到物质A；
S1中，5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液的溶剂为四氢呋喃；
S1中，催化剂为钛酸四乙酯；
S1中，一次保温的温度为60℃；
S1中，一次保温的时间为16h；
S1中，二次保温的温度为-10℃；
S1中，二次保温的时间为6h；
S1中，5-甲氧基-2-四氢萘酮与5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为22：125；
S1中，5-甲氧基-2-四氢萘酮、叔丁基亚磺酰胺、催化剂的重量比为176：121：456；
S1中，5-甲氧基-2-四氢萘酮与硼氢化钠的重量比为22：19；
S2的具体方法为：室温下，将物质A的溶液、溴丙烷、碱性催化剂混合反应，过滤，萃取，干燥浓缩得到物质B；
S2中，物质A的溶液的溶剂为乙腈；
S2中，碱性催化剂为无水碳酸钾；
S2中，反应的时间为12h；
S2中，采用乙酸乙酯进行萃取；
S2中，物质A与物质A的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：8；
S2中，物质A、溴丙烷、碱性催化剂的重量比为100：46：25；
S3的具体方法为：室温下，将物质B、盐酸甲醇溶液混合反应，加入冰水，得到水溶液，调节水溶液的PH值至8.5，萃取，干燥浓缩得到物质C；
S3中，采用碳酸钠调节水溶液的PH值；
S3中，采用乙酸乙酯进行萃取；
S3中，反应的时间为4h；
S3中，物质B与盐酸甲醇溶液的质量体积(g/ml)比为1：5；
S3中，物质B与冰水的质量体积(g/ml)比为1：10；
S4的具体方法为：在氮气氛围中，将物质C、2-(2-溴乙基)噻吩、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺混合，升温，保温，降温，得到反应液，将反应液与水混合，萃取，干燥浓缩得到物质D；
S4中，保温的温度为90℃；
S4中，保温的时间为4h；
S4中，采用甲苯进行萃取；
S4中，物质C、2-(2-溴乙基)噻吩、碳酸钾的重量比为100：92：31；
S4中，物质C与N，N-二甲基甲酰胺的质量体积(g/ml)比为1：6；
S5的具体方法为：将物质D、醋酸、氢溴酸混合，回流，蒸除溶剂，加入去离子水，得到水溶液，调节水溶液的PH值至12，萃取，干燥浓缩得到罗替戈汀；
S5中，回流的时间为4h；
S5中，采用氢氧化钠调节水溶液的PH值；
S5中，采用乙酸乙酯进行萃取；
S5中，物质D与醋酸的质量体积(g/ml)比为1：6；
S5中，物质D与氢溴酸的质量体积(g/ml)比为1：1；
S5中，物质D与去离子水的质量体积(g/ml)比为1：5。
对实施例1-5制备得到的罗替戈汀的纯度进行检测，结果如下：
由上表可以看出本发明制备得到的罗替戈汀的纯度好。
对实施例5制备的物质A、物质B、物质C、物质D、罗替戈汀的收率进行检测，结果如下：
| 项目 | 收率(％) |
| 物质A | 86.0 |
| 物质B | 94.0 |
| 物质C | 85.0 |
| 物质D | 88.0 |
| 罗替戈汀 | 93.0 |
由上表可以看出本发明实施例5制备的物质A、物质B、物质C、物质D、物质E、罗替戈汀的收率好。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种罗替戈汀的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液、叔丁基亚磺酰胺、催化剂、硼氢化钠进行胺化还原反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、溴丙烷、碱性催化剂进行烷基化反应得到物质B；
S3、将物质B、盐酸甲醇溶液进行反应得到物质C；
S4、将物质C、2-(2-溴乙基)噻吩、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺进行反应得到物质D；
S5、将物质D、醋酸、氢溴酸进行反应得到罗替戈汀。
2.根据权利要求1所述罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S1的具体方法为：在氮气氛围中，将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液、叔丁基亚磺酰胺、催化剂混合，升温，一次保温，降温，加入硼氢化钠，二次保温，淬灭，过滤，萃取，干燥，浓缩得到物质A；优选地，S1中，5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液的溶剂为四氢呋喃；优选地，S1中，催化剂为钛酸四乙酯；优选地，S1中，一次保温的温度为40-70℃；优选地，S1中，一次保温的时间为13-18h；优选地，S1中，二次保温的温度为-8到-12℃；优选地，S1中，二次保温的时间为3-8h；优选地，S1中，5-甲氧基-2-四氢萘酮与5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为20-24：123-127；优选地，S1中，5-甲氧基-2-四氢萘酮、叔丁基亚磺酰胺、催化剂的摩尔比为1：1：1-2；优选地，S1中，5-甲氧基-2-四氢萘酮与硼氢化钠的摩尔比为1：2-4。
3.根据权利要求1或2所述罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S2的具体方法为：室温下，将物质A的溶液、溴丙烷、碱性催化剂混合反应，过滤，萃取，干燥浓缩得到物质B；优选地，S2中，物质A的溶液的溶剂为乙腈；优选地，S2中，碱性催化剂选自无水碳酸钠、无水碳酸钾中的至少一种；优选地，S2中，反应的时间为9-15h；优选地，S2中，采用乙酸乙酯进行萃取；优选地，S2中，物质A与物质A的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：6-10；优选地，S2中，物质A、溴丙烷、碱性催化剂的摩尔比为1：1.05-1.15：0.4-1。
4.根据权利要求1-3任一项所述罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S3的具体方法为：室温下，将物质B、盐酸甲醇溶液混合反应，加入冰水，得到水溶液，调节水溶液的PH值至8-9，萃取，干燥浓缩得到物质C；优选地，S3中，采用碳酸钠调节水溶液的PH值；优选地，S3中，采用乙酸乙酯进行萃取；优选地，S3中，反应的时间为1-7h；优选地，S3中，物质B与盐酸甲醇溶液的质量体积(g/ml)比为1：3-7；优选地，S3中，物质B与冰水的质量体积(g/ml)比为1：8-12。
5.根据权利要求1-4任一项所述罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S4的具体方法为：在氮气氛围中，将物质C、2-(2-溴乙基)噻吩、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺混合，升温，保温，降温，得到反应液，将反应液与水混合，萃取，干燥浓缩得到物质D；优选地，S4中，保温的温度为80-120℃；优选地，S4中，保温的时间为1-7h；优选地，S4中，采用甲苯进行萃取；优选地，S4中，物质C、2-(2-溴乙基)噻吩、碳酸钾的摩尔比为1：1.05-1.2：0.5-1；优选地，S4中，物质C与N，N-二甲基甲酰胺的质量体积(g/ml)比为1：4-8。
6.根据权利要求1-5任一项所述罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S5的具体方法为：将物质D、醋酸、氢溴酸混合，回流，蒸除溶剂，加入去离子水，得到水溶液，调节水溶液的PH值至10-12，萃取，干燥浓缩得到罗替戈汀；优选地，S5中，回流的时间为1-7h；优选地，S5中，采用氢氧化钠调节水溶液的PH值。
7.根据权利要求6所述罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S5中，采用乙酸乙酯进行萃取。
8.根据权利要求6或7所述罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S5中，物质D与醋酸的质量体积(g/ml)比为1：4-8。
9.根据权利要求6-8任一项所述罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S5中，物质D与氢溴酸的质量体积(g/ml)比为1：0.5-3。
10.根据权利要求6-9任一项所述罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S5中，物质D与去离子水的质量体积(g/ml)比为1：3-7。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710895849.3A CN109574983B (zh) | 2017-09-28 | 2017-09-28 | 一种罗替戈汀的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710895849.3A CN109574983B (zh) | 2017-09-28 | 2017-09-28 | 一种罗替戈汀的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109574983A true CN109574983A (zh) | 2019-04-05 |
| CN109574983B CN109574983B (zh) | 2020-12-29 |
Family
ID=65913038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710895849.3A Active CN109574983B (zh) | 2017-09-28 | 2017-09-28 | 一种罗替戈汀的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109574983B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010073124A2 (en) * | 2008-12-26 | 2010-07-01 | Actavis Group Ptc Ehf | Processes for preparing highly pure rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN102731326A (zh) * | 2011-04-01 | 2012-10-17 | 安徽省科隆药物研究所 | 一种合成（s）-2-氨基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘盐酸盐的方法 |
| CN103058985A (zh) * | 2013-01-15 | 2013-04-24 | 山东鲁北药业有限公司 | 一种罗替戈汀的制备新工艺 |
| WO2016044918A1 (en) * | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Apotex Inc. | Processes for the preparation of rotigotine and intermediates thereof |
-
2017
- 2017-09-28 CN CN201710895849.3A patent/CN109574983B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010073124A2 (en) * | 2008-12-26 | 2010-07-01 | Actavis Group Ptc Ehf | Processes for preparing highly pure rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN102731326A (zh) * | 2011-04-01 | 2012-10-17 | 安徽省科隆药物研究所 | 一种合成（s）-2-氨基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘盐酸盐的方法 |
| CN103058985A (zh) * | 2013-01-15 | 2013-04-24 | 山东鲁北药业有限公司 | 一种罗替戈汀的制备新工艺 |
| WO2016044918A1 (en) * | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Apotex Inc. | Processes for the preparation of rotigotine and intermediates thereof |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 左洪剑: "罗替戈汀盐酸盐的合成研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 * |
| 朱怡君 等: "叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用", 《中国医药工业杂志》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109574983B (zh) | 2020-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101624347B (zh) | 一种季铵盐的合成方法 | |
| CN105294691B (zh) | 一种环保型半合成咖啡因的制备工艺 | |
| CN110437078A (zh) | 9,9-双[4-氨基苯基]芴衍生物的制备方法 | |
| CN104128120A (zh) | 一种联接链含羟基的阳离子双子表面活性剂的制备方法 | |
| CN109574983A (zh) | 一种罗替戈汀的制备方法 | |
| CN105152949B (zh) | 氨基酸酯衍生物阳离子型手性离子液体及其制备方法 | |
| CN104478974B (zh) | 一种20，23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法 | |
| CN108164423B (zh) | 一种盐酸萘替芬的制备方法 | |
| CN106632280A (zh) | 一种制备盐酸阿呋唑嗪的方法 | |
| CN107200691B (zh) | 取代类对苯二胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN109400438B (zh) | 一种9，10-二取代菲类化合物的合成方法 | |
| CN104496737B (zh) | 一种合成α‑胺甲酰基氟乙酸酯化合物的方法 | |
| CN105032483B (zh) | 合成n‑甲基醇胺类化合物的催化剂及其制备方法、应用 | |
| CN108840831A (zh) | 一种新型季铵盐类有机阻燃剂的合成方法 | |
| CN105461656A (zh) | 一种制备沃替西汀的新工艺 | |
| CN104447506B (zh) | 2‑乙酰基‑9‑烷基咔唑的制备方法 | |
| CN107033008A (zh) | N‑甲基二烯丙基胺的制备方法和无醛固色剂 | |
| CN108727200A (zh) | 壬二胺的合成方法 | |
| CN102040527A (zh) | 一种n,n-二苄基苯胺的制备方法 | |
| CN106543050A (zh) | 一种阿普斯特中间体的合成工艺 | |
| CN104525043B (zh) | 一种季铵盐型三聚表面活性剂及其制备方法 | |
| CN115850159B (zh) | 一种马来酸左旋氨氯地平的制备方法 | |
| CN106242947A (zh) | 一种利用铈改性锆硅分子筛催化剂制备二氯丙醇的方法 | |
| CN103387494B (zh) | 制备2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸的方法 | |
| CN115043774B (zh) | 一种氟醚菌酰胺的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |