CN109568652A - 促进伤口快速愈合的敷料组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种促进伤口快速愈合的敷料组合物，属于医用配置品领域。本发明包括防腐剂、成膜材料和溶剂，所述溶剂为甘油和/或水，所述成膜材料包括组分A和/或组分B组成，所述组分A包括卡波姆和三乙醇胺，所述组分B包括聚乙烯醇，所述防腐剂为对羟基苯甲酸酯。本发明还可以包括细胞修复剂。本发明不仅具有良好的稳定性，还有很好的促进伤口愈合的能力，大鼠实验中14天伤口愈合率最高可达75.4％。
Description
技术领域
本发明医用配置品领域，尤其是一种促进伤口快速愈合的辅料组合物。
背景技术
众所周知，人的四肢和器官如果脱离了身体，就不会再长出来。哺乳动物普遍都无法做到这点，只有在两栖动物，比如蝾螈，或更低级的动物如涡虫，这种肢体再生现象才更常见。
事实上，受伤的肢体有两种治愈方式。一种是已经提到的再生式治愈，就是肌体重新长出来，和原来的结构几乎完全一样。另一种就是在伤口结痂，胶原蛋白无序地填充在伤口位置形成一个没有什么系统性组织结构的疤痕，里面基本上不再有毛囊和汗腺。哺乳动物的治愈方式主要是后者。
现有技术中，细胞修复系统的物质基础至少包括以下三类：(1)生长因子群。目前已经发现的如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子-I(IGF-1)、IGF-Ⅱ、白血病抑制因子(LIF)、神经生长因子(NGF)、抑瘤素M(OSM)、血小板衍生的内皮细胞生长因子(PDECGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(PDGF)等四十余种。
(2)具有修复功能的蛋白质群。综合相关的研究发现，根据不同细胞以及细胞中损伤的部位的不同，由不同的专门的修复蛋白质负责修复。目前，已发现并报道的修复蛋白质有罗彻斯特大学的研究者发现的促使DNA的高效修复的蛋白质SIRT6，美国北卡罗来纳大学研究人员研究发现的称为Ku的蛋白质等。
(3)其它供给合成修复功能蛋白质的基础物质，如氨基酸、肽、核酸等。
关于细胞修复系统具体的修复机制，人类正对此进行深入研究。同时，随着研究的深入，更多的修复蛋白质将被发现。
液体敷料的原理，基本上是通过有成膜性质的材料，形成液体敷料，使用时涂覆于创面，干后形成保护膜，对创面起物理屏障作用，保护、促进创面愈合。常用的成膜材料有：聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30、卡波姆、羟丙基甲基纤维素等。
查阅成膜材料的的相关研究，如《几种水溶液型涂膜剂成膜材料的性质研究及筛选》(潘晓鹃,沈立,阮佳《中国医院药学杂志》-2009年第29卷12期)。以及我们不断的实验，从溶液干后成膜时间，膜的厚薄，强度，韧性，粘度等方面，以及成膜材料本身的安全性，使用的成熟性等综合，我们选择了卡波姆作为伤口液体敷料产品的核心成分。
综合查阅液体伤口敷料临床研究，如相关文献《液体伤口敷料用于治疗皮肤浅表损伤的疗效与安全性临床研究》(山西医科大学第一医院药物研究机构；山西医科大学第二医院整形科闫欣、刘中国等，《中国药物与临床》2014年第01期)，结果表明，以卡波姆为核心成分的伤口液体敷料产品安全、可靠、有效。
然而，现有技术中缺乏现有技术中缺乏将具有细胞修复功能的组合物与液体敷料材料有效结合方便使用的技术。
发明内容
由于现有技术中存在上述不足，本发明提供了一种全新的促进伤口快速愈合的辅料组合物，该组合物主要由防腐剂、成膜材料和溶剂组成，还可以包括具有细胞修复功能的组合物，该组合物不仅具有促进伤口愈合的作用，还具有十分优异的稳定性，能够在常规环境中长期保存，可以使其在更广的范围内使用。
具体地，本发明是通过下述技术方案实现的：
一种促进伤口快速愈合的敷料组合物，包括防腐剂、成膜材料和溶剂；
所述溶剂为甘油和/或水；
所述成膜材料包括组分A和/或组分B组成；
所述组分A包括卡波姆和三乙醇胺；
所述组分B包括聚乙烯醇。
优选地，所述防腐剂为对羟基苯甲酸酯。
优选地，所述敷料组合物还包括细胞修复剂。
优选地，促进伤口快速愈合的敷料组合物由按重量百分比计的0.3-5％的成膜材料、0.05-0.15％的防腐剂、0-3％的细胞修复剂和91.85-99.65％的溶剂组成。
优选地，所述卡波姆的制备方法为向容器中依次加入大分子引发剂、丙烯酸正丁酯、溶剂、二价铜催化剂和有机碱，置换惰性气体，液氮冷却-抽真空-解冻循环1-5次，升温至60-90℃，反应24-36小时，快速柱层析，加入甲醇，有沉淀析出，过滤，取固体，干燥，即得卡波姆；
所述溶剂选自DMF、DME、MTBE和苯甲醚中的任意一种或多种；
所述有机碱选自三乙胺、二异丙胺、叔丁基甲基胺、三(2-甲基氨基乙基)胺中的任意一种或多种；
所述二价铜催化剂选自氟化铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、醋酸铜、柠檬酸铜、喹啉铜、酒石酸铜、四氟硼酸铜、水杨酸铜、2-乙基己酸铜、对苯二甲酸铜中的一种或多种；
所述溶剂的质量是丙烯酸正丁酯的3-8倍；
所述大分子引发剂的添加量为丙烯酸正丁酯质量的0.02-0.05％；
所述二价铜催化剂的添加量为大分子引发剂质量的1-15％；
所述有机碱的添加量为大分子引发剂质量的8-15％。
优选地，所述大分子引发剂的制备方法如下：
(1)将2-溴异丁酸乙酯、3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯、4,4'-二壬基-2,2'-二噻唑、二价铜盐、苯甲醚加入反应器中，置换惰性气体，液氮冷却-抽真空-解冻循环1-5次，升温至60-90℃，反应24-36小时，快速柱层析，减压蒸馏除去溶剂，得中间体；
所述的二价铜盐选自氯化铜、溴化铜、氟化铜、碘化铜中的任意一种；
所述2-溴异丁酸乙酯：4,4'-二壬基-2,2'-二噻唑：二价铜盐：3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯的摩尔量之比为1：(1-1.2)：(0.2-0.5)：(15-25)；
所述苯甲醚的添加量为3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯质量的10-15％；
(2)将中间体、氟化钾、3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯、叔丁基苯酚和溶剂加入反应器中，置换惰性气体，在冰水浴下依次加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液和2-溴异丁酰溴，自然回至室温，搅拌反应12-24小时，滤除固体，快速柱层析，减压蒸馏除去溶剂，二氯甲烷/石油醚体系重结晶，滤除液体，所得固体即为大分子引发剂；
所述溶剂为四氢呋喃或乙醚；
所述氟化钾：3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯：叔丁基苯酚的摩尔比为(15-20)：(8-12)：1；
所述溶剂的添加量为中间体质量的10-15倍；
所述3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯的添加量为溶剂质量的8-15％；
所述四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液的浓度为0.8-1.2mol/L；
所述四丁基氟化铵的添加量为3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯摩尔量的5-12％；
所述2-溴异丁酰溴的添加量为3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯摩尔量的1-1.2倍。
优选地，所述叔丁基苯酚选自2,3-二叔丁基苯酚、2,4-二叔丁基苯酚、2,5-二叔丁基苯酚、2,6二叔丁基苯酚、3,4-二叔丁基苯酚、3,5-二叔丁基苯酚、2-叔丁基苯酚、3-叔丁基苯酚、4-叔丁基苯酚中的任意一种。
优选地，所述液氮冷却-抽真空-解冻循环步骤为a.将反应容器浸入液氮浴中并保持3-5分钟；b.反应容器抽真空，使反应容器内部气压小于等于10Pa并保持1-3分钟；c.将反应容器浸入20-30℃水浴中，待瓶内溶剂重新液化后通入惰性气体直至反应容器内气压到常压，每执行完a-c步骤一遍即为完成一循环。
优选地，所述聚乙烯醇的醇解度为98.0-99.0mol％且黏度为3.2-3.8mPa·s。
优选地，所述细胞修复剂包括具有细胞修复功能的组合物。
优选地，所述的细胞修复剂还包括3-羟基-4-吡啶酮类衍生物，所述3-羟基-4-吡啶酮类衍生物结构通式如下：
其中，R1为H或甲基；R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基中任意一种；R3选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基中任意一种。
具有细胞修复功能的组合物按照中国专利CN 103405751B中所述具有细胞修复功能的组合物的制备方法制备。
当细胞修复剂含有3-羟基-4-吡啶酮类衍生物时，细胞修复剂的制备方法为将具有细胞修复功能的组合物与3-羟基-4-吡啶酮类衍生物混合即得，其中3-羟基-4-吡啶酮类衍生物的添加量为具有细胞修复功能的组合物质量的0.2-1％。
当溶剂中由水和甘油组成时且成膜材料由卡波姆和三乙醇胺组成时且不含有细胞修复剂时，促进快速愈合的敷料组合物的方法步骤如下：
(1)称取卡波姆，均匀分散于甘油中，边分散边搅拌，使分散充分、均匀，静置，得卡波姆甘油分散液；
(2)将卡波姆甘油分散液缓慢加入到水中，充分搅拌溶解均匀，得卡波姆甘油水溶液；
(3)称取防腐剂，搅拌溶解于卡波姆甘油水溶液中，再加入水，定容，称取三乙醇胺，加入卡波姆甘油水溶液中，边加边搅拌，得卡波姆溶液；
(4)将卡波姆溶液用灌装、加塞、轧盖，得医用冷敷敷料溶液；
(5)将医用冷敷敷料溶液在100-115℃温度下，湿热灭菌20-60min，冷却后即得促进快速愈合的敷料组合物。
当溶剂中由水和甘油组成时且成膜材料由卡波姆和三乙醇胺组成时且含有细胞修复剂时，促进快速愈合的敷料组合物的方法步骤如下：
(1)称取卡波姆，均匀分散于甘油中，边分散边搅拌，使分散充分、均匀，静置，得卡波姆甘油分散液；
(2)将卡波姆甘油分散液缓慢加入到水中，充分搅拌溶解均匀，得卡波姆甘油水溶液；
(3)称取防腐剂和细胞修复剂，搅拌溶解于卡波姆甘油水溶液中，再加入水，定容，称取三乙醇胺，加入卡波姆甘油水溶液中，边加边搅拌，得卡波姆溶液；
(4)将卡波姆溶液用灌装、加塞、轧盖，得医用冷敷敷料溶液；
(5)将医用冷敷敷料溶液在100-115℃温度下，湿热灭菌20-60min，冷却后即得促进快速愈合的敷料组合物。
当成膜材料由聚乙烯醇组成时且不含有细胞修复剂时，促进快速愈合的敷料组合物的方法步骤如下：
(1)称取聚乙烯醇，加入溶剂，加热充分溶散成聚乙烯醇溶液；
(2)称取防腐剂，加入聚乙烯醇溶液中，搅拌充分溶解，再加入溶剂，定容，搅拌均匀，得聚乙烯醇敷料溶液；
(3)将聚乙烯醇敷料溶液灌装、加塞、轧盖，得医用冷敷敷料溶液；
(4)医用冷敷敷料溶液在100-115℃温度下，湿热灭菌20-60min，冷却后即得促进快速愈合的敷料组合物。
当成膜材料由聚乙烯醇组成时且含有细胞修复剂时，促进快速愈合的敷料组合物的方法步骤如下：
(1)称取聚乙烯醇，加入溶剂，加热充分溶散成聚乙烯醇溶液；
(2)称取防腐剂和细胞修复剂，加入聚乙烯醇溶液中，搅拌充分溶解，再加入溶剂，定容，搅拌均匀，得聚乙烯醇敷料溶液；
(3)将聚乙烯醇敷料溶液灌装、加塞、轧盖，得医用冷敷敷料溶液；
(4)医用冷敷敷料溶液在100-115℃温度下，湿热灭菌20-60min，冷却后即得促进快速愈合的敷料组合物。
当溶剂中由水组成且成膜材料由卡波姆和三乙醇胺组成时且不含有细胞修复剂时，促进快速愈合的敷料组合物的方法步骤如下：
(1)称取防腐剂，加入水中，搅拌溶解，得防腐水溶液；
(2)称取卡波姆，充分分散在防腐水溶液里，溶胀12-36小时后，搅拌使其充分溶解形成均匀体系，再加入水定容，得卡波姆溶液；
(3)称取三乙醇胺，搅拌卡波姆溶液，边搅拌边加入三乙醇胺，搅拌均匀成卡波姆液体敷料溶液；
(4)将卡波姆液体敷料溶液灌装、加塞、轧盖后得医用冷敷敷料溶液；
(5)医用冷敷敷料溶液在100-115℃温度下，湿热灭菌20-60min，冷却后即得促进快速愈合的敷料组合物。
当溶剂中由水组成且成膜材料由卡波姆和三乙醇胺组成且含有细胞修复剂时，促进快速愈合的敷料组合物的方法步骤如下：
(1)称取防腐剂和细胞修复剂，加入水中，搅拌溶解，得防腐水溶液；
(2)称取卡波姆，充分分散在防腐水溶液里，溶胀12-36小时后，搅拌使其充分溶解形成均匀体系，再加入水定容，得卡波姆溶液；
(3)称取三乙醇胺，搅拌卡波姆溶液，边搅拌边加入三乙醇胺，，搅拌均匀成卡波姆液体敷料溶液；
(4)将卡波姆液体敷料溶液灌装、加塞、轧盖后得医用冷敷敷料溶液；
(5)医用冷敷敷料溶液在100-115℃温度下，湿热灭菌20-60min，冷却后即得促进快速愈合的敷料组合物。
本发明的有益之处在于：液体敷料的原理，基本上是通过有成膜性质的材料，形成液体敷料，使用时涂覆于创面，干后形成保护膜，对创面起物理屏障作用，保护、促进创面愈合。
卡波姆与水、甘油等液体溶胀后，与碱性中和剂中和后形成高分子空间网状结构胶态物质，结构空隙中充满了作为分散介质的水、甘油液体，构建起一个稳定体系。当这种胶态物质遇热后，其结构空隙中的水分的蒸发，带走人体体表热量，从而达到局部降温的目的。同时通过具有细胞修复功能的组合物提升体内缺氧诱导因子1α(HIF-1α)水平，促进伤口愈合。
具体实施方式
下面结合具体的实施例来对本发明进行进一步详细阐述，下述实施例仅用来解释本发明并不能用于限定本发明。
具体地，下述实施例使用到的原料来源或CAS号如下：
聚乙烯醇，CAS号：9002-89-5，醇解度为98.0mol％，黏度为3.3mPa·s，购自上海阿拉丁。
对羟基苯甲酸乙酯，CAS号：120-47-8。
三乙醇胺，CAS号：102-71-6。
卡波姆A型，CAS号：9062-04-8，0.5％卡波姆液体粘度范围值：5Pa·s，购自上海阿拉丁。
卡波姆B型，CAS号：9062-04-8，0.5％卡波姆液体粘度：30Pa·s，购自上海阿拉丁。
具有细胞修复功能的组合物，按照中国专利CN 103405751 B实施例2记载的方法制备得到。
甘油，CAS号：56-81-5。
丙烯酸正丁酯，CAS号：141-32-2。
苯甲醚，CAS号：100-66-3。
DMF，CAS号：68-12-2。
氟化铜，CAS号：7789-19-7。
酒石酸铜，CAS号：815-82-7。
三乙胺，CAS号：121-44-8。
甲醇，CAS号：67-56-1。
2-溴异丁酸乙酯，CAS号：600-00-0。
3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯，CAS号：2530-85-0。
4,4'-二壬基-2,2'-二噻唑，CAS号：180729-91-3。
氯化铜，CAS号：10125-13-0。
氟化钾，CAS号：7789-23-3。
2,4-二叔丁基苯酚，CAS号：96-76-4。
2,6-二叔丁基苯酚，CAS号：128-39-2。
四丁基氟化铵，CAS号：429-41-4。
2-溴异丁酰溴，CAS号：20769-85-1。
二氯甲烷，CAS号：75-09-2。
石油醚，CAS号：8032-32-4。
CAS号：50700-61-3。
CAS号：104764-53-6。
实施例1
一种促进伤口快速愈合的敷料组合物，由50g聚乙烯醇、1.0g对羟基苯甲酸乙酯和949g水制备而成。
上述促进伤口快速愈合的敷料组合物制备方法如下：
(1)称取聚乙烯醇50.0克，加入800克纯化水，加热至70℃充分溶散成聚乙烯醇溶液；
(2)称取对羟基苯甲酸乙酯1.0克，加入聚乙烯醇溶液中，磁力300rpm搅拌30min，再加入纯化水定容至1000克溶液，300rpm磁力搅拌60min成聚乙烯醇敷料溶液；
(3)将聚乙烯醇敷料溶液用西林瓶灌装、加塞、轧盖后成为相应装量规格的独立西林瓶包装；
(4)独立装量规格的西林瓶聚乙烯醇敷料溶液在115℃温度下，湿热灭菌30min，冷却后即得促进伤口快速愈合的敷料组合物。
实施例2
一种促进伤口快速愈合的敷料组合物，由5.0g三乙醇胺、4.0g卡波姆B型、1.0g对羟基苯甲酸乙酯和990g水制备而成。
上述促进伤口快速愈合的敷料组合物制备方法如下：
(1)称取对羟基苯甲酸乙酯1.0克，加入800克纯化水中，300rpm磁力搅拌器充分搅拌30min溶解，成防腐水溶液；
(2)称取卡波姆B型4.0克，充分分散在防腐水溶液里，溶胀24小时后，300rpm磁力搅拌充分溶解60min得卡波姆溶液；再加入纯化水定容至995克卡波姆溶液。
(3)称取三乙醇胺5.0克，250rpm磁力搅拌卡波姆溶液，边搅拌边加入三乙醇胺，得卡波姆粘稠液体，300rpm磁力搅拌60min成卡波姆液体敷料溶液；
(4)将卡波姆液体敷料溶液用西林瓶灌装、加塞、轧盖后成为相应装量规格的独立西林瓶包装卡波姆液体敷料溶液；
(5)独立装量规格的西林瓶卡波姆液体敷料溶液在115℃温度下，湿热灭菌30min，冷却后即得促进伤口快速愈合的敷料组合物。
实施例3
一种促进伤口快速愈合的敷料组合物，由5.0g三乙醇胺、4.0g卡波姆A型、1.0g对羟基苯甲酸乙酯和990g水制备而成。
上述促进伤口快速愈合的敷料组合物制备方法如下：
(1)称取卡波姆A型2.0克，均匀分散于100克甘油中，以300rpm磁力搅拌30分钟，使分散充分、均匀，搅拌结束后静置4小时，得卡波姆甘油分散液。
(2)将卡波姆甘油分散液加入800克纯化水中，磁力搅拌器300rpm搅拌30min使其溶解均匀，得卡波姆甘油水溶液；
(3)称取对羟基苯甲酸乙酯1.0克，磁力搅拌器300rpm搅拌溶解于卡波姆甘油水溶液中，再加入纯化水定容至997.5克；
(4)称取三乙醇胺2.5克，加入卡波姆甘油水溶液中，边加边搅拌，搅拌速度为300rpm，得卡波姆溶液；
(5)将卡波姆溶液用西林瓶灌装、加塞、轧盖，成为相应装量规格的医用冷敷敷料溶液；
(6)将独立装量规格的医用冷敷敷料溶液在115℃温度下，湿热灭菌30min，冷却后即得促进伤口快速愈合的敷料组合物。
实施例4
一种促进伤口快速愈合的敷料组合物，由5.0g三乙醇胺、4.0g卡波姆C-1型、1.0g对羟基苯甲酸乙酯和990g水制备而成。
上述促进伤口快速愈合的敷料组合物制备方法如下：
(1)称取卡波姆C-1型2.0克，均匀分散于100克甘油中，以300rpm磁力搅拌30分钟，使分散充分、均匀，搅拌结束后静置4小时，得卡波姆甘油分散液。
(2)将卡波姆甘油分散液加入800克纯化水中，磁力搅拌器300rpm搅拌30min使其溶解均匀，得卡波姆甘油水溶液；
(3)称取对羟基苯甲酸乙酯1.0克，磁力搅拌器300rpm搅拌溶解于卡波姆甘油水溶液中，再加入纯化水定容至997.5克；
(4)称取三乙醇胺2.5克，加入卡波姆甘油水溶液中，边加边搅拌，搅拌速度为300rpm，得卡波姆溶液；
(5)将卡波姆溶液用西林瓶灌装、加塞、轧盖，成为相应装量规格的医用冷敷敷料溶液；
(6)将独立装量规格的医用冷敷敷料溶液在115℃温度下，湿热灭菌30min，冷却后即得促进伤口快速愈合的敷料组合物。
上述卡波姆C-1型的制备方法如下：
向容器中依次加入1.0g大分子引发剂、26g丙烯酸正丁酯、82g苯甲醚、22g DMF，15mg氟化铜和45mg三乙胺，置换氮气，液氮冷却-抽真空-解冻循环3次，升温至75℃，反应24小时，使用中性氧化铝层析柱快速柱层析，加入50g甲醇，有沉淀析出，过200目筛，取固体，50℃下干燥24小时，即得卡波姆C-1型。
上述大分子引发剂的制备方法如下：
(1)将67.2mg 2-溴异丁酸乙酯、15g 3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯、0.17g4,4'-二壬基-2,2'-二噻唑、12.9mg氯化铜、1.7g苯甲醚加入反应器中，置换氮气，液氮冷却-抽真空-解冻循环3次，升温至60℃，反应24小时，中性氧化铝层析柱快速柱层析，70℃/25Pa条件下减压蒸馏除去溶剂，得中间体；
(2)将3.0g中间体、1.1g氟化钾、3.0g 3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯、0.3g2,4-二叔丁基苯酚和35g四氢呋喃加入反应器中，置换氮气，在冰水浴下依次加入0.8mol/L四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液0.19mL和4.2g 2-溴异丁酰溴，自然回至室温，300rpm搅拌反应15小时，300目筛滤除固体，碱性氧化铝层析柱快速柱层析，35℃/25Pa减压蒸馏除去溶剂，二氯甲烷/石油醚体系重结晶，100目筛滤除液体，所得固体即为大分子引发剂。
上述步骤中提到的液氮冷却-抽真空-解冻循环a.将反应容器浸入液氮浴中并保持3分钟；b.反应容器抽真空，使反应容器内部气压等于10Pa并保持1分钟；c.将反应容器浸入25℃水浴中，待瓶内溶剂重新液化后通入氮气直至反应容器内气压到常压，每执行完a-c步骤一遍即为完成一循环。
实施例5
一种促进伤口快速愈合的敷料组合物，由5.0g三乙醇胺、4.0g卡波姆C-2型、1.0g对羟基苯甲酸乙酯和990g水制备而成。
上述促进伤口快速愈合的敷料组合物制备方法如下：
(1)称取卡波姆C-2型2.0克，均匀分散于100克甘油中，以300rpm磁力搅拌30分钟，使分散充分、均匀，搅拌结束后静置4小时，得卡波姆甘油分散液。
(2)将卡波姆甘油分散液加入800克纯化水中，磁力搅拌器300rpm搅拌30min使其溶解均匀，得卡波姆甘油水溶液；
(3)称取对羟基苯甲酸乙酯1.0克，磁力搅拌器300rpm搅拌溶解于卡波姆甘油水溶液中，再加入纯化水定容至997.5克；
(4)称取三乙醇胺2.5克，加入卡波姆甘油水溶液中，边加边搅拌，搅拌速度为300rpm，得卡波姆溶液；
(5)将卡波姆溶液用西林瓶灌装、加塞、轧盖，成为相应装量规格的医用冷敷敷料溶液；
(6)将独立装量规格的医用冷敷敷料溶液在115℃温度下，湿热灭菌30min，冷却后即得促进伤口快速愈合的敷料组合物。
上述卡波姆C-2型的制备方法如下：
向容器中依次加入1.0g大分子引发剂、26g丙烯酸正丁酯、82g苯甲醚、22g DMF，15mg氟化铜和45mg三乙胺，置换氮气，液氮冷却-抽真空-解冻循环3次，升温至75℃，反应24小时，使用中性氧化铝层析柱快速柱层析，加入50g甲醇，有沉淀析出，过200目筛，取固体，50℃下干燥24小时，即得卡波姆C-2型。
上述大分子引发剂的制备方法如下：
(1)将67.2mg 2-溴异丁酸乙酯、15g 3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯、0.17g4,4'-二壬基-2,2'-二噻唑、12.9mg氯化铜、1.7g苯甲醚加入反应器中，置换氮气，液氮冷却-抽真空-解冻循环3次，升温至60℃，反应24小时，中性氧化铝层析柱快速柱层析，70℃/25Pa条件下减压蒸馏除去溶剂，得中间体；
(2)将3.0g中间体、1.1g氟化钾、3.0g 3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯、0.3g2,6-二叔丁基苯酚和35g四氢呋喃加入反应器中，置换氮气，在冰水浴下依次加入0.8mol/L四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液0.19mL和4.2g 2-溴异丁酰溴，自然回至室温，300rpm搅拌反应15小时，300目筛滤除固体，碱性氧化铝层析柱快速柱层析，35℃/25Pa减压蒸馏除去溶剂，二氯甲烷/石油醚体系重结晶，100目筛滤除液体，所得固体即为大分子引发剂。
上述步骤中提到的液氮冷却-抽真空-解冻循环a.将反应容器浸入液氮浴中并保持3分钟；b.反应容器抽真空，使反应容器内部气压等于10Pa并保持1分钟；c.将反应容器浸入25℃水浴中，待瓶内溶剂重新液化后通入氮气直至反应容器内气压到常压，每执行完a-c步骤一遍即为完成一循环。
实施例6
一种促进伤口快速愈合的敷料组合物，由5.0g三乙醇胺、4.0g卡波姆C-3型、1.0g对羟基苯甲酸乙酯和990g水制备而成。
上述促进伤口快速愈合的敷料组合物制备方法如下：
(1)称取卡波姆C-3型2.0克，均匀分散于100克甘油中，以300rpm磁力搅拌30分钟，使分散充分、均匀，搅拌结束后静置4小时，得卡波姆甘油分散液。
(2)将卡波姆甘油分散液加入800克纯化水中，磁力搅拌器300rpm搅拌30min使其溶解均匀，得卡波姆甘油水溶液；
(3)称取对羟基苯甲酸乙酯1.0克，磁力搅拌器300rpm搅拌溶解于卡波姆甘油水溶液中，再加入纯化水定容至997.5克；
(4)称取三乙醇胺2.5克，加入卡波姆甘油水溶液中，边加边搅拌，搅拌速度为300rpm，得卡波姆溶液；
(5)将卡波姆溶液用西林瓶灌装、加塞、轧盖，成为相应装量规格的医用冷敷敷料溶液；
(6)将独立装量规格的医用冷敷敷料溶液在115℃温度下，湿热灭菌30min，冷却后即得促进伤口快速愈合的敷料组合物。
上述卡波姆C-3型的制备方法如下：
向容器中依次加入1.0g大分子引发剂、26g丙烯酸正丁酯、82g苯甲醚、22g DMF，39mg酒石酸铜和45mg三乙胺，置换氮气，液氮冷却-抽真空-解冻循环3次，升温至75℃，反应24小时，使用中性氧化铝层析柱快速柱层析，加入50g甲醇，有沉淀析出，过200目筛，取固体，50℃下干燥24小时，即得卡波姆C-3型。
上述大分子引发剂的制备方法如下：
(1)将67.2mg 2-溴异丁酸乙酯、15g 3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯、0.17g4,4'-二壬基-2,2'-二噻唑、12.9mg氯化铜、1.7g苯甲醚加入反应器中，置换氮气，液氮冷却-抽真空-解冻循环3次，升温至60℃，反应24小时，中性氧化铝层析柱快速柱层析，70℃/25Pa条件下减压蒸馏除去溶剂，得中间体；
(2)将3.0g中间体、1.1g氟化钾、3.0g 3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯、0.3g2,6-二叔丁基苯酚和35g四氢呋喃加入反应器中，置换氮气，在冰水浴下依次加入0.8mol/L四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液0.19mL和4.2g 2-溴异丁酰溴，自然回至室温，300rpm搅拌反应15小时，300目筛滤除固体，碱性氧化铝层析柱快速柱层析，35℃/25Pa减压蒸馏除去溶剂，二氯甲烷/石油醚体系重结晶，100目筛滤除液体，所得固体即为大分子引发剂。
上述步骤中提到的液氮冷却-抽真空-解冻循环a.将反应容器浸入液氮浴中并保持3分钟；b.反应容器抽真空，使反应容器内部气压等于10Pa并保持1分钟；c.将反应容器浸入25℃水浴中，待瓶内溶剂重新液化后通入氮气直至反应容器内气压到常压，每执行完a-c步骤一遍即为完成一循环。
实施例7
一种促进伤口快速愈合的敷料组合物，由5.0g三乙醇胺、4.0g卡波姆C-4型、1.0g对羟基苯甲酸乙酯和990g水制备而成。
上述促进伤口快速愈合的敷料组合物制备方法如下：
(1)称取卡波姆C-4型2.0克，均匀分散于100克甘油中，以300rpm磁力搅拌30分钟，使分散充分、均匀，搅拌结束后静置4小时，得卡波姆甘油分散液。
(2)将卡波姆甘油分散液加入800克纯化水中，磁力搅拌器300rpm搅拌30min使其溶解均匀，得卡波姆甘油水溶液；
(3)称取对羟基苯甲酸乙酯1.0克，磁力搅拌器300rpm搅拌溶解于卡波姆甘油水溶液中，再加入纯化水定容至997.5克；
(4)称取三乙醇胺2.5克，加入卡波姆甘油水溶液中，边加边搅拌，搅拌速度为300rpm，得卡波姆溶液；
(5)将卡波姆溶液用西林瓶灌装、加塞、轧盖，成为相应装量规格的医用冷敷敷料溶液；
(6)将独立装量规格的医用冷敷敷料溶液在115℃温度下，湿热灭菌30min，冷却后即得促进伤口快速愈合的敷料组合物。
上述卡波姆C-4型的制备方法如下：
向容器中依次加入1.0g大分子引发剂、26g丙烯酸正丁酯、82g苯甲醚、22gDMF，7.1mg氟化铜、21.3mg酒石酸铜和45mg三乙胺，置换氮气，液氮冷却-抽真空-解冻循环3次，升温至75℃，反应24小时，使用中性氧化铝层析柱快速柱层析，加入50g甲醇，有沉淀析出，过200目筛，取固体，50℃下干燥24小时，即得卡波姆C-4型。
上述大分子引发剂的制备方法如下：
(1)将67.2mg 2-溴异丁酸乙酯、15g 3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯、0.17g4,4'-二壬基-2,2'-二噻唑、12.9mg氯化铜、1.7g苯甲醚加入反应器中，置换氮气，液氮冷却-抽真空-解冻循环3次，升温至60℃，反应24小时，中性氧化铝层析柱快速柱层析，70℃/25Pa条件下减压蒸馏除去溶剂，得中间体；
(2)将3.0g中间体、1.1g氟化钾、3.0g 3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯、0.3g2,6-二叔丁基苯酚和35g四氢呋喃加入反应器中，置换氮气，在冰水浴下依次加入0.8mol/L四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液0.19mL和4.2g 2-溴异丁酰溴，自然回至室温，300rpm搅拌反应15小时，300目筛滤除固体，碱性氧化铝层析柱快速柱层析，35℃/25Pa减压蒸馏除去溶剂，二氯甲烷/石油醚体系重结晶，100目筛滤除液体，所得固体即为大分子引发剂。
上述步骤中提到的液氮冷却-抽真空-解冻循环a.将反应容器浸入液氮浴中并保持3分钟；b.反应容器抽真空，使反应容器内部气压等于10Pa并保持1分钟；c.将反应容器浸入25℃水浴中，待瓶内溶剂重新液化后通入氮气直至反应容器内气压到常压，每执行完a-c步骤一遍即为完成一循环。
实施例8
一种促进伤口快速愈合的敷料组合物，由5.0g三乙醇胺、4.0g卡波姆C-4型、2.5g细胞修复剂、1.0g对羟基苯甲酸乙酯和987.5g水制备而成。
上述促进伤口快速愈合的敷料组合物制备方法如下：
(1)称取卡波姆C-4型2.0克，均匀分散于100克甘油中，以300rpm磁力搅拌30分钟，使分散充分、均匀，搅拌结束后静置4小时，得卡波姆甘油分散液。
(2)将卡波姆甘油分散液加入800克纯化水中，磁力搅拌器300rpm搅拌30min使其溶解均匀，得卡波姆甘油水溶液；
(3)称取对羟基苯甲酸乙酯1.0克和细胞修复剂2.5g，磁力搅拌器300rpm搅拌溶解于卡波姆甘油水溶液中，再加入纯化水定容至997.5克；
(4)称取三乙醇胺2.5克，加入卡波姆甘油水溶液中，边加边搅拌，搅拌速度为300rpm，得卡波姆溶液；
(5)将卡波姆溶液用西林瓶灌装、加塞、轧盖，成为相应装量规格的医用冷敷敷料溶液；
(6)将独立装量规格的医用冷敷敷料溶液在115℃温度下，湿热灭菌30min，冷却后即得促进伤口快速愈合的敷料组合物。
所述细胞修复剂由具有细胞修复功能的组合物和3-羟基-4-吡啶酮类衍生物制得，制备方法为将质量为具有细胞修复功能的组合物0.45％的3-羟基-4-吡啶酮类衍生物与具有细胞修复功能的组合物混合即得。
上述3-羟基-4吡啶类衍生物的结构式如下：
上述卡波姆C-4型的制备方法如下：
向容器中依次加入1.0g大分子引发剂、26g丙烯酸正丁酯、82g苯甲醚、22gDMF，7.1mg氟化铜、21.3mg酒石酸铜和45mg三乙胺，置换氮气，液氮冷却-抽真空-解冻循环3次，升温至75℃，反应24小时，使用中性氧化铝层析柱快速柱层析，加入50g甲醇，有沉淀析出，过200目筛，取固体，50℃下干燥24小时，即得卡波姆C-4型。
上述大分子引发剂的制备方法如下：
(1)将67.2mg 2-溴异丁酸乙酯、15g 3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯、0.17g4,4'-二壬基-2,2'-二噻唑、12.9mg氯化铜、1.7g苯甲醚加入反应器中，置换氮气，液氮冷却-抽真空-解冻循环3次，升温至60℃，反应24小时，中性氧化铝层析柱快速柱层析，70℃/25Pa条件下减压蒸馏除去溶剂，得中间体；
(2)将3.0g中间体、1.1g氟化钾、3.0g 3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯、0.3g2,6-二叔丁基苯酚和35g四氢呋喃加入反应器中，置换氮气，在冰水浴下依次加入0.8mol/L四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液0.19mL和4.2g 2-溴异丁酰溴，自然回至室温，300rpm搅拌反应15小时，300目筛滤除固体，碱性氧化铝层析柱快速柱层析，35℃/25Pa减压蒸馏除去溶剂，二氯甲烷/石油醚体系重结晶，100目筛滤除液体，所得固体即为大分子引发剂。
上述步骤中提到的液氮冷却-抽真空-解冻循环a.将反应容器浸入液氮浴中并保持3分钟；b.反应容器抽真空，使反应容器内部气压等于10Pa并保持1分钟；c.将反应容器浸入25℃水浴中，待瓶内溶剂重新液化后通入氮气直至反应容器内气压到常压，每执行完a-c步骤一遍即为完成一循环。
实施例9
一种促进伤口快速愈合的敷料组合物，由5.0g三乙醇胺、4.0g卡波姆C-4型、2.5g细胞修复剂、1.0g对羟基苯甲酸乙酯和987.5g水制备而成。
上述促进伤口快速愈合的敷料组合物制备方法如下：
(1)称取卡波姆C-4型2.0克，均匀分散于100克甘油中，以300rpm磁力搅拌30分钟，使分散充分、均匀，搅拌结束后静置4小时，得卡波姆甘油分散液。
(2)将卡波姆甘油分散液加入800克纯化水中，磁力搅拌器300rpm搅拌30min使其溶解均匀，得卡波姆甘油水溶液；
(3)称取对羟基苯甲酸乙酯1.0克和细胞修复剂2.5g，磁力搅拌器300rpm搅拌溶解于卡波姆甘油水溶液中，再加入纯化水定容至997.5克；
(4)称取三乙醇胺2.5克，加入卡波姆甘油水溶液中，边加边搅拌，搅拌速度为300rpm，得卡波姆溶液；
(5)将卡波姆溶液用西林瓶灌装、加塞、轧盖，成为相应装量规格的医用冷敷敷料溶液；
(6)将独立装量规格的医用冷敷敷料溶液在115℃温度下，湿热灭菌30min，冷却后即得促进伤口快速愈合的敷料组合物。
所述细胞修复剂由具有细胞修复功能的组合物和3-羟基-4-吡啶酮类衍生物制得，制备方法为将质量为具有细胞修复功能的组合物0.45％的3-羟基-4-吡啶酮类衍生物与具有细胞修复功能的组合物混合即得。
上述3-羟基-4吡啶类衍生物的结构式如下：
上述卡波姆C-4型的制备方法如下：
向容器中依次加入1.0g大分子引发剂、26g丙烯酸正丁酯、82g苯甲醚、22gDMF，7.1mg氟化铜、21.3mg酒石酸铜和45mg三乙胺，置换氮气，液氮冷却-抽真空-解冻循环3次，升温至75℃，反应24小时，使用中性氧化铝层析柱快速柱层析，加入50g甲醇，有沉淀析出，过200目筛，取固体，50℃下干燥24小时，即得卡波姆C-4型。
上述大分子引发剂的制备方法如下：
(1)将67.2mg 2-溴异丁酸乙酯、15g 3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯、0.17g4,4'-二壬基-2,2'-二噻唑、12.9mg氯化铜、1.7g苯甲醚加入反应器中，置换氮气，液氮冷却-抽真空-解冻循环3次，升温至60℃，反应24小时，中性氧化铝层析柱快速柱层析，70℃/25Pa条件下减压蒸馏除去溶剂，得中间体；
(2)将3.0g中间体、1.1g氟化钾、3.0g 3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯、0.3g2,6-二叔丁基苯酚和35g四氢呋喃加入反应器中，置换氮气，在冰水浴下依次加入0.8mol/L四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液0.19mL和4.2g 2-溴异丁酰溴，自然回至室温，300rpm搅拌反应15小时，300目筛滤除固体，碱性氧化铝层析柱快速柱层析，35℃/25Pa减压蒸馏除去溶剂，二氯甲烷/石油醚体系重结晶，100目筛滤除液体，所得固体即为大分子引发剂。
上述步骤中提到的液氮冷却-抽真空-解冻循环a.将反应容器浸入液氮浴中并保持3分钟；b.反应容器抽真空，使反应容器内部气压等于10Pa并保持1分钟；c.将反应容器浸入25℃水浴中，待瓶内溶剂重新液化后通入氮气直至反应容器内气压到常压，每执行完a-c步骤一遍即为完成一循环。
测试例1
稳定性测试
分别将实施例1-9制得的促进伤口快速愈合的敷料组合物储存在5℃和25℃的环境下，每隔30天取样，测定其离心分层比值。
离心分层比值测定方法为称取1.0g促进伤口快速愈合的敷料组合物置于1.5mL离心管中，以6000rpm离心30分钟，上层油相的高度与样品的总高度比值为离心分层比。
测试结果如表1所示。
表1敷料组合物稳定性表
由上表可知，本发明提供的促进伤口快速愈合的敷料组合物在常规的保存条件下有极好的稳定性，尤其在5℃条件下保存，可以保证其90天内稳定不分层。在添加具有细胞修复功能的组合物后常温保存条件下的敷料组合物稳定性会有少许降低，这是因为具有细胞修复功能的组合物的水溶性较差会导致分层。
测试例2
细胞修复测试
选择40只雄性GK大鼠，体重在180-200g之间，由广东省实验动物中心提供，相关操作均为严格的无菌操作。在小鼠背部一侧使用YLS-5Q台式拆机控温烫伤仪，以85℃/0.5kg的条件下对小鼠烫伤10分钟，产生直径为18mm的二度烧伤，然后按压伤口止血，随机分成10组每组4只，其中第一组为对照组，每天使用0.2mL生理盐水处理伤口，其余各组分别用实施例1-9制得的促进伤口快速愈合的敷料组合物处理伤口，每天用量为0.2mL，在第0,7,14天拍摄照片，使用Image Pro plus 6.0软件计算伤口面积，并计算伤口愈合率。
测试结果如表2所示。
表2伤口愈合率
| 7天伤口愈合率 | 14天伤口愈合率 | |
| 实施例1 | 3.8％ | 55.6％ |
| 实施例2 | 5.2％ | 62.3％ |
| 实施例3 | 4.8％ | 64.7％ |
| 实施例4 | 5.4％ | 64.2％ |
| 实施例5 | 5.0％ | 65.5％ |
| 实施例6 | 5.6％ | 65.3％ |
| 实施例7 | 6.0％ | 69.3％ |
| 实施例8 | 8.0％ | 71.2％ |
| 实施例9 | 9.8％ | 75.4％ |
| 对照组 | 4.4％ | 48.7％ |
由上表可知，本发明提供的促进伤口快速愈合的敷料组合物有很好的促进伤口愈合的能力，虽然7天愈合率与对照组相差不大，但是14天愈合率较对照组得到了显著提升，最高愈合率可达75.4％。
Claims (10)
1.一种促进伤口快速愈合的敷料组合物，其特征在于，包括防腐剂、成膜材料和溶剂；
所述溶剂为甘油和/或水；
所述成膜材料包括组分A和/或组分B组成；
所述组分A包括卡波姆和三乙醇胺；
所述组分B包括聚乙烯醇。
2.根据权利要求1所述的促进伤口快速愈合的敷料组合物，其特征在于，所述防腐剂为对羟基苯甲酸酯。
3.根据权利要求1所述的促进伤口快速愈合的敷料组合物，其特征在于，还包括细胞修复剂。
4.根据权利要求1所述的促进伤口快速愈合的敷料组合物，其特征在于，由按重量百分比计的0.3-5％的成膜材料、0.05-0.15％的防腐剂、0-3％的细胞修复剂和91.85-99.65％的溶剂组成。
5.根据权利要求1所述的促进伤口快速愈合的敷料组合物，其特征在于，所述卡波姆的制备方法为向容器中依次加入大分子引发剂、丙烯酸正丁酯、溶剂、二价铜催化剂和有机碱，置换惰性气体，液氮冷却-抽真空-解冻循环1-5次，升温至60-90℃，反应24-36小时，快速柱层析，加入甲醇，有沉淀析出，过滤，取固体，干燥，即得卡波姆；
所述卡波姆的制备方法中所述溶剂选自DMF、DME、MTBE和苯甲醚中的任意一种或多种；
所述有机碱选自三乙胺、二异丙胺、叔丁基甲基胺、三(2-甲基氨基乙基)胺中的任意一种或多种；
所述二价铜催化剂选自氟化铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、醋酸铜、柠檬酸铜、喹啉铜、酒石酸铜、四氟硼酸铜、水杨酸铜、2-乙基己酸铜、对苯二甲酸铜中的一种或多种；
所述卡波姆的制备方法中所述溶剂的质量是丙烯酸正丁酯的3-8倍；
所述大分子引发剂的添加量为丙烯酸正丁酯质量的0.02-0.05％；
所述二价铜催化剂的添加量为大分子引发剂质量的1-15％；
所述有机碱的添加量为大分子引发剂质量的8-15％。
6.根据权利要求5所述的促进伤口快速愈合的敷料组合物，其特征在于，所述大分子引发剂的制备方法如下：
(1)将2-溴异丁酸乙酯、3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯、4,4'-二壬基-2,2'-二噻唑、二价铜盐、苯甲醚加入反应器中，置换惰性气体，液氮冷却-抽真空-解冻循环1-5次，升温至60-90℃，反应24-36小时，快速柱层析，减压蒸馏除去溶剂，得中间体；
所述的二价铜盐选自氯化铜、溴化铜、氟化铜、碘化铜中的任意一种；
所述2-溴异丁酸乙酯：4,4'-二壬基-2,2'-二噻唑：二价铜盐：3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯的摩尔量之比为1：(1-1.2)：(0.2-0.5)：(15-25)；
所述苯甲醚的添加量为3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯质量的10-15％；
(2)将中间体、氟化钾、3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯、叔丁基苯酚和溶剂加入反应器中，置换惰性气体，在冰水浴下依次加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液和2-溴异丁酰溴，自然回至室温，搅拌反应12-24小时，滤除固体，快速柱层析，减压蒸馏除去溶剂，二氯甲烷/石油醚体系重结晶，滤除液体，所得固体即为大分子引发剂；
所述大分子引发剂的制备方法步骤(2)中所述溶剂为四氢呋喃或乙醚；
所述氟化钾：3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯：叔丁基苯酚的摩尔比为(15-20)：(8-12)：1；
所述大分子引发剂的制备方法步骤(2)中所述溶剂的添加量为中间体质量的10-15倍；
所述大分子引发剂的制备方法步骤(2)中所述3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯的添加量为溶剂质量的8-15％；
所述四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液的浓度为0.8-1.2mol/L；
所述四丁基氟化铵的添加量为3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯摩尔量的5-12％；
所述2-溴异丁酰溴的添加量为3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基丙烯酸酯摩尔量的1-1.2倍。
7.根据权利要求6所述的促进伤口快速愈合的敷料组合物，其特征在于，所述叔丁基苯酚选自2,3-二叔丁基苯酚、2,4-二叔丁基苯酚、2,5-二叔丁基苯酚、2,6二叔丁基苯酚、3,4-二叔丁基苯酚、3,5-二叔丁基苯酚、2-叔丁基苯酚、3-叔丁基苯酚、4-叔丁基苯酚中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的促进伤口快速愈合的敷料组合物，其特征在于，所述聚乙烯醇的醇解度为98.0-99.0mol％且黏度为3.2-3.8mPa·s。
9.根据权利要求3所述的促进伤口快速愈合的敷料组合物，其特征在于，所述细胞修复剂包括具有细胞修复功能的组合物。
10.根据权利要求9所述的促进伤口快速愈合的敷料组合物，其特征在于，所述的细胞修复剂还包括3-羟基-4-吡啶酮类衍生物，所述3-羟基-4-吡啶酮类衍生物结构通式如下：
其中，R1为H或甲基；R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基中任意一种；R3选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基中任意一种。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190405 |
|
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