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CN109562095A - 含川陈皮素的固体分散体的制造方法 - Google Patents

含川陈皮素的固体分散体的制造方法 Download PDF

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CN109562095A CN201780049260.XA CN201780049260A CN109562095A CN 109562095 A CN109562095 A CN 109562095A CN 201780049260 A CN201780049260 A CN 201780049260A CN 109562095 A CN109562095 A CN 109562095A
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Abstract

本发明提供一种对水的溶解性优异的川陈皮素组合物及简便地制造该川陈皮素组合物的方法。一种含有川陈皮素的固体分散体的制造方法，其包括：将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物混合之后，进行加热而使其熔融的工序；和将熔融后的熔融物进行冷却并使其固化的工序。一种通过该方法制造的含川陈皮素的组合物。

Description

含川陈皮素的固体分散体的制造方法
技术领域
本发明涉及一种含有川陈皮素的固体分散体的制造方法。
背景技术
川陈皮素(Nobiletin)为温州蜜橘或台湾香檬等柑橘类中所含的聚甲氧基类黄酮的一种。已知川陈皮素具有PPAR活化作用及脂联素分泌促进作用(专利文献1)、神经突生长促进作用(专利文献2)、记忆障碍抑制作用(非专利文献1)等各种生理活性，因此，作为健康食品的重要的成分被认识。
但是，川陈皮素为难水溶性，难以在饮食品、医药品等中有效利用其原体本身的生理功能。
因此，研究使川陈皮素增溶于水中的技术，例如报道有制成环糊精包合物的方法(专利文献3)。但是，在该制造方法中，由于使用乙醇水溶液作为溶剂，因此，存在为了将其除去而工艺烦杂化，成为成本上升的一个原因的问题，另外在水溶性方面也不充分。
另一方面，报道了在将水溶性多酚与难水溶性多酚类进行混合，并进行加热熔融之后进行冷却、固化的情况下，难水溶性多酚类对水的溶解性升高(专利文献4)。但是，在该文献中，对川陈皮素的增溶完全没有记载，其效果不清楚。
专利文献1：国际公开第2006/049234号
专利文献2：日本特开2002-60340号公报
专利文献3：日本特开平11-169148号公报
专利文献4：日本特开2014-125461号公报
非专利文献1：日本药理学杂志,2015,145,234-236
发明内容
本发明涉及以下的(1)～(5)。
(1)一种含有川陈皮素的固体分散体的制造方法，其包括：将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物混合之后，进行加热而使其熔融的工序；和将熔融后的熔融物进行冷却并使其固化的工序。
(2)一种含川陈皮素的固体分散体，其含有川陈皮素或含川陈皮素的物质、和水溶性橙皮苷衍生物，并且川陈皮素在由X射线衍射光谱算出的结晶度为10％以下的状态下分散而成的。
(3)一种含川陈皮素的固体分散体，其是含有川陈皮素或含川陈皮素的物质、和水溶性橙皮苷衍生物，并且川陈皮素分散而成的，由X射线衍射光谱算出的结晶度为10％以下。
(4)一种含川陈皮素的固体分散体，其通过(1)的制造方法而得到，由X射线衍射光谱算出的川陈皮素的结晶度为10％以下。
(5)一种饮食品、医药品或医药部外品，其含有(2)～(4)中任一项的含川陈皮素的固体分散体。
附图说明
图1是表示实施例1的川陈皮素(上图)及川陈皮素-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图2是表示实施例2的川陈皮素(上图)及川陈皮素-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图3是表示实施例3的川陈皮素(上图)及川陈皮素-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图4是表示实施例4的川陈皮素(上图)及川陈皮素-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图5是表示实施例5的川陈皮素(上图)及川陈皮素-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图6是表示实施例6的川陈皮素(上图)及川陈皮素-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图7是表示实施例7的PMF90(上图)及PMF90-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图8是表示实施例8的PMF90(上图)及PMF90-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图9是表示实施例9的PMF90(上图)及PMF90-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图10是表示实施例10的PMF90(上图)及PMF90-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图11是表示实施例11的PMF90(上图)及PMF90-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图12是表示实施例12的PMF90(上图)及PMF90-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图13是表示实施例13的PMF90(上图)及PMF90-mGHes固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图14是表示实施例14的PMF90(上图)及PMF90-mGHes固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图15是表示实施例15的PMF90(上图)及PMF90-αG橙皮苷PA-T固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图16是表示实施例16的PMF90(上图)及PMF90-αG橙皮苷PA-T固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图17是表示比较例1的鞣花酸(上图)及鞣花酸-甲基橙皮苷固体分散体(160℃制备、下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图18是表示比较例2的鞣花酸(上图)及鞣花酸-甲基橙皮苷固体分散体(180℃制备、下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图19是表示比较例3的芝麻素(上图)及芝麻素-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图20是表示比较例4的橙皮苷(上图)及橙皮苷-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图21是表示比较例4的川陈皮素(上图)及川陈皮素-甲基橙皮苷混合物(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图22是表示使用了固体分散体的几个例子的溶解性的经时追踪的结果的图。
图23是表示小鼠经口给药时的川陈皮素血中移行性评价中的至给药后180分钟的川陈皮素血中浓度推移的图。
具体实施方式
本发明涉及提供一种简便地制造对水的溶解性优异的川陈皮素组合物的方法。
本发明者鉴于上述课题，进行了深入研究，结果发现：将水溶性橙皮苷衍生物与川陈皮素或含川陈皮素的物质进行混合并加热熔融之后，使其冷却、固化时，可以得到川陈皮素以非晶质的状态分散的固体分散体，所涉及的固体分散体其川陈皮素对水的溶解性非常高，且稳定地维持在水中的高的溶解性，另外具有高的生物膜透过性，进而，在动物的经口给药中，赋予高的血中移行性、组织移行性。
根据本发明，可以提供一种川陈皮素对水的溶解性飞跃地提高的含川陈皮素的固体分散体。通过使用本发明的固体分散体，期待可以提高川陈皮素的生物膜透过性、经口摄取时的血中移行性以及组织移行性，增强川陈皮素的生理功能等。另外，由于本发明的固体分散体在制造工序中不使用有机溶剂，因此，适于饮食品中的用途。
在本发明中，“川陈皮素”为3’,4’,5,6,7,8-六甲氧基黄酮，具有以下的结构。
作为川陈皮素，例如可以为化学合成品、从天然物分离的物质、在化学合成或从天然物分离之后进行过精制的精制品、市售品等任何物质。川陈皮素的纯度没有特别限定，例如，在制成固体分散体时只要是能够发挥所期望的药理效果的程度的纯度即可。例如，也可以使用将柑橘类的果实或榨汁残渣用甲醇或乙醇等川陈皮素可溶性的有机溶剂进行提取处理，进行适当分离、精制而得到的以高含有率或高含量含有川陈皮素的“含川陈皮素的物质”。作为含川陈皮素的物质，可以列举例如以高含量含有川陈皮素的台湾香檬提取物(例如“PMF90”＜株式会社冲绳研究中心制造，川陈皮素含有率约60重量％＞等)。
作为本发明中所使用的“水溶性橙皮苷衍生物”，可以列举通过将橙皮苷进行酶或化学处理而提高了水溶性的橙皮苷类，可以列举例如使其它糖与葡萄糖基橙皮苷等橙皮苷的糖部分(芸香糖部分)键合而成的糖转移橙皮苷或甲基橙皮苷。其中，从水溶性方面考虑，优选为甲基橙皮苷、葡萄糖基橙皮苷。
作为“甲基橙皮苷”，已知主要包合查耳酮型化合物(1)及黄烷酮型化合物(2)，作为其构成成分，可以列举例如以下所示的结构的物质。
(式中，R表示氢原子或甲基)
在此，作为医药品添加物及食品添加物的甲基橙皮苷主要作为化合物(3)及(4)的混合物被使用。
(式中，Gl表示葡萄糖残基，Rh表示鼠李糖残基。另外，Gl-2表示葡萄糖残基的2位(在(3-1)的情况下，也包含3位)，Rh-2表示鼠李糖残基的2位。)
另外，作为化妆品原料的橙皮苷甲基查耳酮作为(5)表示的化合物被使用。另外，在包含许多查耳酮型化合物的组成的情况下，也被称为橙皮苷甲基查耳酮。
(式中，R表示氢原子或甲基。)
本发明中所使用的甲基橙皮苷可以包含上述所示的查耳酮型化合物(1)和黄烷酮型化合物(2)两者，另外，也可以仅包含各自的一方。
在本发明中，作为更优选的甲基橙皮苷，可以列举化合物(3)和化合物(4)的混合物。
甲基橙皮苷可以通过公知的方法，例如将橙皮苷溶解于氢氧化钠水溶液中，使对应量的硫酸二甲酯作用于该碱溶液，将反应液用硫酸进行中和，用正丁醇提取并馏去溶剂之后，用异丙醇进行再结晶而制造(崎浴，日本化学杂志，79，733-6(1958))，其制造法并不限于此。
作为甲基橙皮苷，也可以使用市售的含甲基橙皮苷的制剂，可以列举例如：“甲基橙皮苷”(东京化成工业(株))、“橙皮苷甲基查耳酮”(Sigma公司)、“甲基橙皮苷”(浜理药品工业(株))、“甲基橙皮苷”(昭和电工(株))、“甲基橙皮苷”(阿尔卑斯药品工业(株))。
另外，作为葡萄糖基橙皮苷，可以列举例如单葡萄糖基橙皮苷(“αG橙皮苷PA-T”(东洋制糖(株))、“林原橙皮苷(注册商标)S”(林原株式会社)等。
本发明的含有川陈皮素的固体分散体可以通过将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物混合之后，进行加热而使其熔融的工序；和将熔融后的熔融物进行冷却并使其固化的工序而制造。另外，如果需要，则也可以在加热熔融前的川陈皮素和水溶性橙皮苷衍生物中混合各种增塑剂或高分子。
在此，将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物进行混合时，就川陈皮素的含量而言，从提高固体分散体中的川陈皮素的含量的方面考虑，在混合物中优选为1质量％以上，进一步优选为3质量％以上，进一步优选为4质量％以上，进一步优选为5质量％以上，进一步优选为7.5质量％以上，进一步优选为10质量％以上，进一步优选为15质量％以上，另外，从容易加工的方面考虑，优选为90质量％以下，进一步优选为70质量％以下，进一步优选为60质量％以下，进一步优选为50质量％以下，进一步优选为45质量％以下，进一步优选为40质量％以下，进一步优选为35质量％以下。另外，混合物中的川陈皮素的含量优选为1～90质量％，进一步优选为3～70质量％，进一步优选为4～60质量％，进一步优选为5～50质量％，进一步优选为7.5～45质量％，进一步优选为10～40质量％，进一步优选为15～35质量％，尤其更优选为25％。
水溶性橙皮苷衍生物的含量根据其种类而不同，从川陈皮素对水的溶解性的方面考虑，在混合物中优选为10质量％以上，进一步优选为20质量％以上，进一步优选为25质量％以上，进一步优选为30％以上，进一步优选为45％以上，进一步优选为60％以上，进一步优选为65％以上，另外，从固体分散体容易制备的方面考虑，优选为99质量％以下，进一步优选为97质量％以下，进一步优选为96质量％以下，进一步优选为92.5％以下，进一步优选为90％以下，进一步优选为85％以下。另外，所述混合物中的甲基橙皮苷的含量优选为10～99质量％，进一步优选为20～97质量％，进一步优选为25～96质量％，进一步优选为30～92.5％质量％，进一步优选为45～90％质量％，进一步优选为60～85质量％，进一步优选为65～85质量％，尤其更优选为75％。
在本发明中，将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物进行混合时，就川陈皮素相对于水溶性橙皮苷衍生物的质量比[川陈皮素/水溶性橙皮苷衍生物]而言，从提高得到的固体分散体中的川陈皮素的含量的方面，另外，容易制备固体分散体的方面考虑，优选为0.01以上，更优选为0.03以上，进一步优选为0.04以上，进一步优选为0.07以上，进一步优选为0.1以上。另外，从提高得到的川陈皮素对水的溶解性的方面考虑，优选为9以下，进一步更优选为4以下，进一步优选为3以下，进一步优选为1以下，进一步优选为0.67以下。另外，优选为0.01～9，更优选为0.03～4，更优选为0.04～3，进一步优选为0.07～1，进一步优选为0.1～0.67，尤其更优选为0.33。
在川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物的混合物中，可以含有糖或糖醇作为增塑剂。例如，优选为葡萄糖、果糖、麦芽糖、甘露糖、鼠李糖、核糖、木糖、海藻糖、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、阿拉伯糖、肌醇、葡糖胺、三氯蔗糖、山梨糖醇。
另外，在川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物的混合物中，可以以成本降低或溶解行为的改善、另外粉体物性的改善为目的而含有各种高分子。例如，优选为亚麻籽胶、阿拉伯树胶、阿拉伯半乳聚糖、威兰胶、肉桂胶、茄替胶(gum ghatti)、凝胶多糖、卡拉胶、黄原胶、壳多糖、壳聚糖、瓜尔胶、结冷胶、环糊精、罗望子胶、塔拉胶、黄蓍胶、微晶纤维素、微小纤维状纤维素、乳酸链球菌素、支链淀粉、果胶、Macrophomopsis Gum、中性树胶(rhamsan gum)、乙酰化己二酸交联淀粉、乙酰化氧化淀粉、乙酰化磷酸交联淀粉、海藻酸及其盐、辛烯基琥珀酸淀粉钠、酪蛋白及其盐、羧甲基纤维素及其盐、硫酸软骨素钠、羟丙基化磷酸交联淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、磷酸交联淀粉、磷酸化淀粉等多糖及其衍生物或蛋白质、聚丙烯酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基聚吡咯烷酮等合成高分子。
增塑剂及各种高分子的含量根据其种类而不同，从川陈皮素的溶解度的方面考虑，在混合物中优选为5质量％以上，进一步优选为10质量％以上，进一步优选为15质量％以上，进一步优选为25质量％以上，另外，从固体分散体的制备容易的方面考虑，优选为90质量％以下，进一步优选为85质量％以下，进一步优选为80质量％以下，进一步优选为70质量％以下，进一步优选为65质量％以下，进一步优选为50质量％以下。另外，所述混合物中的增塑剂及各种高分子的含量优选为5～90质量％，进一步优选为10～90质量％，进一步优选为15～85质量％，进一步优选为15～80质量％，进一步优选为25～70质量％，进一步优选为25～65质量％，进一步优选为25～50质量％。
就将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物与增塑剂·各种高分子进行混合时的川陈皮素与增塑剂·各种高分子成分的质量比[增塑剂·各种高分子/川陈皮素]而言，从容易制备固体分散体的方面考虑，优选为0.2以上，更优选为0.3以上。另外，从提高川陈皮素对水的溶解度的方面考虑，优选为19以下，更优选为17以下，更优选为9以下，更优选为6以下，更优选为2以下。另外，所述的质量比优选为0.2～19，进一步优选为0.2～17，进一步优选为0.2～9，进一步优选为0.3～6，进一步优选为0.3～2。
就将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物与增塑剂·各种高分子进行混合时的水溶性橙皮苷衍生物与增塑剂·各种高分子的质量比[增塑剂·各种高分子/水溶性橙皮苷衍生物]而言，从容易制备固体分散体的方面考虑，为0.05以上、0.06以上，更优选为0.08以上，进一步优选为0.11以上。另外，从用于提高川陈皮素对水的溶解度的方面考虑，优选为100以下，优选为17以下，更优选为4以下，更进一步优选为2以下。另外，所述的质量比优选为0.05～100、0.05～17，进一步优选为0.08～4，进一步优选为0.11～2。
就将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物与增塑剂·各种高分子进行混合时的川陈皮素相对于水溶性橙皮苷衍生物和增塑剂·各种高分子的合计量的质量比[川陈皮素/(水溶性橙皮苷衍生物+增塑剂·各种高分子)]而言，从提高固体分散体中的川陈皮素的含量的方面考虑，优选为0.01以上，更优选为0.02以上，进一步优选为0.04以上，进一步优选为0.07以上，进一步优选为0.1以上，进一步优选为0.17以上，更进一步优选为0.25以上。另外，从提高得到的川陈皮素对水的溶解性的方面考虑，优选为9以下，进一步更优选为4以下，进一步优选为3以下，进一步优选为1以下，进一步优选为0.67以下，进一步优选为0.55以下，进一步优选为0.43以下。另外，优选为0.01～9，更优选为0.03～4，优选为0.04～3，进一步优选为0.07～1，进一步优选为0.1～0.67，进一步优选为0.17～0.55，进一步优选为0.25～0.43。
将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物的混合物进行加热而使其熔融的方法没有特别限制，可以适用公知的方法，但优选一边搅拌混合物一边进行加热熔融。例如，可以使用压出机、捏合机等混炼机、挤出机。另外，可以使用带式混合器等搅拌机。例如，可以列举：HAAKE制造的压出机、Thermo scientific制造的压出机、TECHNOVELCorporation制造的KZW134T、(株)栗本铁工所的KRC捏合机、浅田铁工制造的MiracleK.C.K、SUEHIRO EPM制造的EA-20、Nippn Foods Co.,Ltd.制造的MC-1102等。加热的方法可以列举例如水蒸气、电。
其中，从得到均匀的组成的固体分散体的观点出发，优选使用具备可以同时进行混炼和加热熔融的螺杆的挤出机。作为具备螺杆的挤出机，可以为单螺杆、双螺杆的任一种形式，但从提高输送能力等的观点出发，优选为双螺杆挤出机。作为双螺杆挤出机，优选为在料筒的内部自由旋转地插入有2根螺杆的挤出机，可以使用一直以来公知的挤出机。2根螺杆的旋转方向可以为相同，也可以为反方向，但从提高输送能力的观点出发，优选相同方向的旋转。另外，作为螺杆的啮合条件，可以为完全啮合、部分啮合、非啮合的各形式的挤出机的任一种，但从提高处理能力的观点出发，优选为完全啮合型、部分啮合型。
另外，作为具备螺杆的挤出机，从施加强的压缩剪切力的观点出发，优选在螺杆的任意部分具备所谓的捏合盘部。捏合盘部是由多个捏合盘构成，并且将这些连续而以一定的相位、例如每90度错开并且组合而成的，伴随着螺杆的旋转，可以通过使川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物的混合物强制地通过狭窄的间隙而赋予非常强的剪切力。作为螺杆的结构，优选捏合盘部和多个螺杆部分交替地配置。在双螺杆挤出机的情况下，2根螺杆优选具有相同的结构。
在使用具备螺杆的挤出机时，优选为通过将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物的混合物、优选粗粉碎该混合物而成的物质投入挤出机，使螺杆旋转而连续地进行处理的方法。
螺杆转速优选为30～500r/min，更优选为50～300r/min，进一步优选为50～250r/min，进一步优选为80～200r/min，尤其更优选为80r/min。
另外，作为剪切速度，优选为10sec-1以上，更优选为20～30000sec-1，进一步优选为50～3000sec-1。如果剪切速度为10sec-1以上，则有效地进行粉碎，因此优选。
在具备螺杆的挤出机中熔融后的熔融物挤出并被成型。
利用挤出机的通过次数即使为1次也可以得到充分效果，但从提高川陈皮素的分散性的方面考虑，优选进行2次以上。另外，从生产率的方面考虑，优选为1～10次。重复通过，从而粗大颗粒被粉碎，可以得到粒径的偏差少的含有川陈皮素的固体分散体。在进行2次以上的情况下，考虑到生产能力，可以串联地排列多个挤出机来进行处理。
加热温度为水溶性橙皮苷衍生物的软化点以上，优选为水溶性橙皮苷衍生物的熔点以上。在本发明中，软化点为在将固体物质进行加热时物质软化并开始变形的温度，例如甲基橙皮苷的软化点为98℃，葡萄糖基橙皮苷的熔点为150℃。通过加热而甲基橙皮苷软化或熔融时，川陈皮素就会熔融。具体而言，例如通常的甲基橙皮苷的熔点为135℃。
在本发明中，加热温度优选为95℃以上，进一步优选为100℃以上，进一步优选为105℃以上，另外，从川陈皮素的热稳定性的方面考虑，优选为200℃以下，进一步优选为185℃以下，进一步优选为180℃以下，进一步优选为160℃以下，进一步优选为140℃以下。另外，加热温度优选为95～200℃，进一步优选为95～180℃，进一步优选为100～185℃，进一步优选为100～160℃，进一步优选为105～140℃，尤其更优选为130℃。
就加热的时间而言，从水溶性橙皮苷衍生物与川陈皮素的热稳定性和生产率的方面考虑，在达到水溶性橙皮苷衍生物熔融的温度后优选为30分钟以下，进一步优选为15分钟以下，进一步优选为10分钟以下，另外，从水溶性橙皮苷衍生物与川陈皮素的混合、及川陈皮素对水的溶解性的方面考虑，优选为1分钟以上，进一步优选为3分钟以上，进一步优选为5分钟以上。另外，加热的时间在达到水溶性橙皮苷衍生物熔融的温度后优选为1～30分钟，进一步优选为3～15分钟，进一步优选为5～10分钟，尤其更优选为10分钟。
接着，将熔融物进行冷却并使其固化。通过所述的处理，川陈皮素非晶质化，成为以非晶质的状态含有川陈皮素的固体分散体。
非晶质为分子排列缺乏一定的规则性的状态。可以通过粉末X射线衍射来确认为非晶质(非晶)。
本发明中，固体分散体中的川陈皮素优选结晶度为50％以下，进一步优选结晶度为40％以下，进一步优选结晶度为20％以下，进一步优选结晶度为10％以下，进一步优选结晶度为5％以下，进一步尤其更优选结晶度为0％的完全的非晶质。
本发明的固体分散体优选在粉末X射线衍射测定中没有检测到川陈皮素的结晶性衍射峰。
川陈皮素的结晶度可以用以下的方法算出。首先，由利用X射线衍射法的衍射强度值，不考虑非相干散射或晶格的干扰等的影响，使用峰形拟合的方法峰分离为结晶性衍射线和非晶晕圈。接着，由在此得到的各峰的积分强度利用下述计算式[1]算出川陈皮素的结晶度。
川陈皮素的结晶度(％)＝[ΣIα/(ΣIα+ΣIam)]×100 [1]
[ΣIα为结晶性衍射线的各峰的积分强度之和，ΣIam为非晶部的衍射线的各峰的积分强度之和]
熔融物冷却时的冷却液温度为比水溶性橙皮苷衍生物熔融的温度低的温度，优选为50℃以下，进一步优选30℃以下。冷却方法例如优选将固体分散体置于50℃以下、进一步30℃以下、进一步室温(25℃)的气氛下。另外，优选对加热处理后的固体分散体吹送冷风来进行骤冷。由从加热处理温度降低至50℃所需要的时间所算出的固体分散体的冷却速度优选为0.1℃/s以上，进一步优选为0.2℃/s以上，进一步优选为0.3℃/s以上，从制造设备的限制等的观点出发，例如优选为100℃/s以下，进一步优选为50℃/s以下。冷却时间优选为30分钟以下，进一步优选为20分钟以下，进一步优选为10分钟以下，进一步优选为5分钟以下。
通过冷却而固化的含有川陈皮素及水溶性橙皮苷衍生物的固体分散体能够成型为任意的形状、大小，可以列举例如小球状、颗粒状等。也可以进一步根据需要进行粉碎。
这样得到的本发明的含有川陈皮素的固体分散体(“含川陈皮素的固体分散体”)对水的溶解性(初期溶解性、经时的溶解性)非常优异。
例如，如后述实施例所示，川陈皮素的经时的溶解性(例如，将含川陈皮素的固体分散体添加于水中并搅拌6小时的情况下的川陈皮素溶解浓度(搅拌开始至6小时后的曲线下面积(横轴：时间(单位＝分钟)、纵轴：溶解浓度(单位＝ppm))非常高，为约2.20×105ppm·min，长时间维持高的溶解浓度(参照图1)。所述的高的溶解性为在将与川陈皮素同样地作为难溶性的多酚而已知的化合物(例如，橙皮苷、芝麻素、鞣花酸)与水溶性橙皮苷衍生物混合而制造的固体分散体中无法得到的预料不到的效果。
另外，对于本发明的含川陈皮素的固体分散体，川陈皮素对于源自人小肠上皮细胞的细胞膜的透过性非常优异，另外，也由上述其它难溶性的多酚的固体分散体不能预测到该效果。
另外，就固体分散体中的水分含量而言，从容易微细化、操作性良好的方面考虑，优选为20质量％以下，进一步优选为10质量％以下，进一步优选为7质量％以下，进一步优选为5质量％以下。
用本发明的制造方法得到的含有川陈皮素的固体分散体可以在各种各样的饮食品或医药品、医药部外品、化妆品等中使用。尤其是利用于水系的制品是有用的。
例如，作为饮食品，可以列举：饮料、面包类、面类、小甜饼干等点心类、小吃类、果冻类、乳制品、冷冻食品、粉末咖啡等即食食品、淀粉加工制品、加工肉制品、其它加工食品、调味料、营养辅助食品等液状、固体状或半固体状的饮食品。另外，作为医药品或医药部外品，可以列举：片剂(咀嚼片等)、胶囊剂、粉末剂等剂型。另外，作为化妆品，可以列举：洁面乳、化妆水、化妆用化妆品、防晒用化妆品、粉刺用化妆品、除臭剂用化妆品、美白用化妆品、洗发剂、生发剂等。
将本发明的实施方式及优选的实施方式示于以下。
＜1＞一种含有川陈皮素的固体分散体的制造方法，其包括：将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物混合之后，进行加热而使其熔融的工序；和将熔融后的熔融物进行冷却并使其固化的工序。
＜2＞在＜1＞中，川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物混合物中的川陈皮素的含量在混合物中优选为1质量％以上，进一步优选为3质量％以上，进一步优选为4质量％以上，进一步优选为7.5质量％以上，进一步优选为10质量％以上，进一步优选为15质量％以上，优选为90质量％以下，进一步优选为80质量％以下，进一步优选为75质量％以下，进一步优选为50质量％以下，进一步优选为40质量％以下，进一步优选为35质量％以下。另外，优选为1～90质量％，进一步优选为3～80质量％，进一步优选为4～75质量％，进一步优选为7.5～50质量％，进一步优选为10～40％，进一步优选为15～35％，尤其更优选为25％。
＜3＞在＜1＞或＜2＞中，川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物混合物中的水溶性橙皮苷衍生物的含量优选为10质量％以上，进一步优选为20质量％以上，进一步优选为25质量％以上，进一步优选为30％以上，进一步优选为45％以上，进一步优选为60％以上，进一步优选为65％以上，优选为99质量％以下，进一步优选为97质量％以下，进一步优选为96质量％以下，进一步优选为92.5％以下，进一步优选为90％以下，进一步优选为85％以下。另外，优选为10～99质量％，进一步优选为20～97质量％，进一步优选为25～96质量％，进一步优选为30～92.5％质量％，进一步优选为45～90％质量％，进一步优选为60～85质量％，进一步优选为65～85质量％，尤其更优选为75质量％。
＜4＞在＜1＞～＜3＞中，将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物进行混合时的川陈皮素与水溶性橙皮苷衍生物质量比[川陈皮素/水溶性橙皮苷衍生物]优选为0.01以上，进一步优选为0.03以上，进一步优选为0.04以上，进一步优选为0.07以上，进一步优选为0.1以上，优选为9以下，进一步优选为4以下，进一步优选为3以下，进一步优选为1以下，进一步优选为0.67以下。另外，优选为0.01～9，进一步优选为0.03～4，进一步优选为0.04～3，进一步优选为0.07～1，进一步优选为0.1～0.67，尤其更优选为0.33。
＜5＞根据＜1＞～＜4＞中任一项的固体分散体的制造方法，其中，使用具备螺杆的挤出机进行以下的工序：将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物混合之后，进行加热而使其熔融。
＜6＞根据＜5＞的固体分散体的制造方法，其中，具备螺杆的挤出机优选为单螺杆挤出机或双螺杆挤出机，更优选为双螺杆挤出机，进一步优选为在料筒的内部自由旋转地插入有2根螺杆的双螺杆挤出机。
＜7＞根据＜5＞或＜6＞的固体分散体的制造方法，其中，螺杆转速优选为30～500r/min，更优选为50～300r/min，进一步优选为50～250r/min，进一步优选为80～200r/min，尤其更优选为80r/min。
＜8＞根据＜5＞～＜7＞中任一项的固体分散体的制造方法，其中，剪切速度优选为10sec-1以上，更优选为20～30000sec-1，进一步优选为50～3000sec-1。
＜9＞在＜1＞～＜8＞中，加热温度优选为95℃以上，进一步优选为100℃以上，进一步优选为105℃以上，优选为200℃以下，进一步优选为185℃以下，进一步优选为180℃以下，进一步优选为160℃以下，进一步优选为140℃以下。另外，优选为95～200℃，进一步优选为95～180℃，进一步优选为100～185℃，进一步优选为100～160℃，进一步优选为105～140℃，尤其更优选为130℃。
＜10＞在＜1＞～＜9＞中，加热的时间在达到水溶性橙皮苷衍生物熔融的温度后优选为30分钟以下，进一步优选为15分钟以下，进一步优选为10分钟以，优选为1分钟以上，进一步优选为3分钟以上，进一步优选为5分钟以上。另外，优选为1～30分钟，进一步优选为3～15分钟，进一步优选为5～10分钟，尤其更优选为10分钟。
＜11＞根据＜1＞～＜10＞中任一项的固体分散体的制造方法，其中，川陈皮素的结晶度优选为50％以下，更优选为40％以下，进一步优选为20％以下，进一步优选为10％以下，进一步优选为5％以下，尤其更优选为0％。
＜12＞根据＜1＞～＜11＞中任一项的固体分散体的制造方法，其中，冷却温度优选为比水溶性橙皮苷衍生物熔融的温度低的温度，更优选为50℃以下，进一步优选为30℃以下，进一步优选为室温(25℃)的气氛下。
＜13＞根据＜1＞～＜12＞中任一项的固体分散体的制造方法，其中，由从加热处理温度降低至25℃所需要的时间算出的固体分散体的冷却速度优选为0.1℃/s以上，更优选为0.2℃/s以上，进一步优选为0.3℃/s以上，另外，优选为100℃/s以下，更优选为50℃/s以下。
＜14＞根据＜1＞～＜13＞中任一项的固体分散体的制造方法，其中，冷却时间优选为30分钟以下，更优选为20分钟以下，进一步优选为10分钟以下，进一步优选为5分钟以下。
＜15＞根据＜1＞～＜14＞中任一项的固体分散体的制造方法，其中，固体分散体中的水分含量优选为20质量％以下，更优选为10质量％以下，进一步优选为7质量％以下，进一步优选为5质量％以下。
＜16＞根据＜1＞～＜15＞中任一项的固体分散体的制造方法，其中，水溶性橙皮苷衍生物为甲基橙皮苷。
＜17＞一种含川陈皮素的固体分散体，其是含有川陈皮素或含川陈皮素的物质、和水溶性橙皮苷衍生物，并且川陈皮素在由X射线衍射光谱算出的结晶度为10％以下的状态下分散而成的。
＜18＞一种含川陈皮素的固体分散体，其是含有川陈皮素或含川陈皮素的物质、和水溶性橙皮苷衍生物，并且川陈皮素分散而成的，由X射线衍射光谱算出的结晶度为10％以下。
＜19＞根据＜17＞或＜18＞的含川陈皮素的固体分散体，其中，水溶性橙皮苷衍生物为甲基橙皮苷。
＜20＞一种含川陈皮素的固体分散体，其通过＜1＞～＜16＞中任一项的制造方法而得到，由X射线衍射光谱算出的川陈皮素的结晶度为10％以下。
＜21＞一种饮食品、医药品或医药部外品，其含有＜17＞～＜20＞中任一项的含川陈皮素的固体分散体。
实施例
[难水溶性物质的定量]
就难水溶性多酚类的定量而言，使用Agilent Technologies Japan,Ltd.制造的高效液相色谱仪，安装化学物质评价研究机构制造的柱L-Column ODS-2(2μm)，在柱温度40℃下利用梯度法进行。
试样注入量设为10μL，流动相A液设为0.1重量％三氟醋酸水溶液，B液设为乙腈，以1.0mL/分钟进行送液。梯度条件如下所述。
就检测而言，川陈皮素利用波长320nm的吸光度进行定量，鞣花酸利用波长254nm的吸光度进行定量，橙皮苷、芝麻素利用波长280nm的吸光度进行定量。
[单葡萄糖基橙皮苷(mGHes)的精制方法]
在mGHes的精制中，使用GL Sciences Inc.制造的高效液相分取色谱仪，安装GLSciences Inc.制造的柱Inertsil ODS-3(5μm)，在柱温度40℃下利用等度法(Isocratic method)进行。
分取试样使用αG橙皮苷PA-T(东洋制糖株式会社制造)的20w/v％水溶液，一次分取的试样注入量设为250μL。另外，就流动相而言，将A液设为0.1重量％三氟醋酸水溶液，将B液设为乙腈，使用A:B＝25:75的混合液，以15.0mL/分钟进行送液。检测使用波长280nm的吸光度。
将利用本法得到的含mGHes的溶液进行减压浓缩，除去乙腈。将本浓缩液利用使用了DIAION HP-20(三菱化学株式会社制造的树脂)的柱色谱仪进行精制、减压浓缩，然后，进行冷冻干燥，由此得到mGHes作为粉末。将本品作为固体分散体的原料使用。
[X射线衍射分析]
X射线衍射强度使用Rigaku Corporation制造的“MiniFlexII”，在X射线源：Cu/Kα-辐射、管电压：30kV、管电流：15mA、测定范围：衍射角：5～40°、X射线扫描速度：10°/min的条件下进行测定。将面积400mm2×厚度0.5mm的颗粒进行压缩而制作测定用试样。
[经时的溶解性的评价]
在50mL的螺纹管(Maruemu Corporation制造、No.2、褐色)中加入离子交换水30mL之后，添加固体分散体100mg(含有难水溶性物质25mg)，使用2cm搅拌片以500rpm进行搅拌。将搅拌开始设为0分钟，至搅拌6小时之间，适当用0.45μm醋酸纤维素过滤器过滤其一部分，利用所述[难水溶性物质的定量]中记载的方法将川陈皮素溶解量进行定量。
[Caco-2细胞膜透过性评价]
试验例1使用了源自人大肠癌的上皮细胞的难水溶性物质原体及其固体分散体的小肠上皮的透过促进试验
将Caco-2细胞(源自人大肠癌的上皮细胞、从DS Pharma Biochemical Co.,Ltd.获得)在37℃、5％CO2存在下进行培养。在培养中使用Caco-2细胞分化培养基套装(Corning公司制造)、及BioCoat纤维状胶原HTS多孔插入物(24孔、膜孔1μm、Corning公司制造)。将Caco-2细胞悬浮于添加有MITO+TM血清添加剂(Serum Extender)的接种基础培养基并接种于插入物上部(顶端膜侧)，在插入物下部(基底膜侧)也添加同样的培养基。在24小时的Caco-2细胞培养后，将所述接种基础培养基与添加有MITO+TM血清添加剂的Entero-STIM肠上皮分化培养基进行交换。其后，进一步培养48小时所述细胞，使其分化为小肠上皮细胞片样。
为了确认肠道的紧密连接的形成，在难水溶性物质原体及固体分散体的小肠上皮的透过促进试验之前使用Millicell ERS(Millipore公司制造)测定经上皮电阻(TEER)值，使用规定值(350Ω·cm2)以上的Caco-2细胞。
评价样品的制备如下地进行。在20mL的螺纹管(Maruemu Corporation制造、No.2、褐色)中加入HBSS(Invitrogen公司制造、添加10mM MES、5mM葡萄糖、10mM谷酰胺、1mM抗坏血酸，调整为pH6.0)6mL之后，添加难水溶性物质原体10mg或固体分散体40mg(含有难水溶性物质10mg)，使用2cm搅拌片以300rpm搅拌10分钟。搅拌后，将用0.45μm醋酸纤维素过滤器过滤得到的溶液、及其稀释液用作评价样品。另外，表1中示出在插入物上部加入液中使用了将本滤液用HBSS稀释成30倍的溶液的评价的结果。
利用TEER测定的细胞分选后，用HBSS置换插入物上部及下部并清洗2次。其后，在插入物上部添加用所述方法制备的难水溶性物质及其固体分散体水溶液、其稀释液。将各提取物的评价浓度示于表2。在插入物下部添加HBSS(10mM HEPES、5mM葡萄糖、10mM谷酰胺、pH7.4)。然后，将Caco-2细胞在37℃、5％CO2存在下培养4小时。
其后，回收插入物下部的HBSS，将用下述的方法透过小肠上皮的难水溶性物质利用液相色谱·串联质谱法(LC-MS/MS)进行定量。
[LC条件]
使用Agilent Technologies Japan,Ltd.制造的高效液相色谱仪，安装化学物质评价研究机构制造的柱L-Column ODS-2(2μm)，在柱温度40℃下利用梯度法进行。
在川陈皮素、芝麻素、橙皮苷的测定中，试样注入量设为10μL，流动相A液设为0.1重量％甲酸水溶液，B液设为乙腈，以0.6mL/分钟进行送液。梯度条件如下所述。
在鞣花酸的测定中，试样注入量设为10μL，流动相A液设为5.0重量％甲酸水溶液，B液设为乙腈，以0.6mL/分钟进行送液。梯度条件如下所述。
[MS/MS条件]
质谱装置使用QTRAP(R)4500(AB Sciex Pte.Ltd.制造)。扫描条件为MRM，参数表用分析物进行测定。川陈皮素通过利用正离子模式检测MRM(m/Z)404.0→374.0的离子来进行定量，芝麻素通过利用正离子模式检测MRM(m/Z)355→276.9的离子来进行定量，橙皮苷通过利用正离子模式检测MRM(m/Z)611.2→71.0的离子来进行定量，鞣花酸通过利用负模式检测MRM(m/Z)300.9→284.0的离子来进行定量。
[利用LDH活性测定试验的细胞生存率评价]
试验例2LDH活性测定试验
回收试验例1的插入物上部的HBSS，用下述的方法，根据由从构成细胞膜的Caco-2细胞中放出的溶液中的LDH(乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase))活性测定求出的各评价样品的细胞毒性来评价细胞生存率。
细胞毒性的评价使用LDH细胞毒性检测试剂盒(Cayman Chemical Company制造)，通过规定的方法来进行。将评价结束后的插入物上部的试验溶液设为样品，由含有LDH所产生的甲瓒(Formazan)量(由490nm的吸光强度定量)算出LDH活性。另外，在计算细胞生存率时，将使用1.0％Triton X-100的HBSS溶液作为Caco-2细胞膜透过性评价(试验例1)的样品时的评价结束后的插入物上部的试验溶液中的LDH活性设为相当于生存率0％的值。而且，利用下述式算出LDH活性的变化倍率。(算出式)细胞生存率(％)＝(1.0％Triton X HBSS溶液评价结束后的插入物上部的试验溶液中的LDH活性-各样品评价结束后的插入物上部的试验溶液的LDH活性)÷(1.0％Triton X HBSS溶液评价结束后的插入物上部的试验溶液中的LDH活性)
将利用算出式求出的细胞生存率的结果的平均值及标准误差(N＝3-4)示于表1。
[小鼠经口给药时的川陈皮素血中移行性评价]
(动物)
由CLEA Japan,Inc.购入C57BL/6J小鼠(雄性、6周龄)。进行1周以上的环境驯化之后，供于试验。试验组每一组的动物数设为为了在本试验体系中得到统计优势而认为最小需要的8只。(试验溶液的制备)在本试验中，将川陈皮素原体、川陈皮素-甲基橙皮苷混合物(比较例5组合物)、川陈皮素-甲基橙皮苷(实施例1组合物)设为给药样品。使用川陈皮素原体及比较例5组合物、实施例1组合物，均制备川陈皮素浓度20mg/mL的水溶液或水悬浮液。
(经口给药及血浆的制备)
使用在固体食物(CE-s)的自由摄食下以该设施饲养了1周的小鼠进行试验。使小鼠绝食16小时，在异氟醚麻醉下从眼下静脉丛进行初期采血(肝素处理血球容量计微量采血管、VITREX制造)后，小鼠每1个体以200mg/kg体重的给药量使用探针将各样品溶液进行胃内给药。溶液给药后，在10、30、60、90、120分钟后在异氟醚麻醉下从眼下静脉丛进行采血。
将采血的血液以12000rpm离心分离10分钟，在Eppendorf管中回收血浆各30μL。得到的血浆在川陈皮素含量测定之前在-80℃下保管。血浆中的川陈皮素浓度利用LC-MS/MS进行测定。
(血浆样品处理)
在回收的血浆30μL中加入乙腈30μL，用涡旋混合器搅拌5秒后，在室温下以12000rpm离心分离15分钟。将得到的上清液30μL回收于LC测定用玻璃瓶之后，进一步添加乙腈30μL，用涡旋混合器进行混合之后，用LC-MS/MS测定川陈皮素浓度。
[小鼠经口给药时的川陈皮素组织移行性评价]
(动物)
由CLEA Japan,Inc.购入C57BL/6J小鼠(雄性、6周龄)。进行1周以上的环境驯化之后，供于试验。试验组每一组的动物数设为为了在本试验体系中得到统计优势而认为最小需要的5只以上。
(试验溶液的制备)
在本试验中，将川陈皮素原体、川陈皮素-甲基橙皮苷混合物(比较例5组合物)、川陈皮素-甲基橙皮苷(实施例1组合物)的3种设为给药样品。使用川陈皮素原体及比较例5组合物、实施例1组合物，均制备川陈皮素浓度15mg/mL的水溶液或水悬浮液。
(经口给药及血浆的制备)
使用在固体食物(CE-s)的自由摄食下以该设施饲养了1周的小鼠进行试验。使小鼠绝食16小时，在异氟醚麻醉下以小鼠每1个体50mg/kg体重的给药量使用探针将各样品溶液进行胃内给药。溶液给药后，在30分钟后在异氟醚麻醉下进行从腹部大静脉的全血采样，使其安乐死。另外，在采血中使用VITREX制造的肝素处理血球容量计微量采血管。
其后，在全组织灌流下进行除血，对各组织(肝脏、白色脂肪组织、褐色脂肪组织、腓肠肌、比目鱼肌、胫骨、股骨、左脑、右脑各部位(大脑皮质、海马))进行采血。另外，将采集的血液以12000rpm离心分离10分钟，在Eppendorf管中回收血浆各30μL。得到的血浆及各组织样品在川陈皮素含量测定之前在-80℃下进行保管。
(骨组织以外的组织样品处理)
在回收的组织10mg中加入乙腈300μL，用均质机(PHYSCOTRON NS-310E(MicrotecCo.,Ltd.制造))搅拌3分钟后，在4℃、15000rpm下离心分离20分钟。将得到的上清液50μL回收于LC测定用玻璃瓶，用LC-MS/MS测定川陈皮素浓度。
(骨组织样品处理)
用解剖剪刀切断回收的骨组织10mg，在室温下以10000rpm离心分离1分钟并进行除血。使用液氮将本样品冷结后，用破碎机(Cryo-Press CP-100W(Microtec Co.,Ltd.制造))进行破碎之后，加入乙腈300μL，进行超声波处理(超声波清洗机FU-9H(东京硝子器械株式会社制造))15分钟。将得到的上清液50μL回收于LC测定用玻璃瓶，用LC-MS/MS测定川陈皮素浓度。
实施例1
将川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)及甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以25质量％、75质量％的比例进行混合，使用双螺杆挤出机(HAAKE公司制造)，将该混合物在加热温度：160℃、加热时间：10分钟，螺杆的转速：80r/min的条件下进行处理，吹送25℃的冷风，用5分钟进行冷却至25℃(冷却速度：0.52℃/s)，制备固体分散体。此时，没有看到挤出机的内部堵塞，固体分散体的成型体的排出良好。将本固体分散体的粉末X射线衍射示于图1。由于源自川陈皮素的衍射峰消失，因此，确认在本固体分散体中川陈皮素非晶质化，本固体分散体的结晶度估计为0％。甲基橙皮苷在X射线衍射中没有带来峰，因此，川陈皮素的结晶度估计为0％。
通过所述[经时的溶解性的评价]测定固体分散体的川陈皮素的溶解浓度，其结果显示：搅拌开始至6小时后的曲线下面积(横轴：时间(单位＝分钟)、纵轴：溶解浓度(单位＝ppm))为2.20×105ppm·min，长时间维持非常高的溶解浓度(图6及表1-1)。
另外，利用所述[Caco-2细胞膜透过性评价]的本固体分散体试验时的插入物上部评价开始时川陈皮素浓度为132μM，插入物下部评价结束时川陈皮素浓度为4.33μM，确认有高的溶解性导致的川陈皮素膜透过量的提高(表1-1)。
实施例2
将分别以10质量％、90质量％的比例混合有作为难水溶性物质的川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)、及甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)的混合物与实施例1同样地操作，制备固体分散体(加热温度：160℃、加热时间：10分钟，螺杆的转速：80r/min)。
与实施例1同样地，由粉末X射线衍射测定的结果(图2)确认在本固体分散体中川陈皮素非晶质化，本固体分散体的结晶度估计为0％，同样地川陈皮素的结晶度估计也为0％。将所述[经时的溶解性的评价]、及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于表1-1。
实施例3
将分别以15质量％、85质量％的比例混合有作为难水溶性物质的川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)、及甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)的混合物与实施例1同样地操作，制备固体分散体(加热温度：160℃、加热时间：10分钟，螺杆的转速：80r/min)。
与实施例1同样地，由粉末X射线衍射测定的结果(图3)确认在本固体分散体中川陈皮素非晶质化，本固体分散体的结晶度估计为0％，同样地川陈皮素的结晶度估计也为0％。将所述[经时的溶解性的评价]、及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于表1-1。
实施例4
将分别以20质量％、80质量％的比例混合有作为难水溶性物质的川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)、及甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)的混合物与实施例1同样地操作，制备固体分散体(加热温度：160℃、加热时间：10分钟，螺杆的转速：80r/min)。
与实施例1同样地，由粉末X射线衍射测定的结果(图4)确认在本固体分散体中川陈皮素非晶质化，本固体分散体的结晶度估计为0％，同样地川陈皮素的结晶度估计也为0％。将所述[经时的溶解性的评价]、及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于表1-1。
实施例5
将分别以33质量％、67质量％的比例混合有作为难水溶性物质的川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)、及甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)的混合物与实施例1同样地操作，制备固体分散体(加热温度：160℃、加热时间：10分钟，螺杆的转速：80r/min)。
与实施例1同样地，由粉末X射线衍射测定的结果(图5)确认在本固体分散体中川陈皮素非晶质化，本固体分散体的结晶度估计为0％，同样地川陈皮素的结晶度估计也为0％。将所述[经时的溶解性的评价]、及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于表1-1。
实施例6
将分别以40质量％、60质量％的比例混合有作为难水溶性物质的川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)、及甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)的混合物与实施例1同样地操作，制备固体分散体(加热温度：160℃、加热时间：10分钟，螺杆的转速：80r/min)。
与实施例1同样地，由粉末X射线衍射测定的结果(图6)确认在本固体分散体中川陈皮素非晶质化，本固体分散体的结晶度估计为0％，同样地川陈皮素的结晶度估计也为0％。将所述[经时的溶解性的评价]、及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于表1-1。
实施例7
将分别以25质量％、75质量％的比例混合有作为难水溶性物质的PMF90(株式会社冲绳研究中心制造、含有川陈皮素60％)、及甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制)的混合物与实施例1同样地操作，制备固体分散体(加热温度：160℃、加热时间：10分钟，螺杆的转速：80r/min)。
与实施例1同样地，由粉末X射线衍射测定的结果(图7)确认在本固体分散体中PMF90中所含有的结晶性物质非晶质化，本固体分散体的结晶度估计为0％，同样地川陈皮素的结晶度估计也为0％。将所述[经时的溶解性的评价]、及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于表1-1。
实施例8
将分别以10质量％、90质量％的比例混合有作为难水溶性物质的PMF90(株式会社冲绳研究中心制造)、及甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)的混合物与实施例1同样地操作，制备固体分散体(加热温度：160℃、加热时间：10分钟，螺杆的转速：80r/min)。
与实施例1同样地，由粉末X射线衍射测定的结果(图8)确认在本固体分散体中PMF90中所含有的结晶性物质非晶质化，本固体分散体的结晶度估计为0％，同样地川陈皮素的结晶度估计也为0％。将所述[经时的溶解性的评价]、及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于表1-1。
实施例9
将分别以33质量％、67质量％的比例混合有作为难水溶性物质的PMF90(株式会社冲绳研究中心制造)、及甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)的混合物与实施例1同样地操作，制备固体分散体(加热温度：160℃、加热时间：10分钟，螺杆的转速：80r/min)。
与实施例1同样地，由粉末X射线衍射测定的结果(图9)确认：在本固体分散体中PMF90中所含有的结晶性物质非晶质化，本固体分散体的结晶度估计为0％，同样地川陈皮素的结晶度估计也为0％。将所述[经时的溶解性的评价]、及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于表1-1。
实施例10
将分别以40质量％、60质量％的比例混合有作为难水溶性物质的PMF90(株式会社冲绳研究中心制造)、及甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)的混合物与实施例1同样地操作，制备固体分散体(加热温度：160℃、加热时间：10分钟，螺杆的转速：80r/min)。
与实施例1同样地，由粉末X射线衍射测定的结果(图10)确认：在本固体分散体中PMF90中所含有的结晶性物质非晶质化，本固体分散体的结晶度估计为0％，同样地川陈皮素的结晶度估计也为0％。将所述[经时的溶解性的评价]、及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于表1-1。
实施例11
将分别以60质量％、40质量％的比例混合有作为难水溶性物质的PMF90(株式会社冲绳研究中心制造)、及甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)的混合物与实施例1同样地操作，制备固体分散体(加热温度：160℃、加热时间：10分钟，螺杆的转速：80r/min)。
与实施例1同样地，由粉末X射线衍射测定的结果(图11)确认在本固体分散体中PMF90中所含有的结晶性物质非晶质化，本固体分散体的结晶度估计为0％，同样地川陈皮素的结晶度估计也为0％。将所述[经时的溶解性的评价]、及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于表1-1。
实施例12
将分别以67质量％、33质量％的比例混合有作为难水溶性物质的PMF90(株式会社冲绳研究中心制造)、及甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)的混合物与实施例1同样地操作，制备固体分散体(加热温度：160℃、加热时间：10分钟，螺杆的转速：80r/min)。
与实施例1同样地，由粉末X射线衍射测定的结果(图12)确认在本固体分散体中PMF90中所含有的结晶性物质非晶质化，本固体分散体的结晶度估计为0％，同样地川陈皮素的结晶度估计也为0％。将所述[经时的溶解性的评价]、及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于表1-1。
实施例13
将分别以25质量％、75质量％的比例混合有作为难水溶性物质的PMF90(株式会社冲绳研究中心制造)、及单葡萄糖基橙皮苷(以下记为mGHes，使用东洋制糖株式会社制品αG橙皮苷PA-T通过所述方法使用了HPLC的精制品)的混合物与实施例1同样地操作，制备固体分散体(加热温度：160℃、加热时间：10分钟，螺杆的转速：80r/min)。
与实施例1同样地，由粉末X射线衍射测定的结果(图13)确认在本固体分散体中PMF90中所含有的结晶性物质非晶质化，本固体分散体的结晶度估计为0％，同样地川陈皮素的结晶度估计也为0％。将所述[经时的溶解性的评价]、及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于表1-1。
实施例14
将分别以33质量％、67质量％的比例混合有作为难水溶性物质的PMF90(株式会社冲绳研究中心制造)、及mGHes的混合物与实施例1同样地操作，制备固体分散体(加热温度：160℃、加热时间：10分钟，螺杆的转速：80r/min)。
与实施例1同样地，由粉末X射线衍射测定的结果(图14)确认在本固体分散体中PMF90中所含有的结晶性物质非晶质化，本固体分散体的结晶度估计为0％，同样地川陈皮素的结晶度估计也为0％。将所述[经时的溶解性的评价]、及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于表1-1。
实施例15
将分别以25质量％、75质量％的比例混合有作为难水溶性物质的PMF90(株式会社冲绳研究中心制造)、及αG橙皮苷PA-T(东洋制糖株式会社制造)的混合物与实施例1同样地操作，制备固体分散体(加热温度：160℃、加热时间：10分钟，螺杆的转速：80r/min)。
与实施例1同样地，由粉末X射线衍射测定的结果(图15)确认在本固体分散体中PMF90中所含有的结晶性物质非晶质化，本固体分散体的结晶度估计为0％，同样地川陈皮素的结晶度估计也为0％。将所述[经时的溶解性的评价]、及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于表1-1。
实施例16
将分别以33质量％、67质量％的比例混合有作为难水溶性物质的PMF90(株式会社冲绳研究中心制造)、及αG橙皮苷PA-T(东洋制糖株式会社制造)的混合物与实施例1同样地操作，制备固体分散体(加热温度：160℃、加热时间：10分钟，螺杆的转速：80r/min)。
与实施例1同样地，由粉末X射线衍射测定的结果(图16)确认在本固体分散体中PMF90中所含有的结晶性物质非晶质化，本固体分散体的结晶度估计为0％，同样地川陈皮素的结晶度估计也为0％。将所述[经时的溶解性的评价]、及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于表1-1。
比较例1
将分别以25质量％、75质量％的比例混合有作为难水溶性物质的鞣花酸二水合物(东京化成工业株式会社)、及甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)的混合物与实施例1同样地操作，制备固体分散体(加热温度：160℃、加热时间：10分钟，螺杆的转速：80r/min)。
与实施例1同样地，由粉末X射线衍射测定的结果(图17)确认在本固体分散体中鞣花酸非晶质化。将所述[经时的溶解性的评价]、及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于图6及表1-2。
比较例2
将分别以25质量％、75质量％的比例混合有作为难水溶性物质的鞣花酸二水合物(东京化成工业株式会社制造)、及甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)的混合物与实施例1同样地操作，制备固体分散体(加热温度：180℃、加热时间：10分钟，螺杆的转速：80r/min)。与实施例1同样地，由粉末X射线衍射测定的结果(图18)确认在本固体分散体中鞣花酸非晶质化。将所述[经时的溶解性的评价]及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于图6及表1-2。
比较例3
将分别以25质量％、75质量％的比例混合有作为难水溶性物质的芝麻素(CHROMADEX INC.制造)、及甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)的混合物与实施例1同样地操作，制备固体分散体(加热温度：160℃、加热时间：10分钟，螺杆的转速：80r/min)。与实施例1同样地，由粉末X射线衍射测定的结果(图19)确认在本固体分散体中芝麻素非晶质化。将所述[经时的溶解性的评价]及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于图6及表1-2。
比较例4
将分别以25质量％、75质量％的比例混合有作为难水溶性物质的橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)、及甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)的混合物与实施例1同样地操作，制备固体分散体(加热温度：160℃、加热时间：10分钟，螺杆的转速：80r/min)。与实施例1同样地，由粉末X射线衍射测定的结果(图20)确认在本固体分散体中橙皮苷非晶质化。将所述[经时的溶解性的评价]及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于图6及表1-2。
比较例5
对分别以25质量％、75质量％的比例混合有作为难水溶性物质的川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)、及甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)的混合物进行评价。由粉末X射线衍射测定的结果(图21)确认：在本混合物中，川陈皮素作为结晶存在。将所述[经时的溶解性的评价]及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于表1-2。
比较例6
对分别以25质量％、75质量％的比例混合有作为难水溶性物质的PMF90(株式会社冲绳研究中心制造)、及甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)的混合物进行评价。将所述[经时的溶解性的评价]及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于表1-2。
比较例7
对分别以40质量％、60质量％的比例混合有作为难水溶性物质的PMF90(株式会社冲绳研究中心制造)、及甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)的混合物进行评价。将所述[经时的溶解性的评价]及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于表1-2。
比较例8
对分别以25质量％、75质量％的比例混合有作为难水溶性物质的PMF90(株式会社冲绳研究中心制造)、及mGHes的混合物进行评价。将所述[经时的溶解性的评价]及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于表1-2。
比较例9
对分别以25质量％、75质量％的比例混合有作为难水溶性物质的PMF90(株式会社冲绳研究中心制造)、及αG橙皮苷PA-T的混合物进行评价。将所述[经时的溶解性的评价]及[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果示于表1-2。
[小鼠经口给药时的川陈皮素血中移行性]
对使用了川陈皮素、比较例5记载的组合物及实施例1记载的组合物的小鼠经口给药时的川陈皮素血中移行性，将至给药后180分钟的川陈皮素血中浓度推移示于图7，将血中浓度推移曲线中的最高血中浓度(Cmax)和曲线下部面积(AUC)示于表2。川陈皮素原体时，为Cmax＝3.7μg/mL(给药后60分钟)、AUC＝323μg/(mL·min)，比较例5记载的组合物时，为Cmax＝11.1μg/mL(给药后30分)、AUC＝956μg/(mL·min)，与此相对，作为固体分散体的实施例1记载的组合物时，血中移行量大幅增加至Cmax＝36.4μg/mL(给药后30分钟)、AUC＝3550μg/(mL·min)。
[小鼠经口给药时的川陈皮素组织移行性]
对使用了川陈皮素、比较例5记载的组合物及实施例1记载的组合物的小鼠经口给药时的川陈皮素组织移行性，将给药后30分钟的各组织中的川陈皮素移行量示于表3。相对于川陈皮素原体、比较例5记载的组合物，作为固体分散体的实施例1记载的组合物时，对进行了研究的组织的移行量大幅增加。
[表1-2]
[表1]
[表2]
综上所述，含川陈皮素的固体分散体中的川陈皮素的经时的溶解性如例如实施例1那样非常高，为2.20×105ppm·min，长时间维持了高的溶解浓度(表1-1及图23)。
这样高的溶解性被推测是因为，与将与川陈皮素同样地作为难溶性的多酚而已知的橙皮苷、芝麻素或鞣花酸分别与甲基橙皮苷混合而制造的固体分散体相比，固体分散体中及水溶液中的川陈皮素-甲基橙皮苷的特异性的分子间相互作用存在。
另外，推测是因为：含川陈皮素的固体分散体对于源自人小肠上皮细胞的细胞膜的透过性也非常优异，与上述其它难溶性的多酚的固体分散体相比，水溶性橙皮苷衍生物的川陈皮素增溶能力显著地高，进一步高浓度且长时间表现出川陈皮素的过饱和现象。在生物药剂学分类系统(Biopharmaceutical Classification System(BCS))中被分类为第4类的各种化合物中，即使实现高溶解性，细胞膜透过性、经口吸收性也没有提高。另外，全部记载的实施例、比较例中的细胞膜透过性评价时的插入物上部添加液为通过相同的方法而制得的，因此，认为川陈皮素的高溶解才能实现本固体分散体的非常优异的川陈皮素的细胞膜透过性，进一步认为实现使用了动物的经口给药实验中的高的血中移行性、组织移行性。
因此，通过使用本发明的含川陈皮素的固体分散体，可以期待提高川陈皮素的经口吸收性。

Claims (11)

1.一种含有川陈皮素的固体分散体的制造方法，其中，
所述制造方法包括：将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物混合之后，进行加热而使其熔融的工序；和将熔融后的熔融物进行冷却并使其固化的工序。
2.根据权利要求1所述的固体分散体的制造方法，其中，
加热温度为95～200℃，优选为100～185℃。
3.根据权利要求1所述的固体分散体的制造方法，其中，
加热温度为95～180℃，优选为100～160℃。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的固体分散体的制造方法，其中，
将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物进行混合时的川陈皮素相对于水溶性橙皮苷衍生物的质量比，以川陈皮素/水溶性橙皮苷衍生物计为0.01～0.67。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的固体分散体的制造方法，其中，
使用具备螺杆的挤出机进行以下的工序：将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物混合之后，进行加热而使其熔融。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的固体分散体的制造方法，其中，
水溶性橙皮苷衍生物为甲基橙皮苷。
7.一种含川陈皮素的固体分散体，其中，
所述含川陈皮素的固体分散体是含有川陈皮素或含川陈皮素的物质、与水溶性橙皮苷衍生物，并且川陈皮素在由X射线衍射光谱算出的结晶度为10％以下的状态下分散而成的。
8.一种含川陈皮素的固体分散体，其中，
所述含川陈皮素的固体分散体是含有川陈皮素或含川陈皮素的物质、与水溶性橙皮苷衍生物，并且川陈皮素分散而成的，
由X射线衍射光谱算出的结晶度为10％以下。
9.根据权利要求7或8所述的含川陈皮素的固体分散体，其中，
水溶性橙皮苷衍生物为甲基橙皮苷。
10.一种含川陈皮素的固体分散体，其中，
通过权利要求1～6中任一项所述的制造方法得到，由X射线衍射光谱算出的川陈皮素的结晶度为10％以下。
11.一种饮食品、医药品或医药部外品，其中，
含有权利要求7～10中任一项所述的含川陈皮素的固体分散体。
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