CN109553611A - 利伐沙班中间体的制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备利伐沙班中间体I的方法。本发明提供的方法，反应时间大幅缩短，易于规模化制备，操作简单，稳定性好，纯度高，对环境污染小，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种利伐沙班中间体I的制备方法，以及该中间体用于制备高纯度利伐沙班的用途。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名称为5-氯-氮-[[(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩羧酰胺，具有式VII所示的化学结构，是由德国拜耳公司研发的新型高选择性抗凝血药物。利伐沙班于2008年9月获得欧盟委员会上市许可，商品名为Xarelto。
利伐沙班中间体I为合成利伐沙班的关键中间体，其结构如下：
化合物专利WO0147919、及文献J.Med.Chem.2005,48,5900-5908中所描述的制备利伐沙班中间体I，需进行两次反应：第一次反应：(S)-(+)-N-(2,3-乙氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺、4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮为底物，所用的溶剂为乙醇/水(比例为9：1)，回流反应14h后，过滤沉淀，滤饼用乙醚洗涤，滤饼为第一部分中间体I；第二次反应：将第一次反应的滤液蒸干后再加入(S)-(+)-N-(2,3-乙氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺、乙醇/水，回流13h，过滤沉淀，得到利伐沙班中间体I，两次反应总收率～92％。该工艺存在以下不足：①反应工序繁琐，需要进行两次反应；②该工艺需要(S)-(+)-N-(2,3-乙氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺过量使用，其用量为4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的1.5倍，造成物料浪费；③反应时间过长，浪费能源较多；④使用溶剂量较大，混合溶剂难以回收，产生危废较多，不符合绿色环保的趋势。
专利WO2005068456中描述的制备利伐沙班中间体I的方法，所用溶剂乙醇/水的比例(v/v)为1：1～3：1，反应温度为55～65℃，反应时间为24～48h，并且反应2h后加入利伐沙班中间体I的晶种，收率为81％。该工艺存在以下不足：①工艺反应时间较长，浪费能源较多；②该工艺需要(S)-(+)-N-(2,3-乙氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺过量使用，其用量为4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的1.5倍，造成物料浪费；③混合溶剂难以回收，产生危废较多，不符合绿色环保的趋势。
专利WO2013098833中所描述的利伐沙班中间体I的制备方法，所用的溶剂为乙醇，回流反应18h，过滤沉淀，得到利伐沙班中间体I。该工艺存在以下不足：①该工艺反应转化率过低，反应18h后TLC监测仅反应不到1％，不适于工业化大生产(详见具体实施方式的比较例1)；②反应时间较长，能耗过高；③使用有机溶剂，不利于绿色环保。
发明内容
针对现有技术存在的不足，寻找能够适合工业化生产的方法是迫切的。由于两个底物(S)-(+)-N-(2,3-乙氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺、4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮溶解性差，且(S)-(+)-N-(2,3-乙氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺不稳定，导致反应慢，环氧结构容易开环降解，研发人员尝试了多种能够让底物更好的溶解的单一溶剂或混合溶剂来加快反应速度和转化率，同时缩短反应时间以减少降解，但效果均不理想。实验过程中研发人员意外的发现，采用对底物溶解性十分差的水作为溶剂，却得到了预料不到的反应效果，成功的解决了现有技术的不足。
本发明提供一种制备利伐沙班中间体I的方法，该方法包括以下步骤：
将(S)-(+)-N-(2,3-乙氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺、4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮加入水中，加热搅拌反应结束后，降温，抽滤，得到利伐沙班中间体I。
其中，水的用量为4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮质量的15～100倍量；优选25～50倍量(w/w)；(S)-(+)-N-(2,3-乙氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺摩尔量为4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮摩尔量的0.9～2.0倍量(mol/mol)，优选1.0～1.1倍量(mol/mol)；反应温度为40～100℃，优选70～90℃；反应时间为2～10h，优选3～5h。
本发明还提供利伐沙班中间体I用于制备高纯度的利伐沙班的方法，制备路线如下：
需要指出的是，在本发明中，如未作特殊说明，所述反应溶剂及相关试剂的用量为反应的常规用量，本领域的技术人员根据现有技术即可确定；本发明使用的试剂为常规试剂，可以通过市场购买得到，所用起始原料和反应物均可以通过现有技术或公开的现有文献制备得到。
本发明所述的利伐沙班中间体的制备方法具有以下有益效果：(1)反应时间短，节约能耗；(2)反应底物无需过量使用，避免浪费；(3)转化率高，易于工业化生产；(4)采用绿色工艺，不使用有机溶剂，符合绿色环保的趋势。
具体实施方式
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。
比较例1：按WO2013098833中所描述的方法制备利伐沙班中间体I
在25～35℃下，将10g 4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮、100mL无水乙醇加入250mL三口瓶中，搅拌升温至75～80℃加入10.5g(S)-(+)-N-(2,3-乙氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺，搅拌反应18h后，用TLC监测反应不到1％，难以获得预期的产物。
实施例1 利伐沙班中间体I的制备
将20kg 4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮、27.5kg(S)-(+)-N-(2,3-乙氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺、600kg纯化水加入1000L搪玻璃反应罐中，搅拌升温至75～85℃反应5h，降温至室温，离心，滤饼烘干得到利伐沙班中间体I 39.1kg，收率95.0％，纯度96.90％。
MS(ESI，m/z)：396.17(M+1)
1H NMR(300MHz,DMSO):δ＝7.82～7.89(m,4H)；7.01～7.04(d,2H)；6.60～6.63(d,2H)；5.65～5.69(m,1H)；5.17～5.18(d,1H)；4.14(s,2H)；4.00～4.02(m,1H)；3.91～3.95(m,2H)；3.59～3.66(m,4H)；3.15～3.17(m,1H)；3.02～3.04(m,1H)。
实施例2 利伐沙班中间体I的制备
将35.0g 4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮、37.0g(S)-(+)-N-(2,3-乙氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺、875mL纯化水加入2000mL三口瓶中，搅拌升温至80～90℃反应3h，降温至室温，抽滤，滤饼烘干得到利伐沙班中间体I 68.1g，收率94.6％，纯度96.42％。
实施例3 利伐沙班中间体I的制备
将2.5kg 4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮、3.42kg(S)-(+)-N-(2,3-乙氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺、100L纯化水加入200L搪玻璃反应罐中，搅拌升温至70～80℃反应4h，降温至室温，离心，滤饼烘干得到利伐沙班中间体I 4.86kg，收率94.5％，纯度96.59％。
实施例4 高纯度利伐沙班的制备
将实施例1制得的利伐沙班中间体I 35kg加入350L四氢呋喃中，加入14.7kg的1,1-羰基二咪唑和1.5kg的二甲胺基吡啶，回流搅拌3h后加入7.8kg的1,1-羰基二咪唑，回流搅拌22h后降温至室温，离心滤饼烘干得到利伐沙班中间体IV(2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮)29.12kg，收率91.08％，纯度99.92％。
将利伐沙班中间体IV 28kg加入280L无水乙醇中，加入40％甲胺溶液36.5kg，回流反应1h后降温至50～60℃，滴加6N盐酸调节pH至2～3，降温至室温，离心，滤饼烘干得到利伐沙班中间体V(4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐)19.66kg，收率90.3％，纯度为99.78％。
将利伐沙班中间体V 18kg加入180L二氯甲烷中，加入13.4kg的5-氯噻吩-2-羧酸、12kg的1-羟基苯并三唑(HOBt)及16.8kg的1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCl)，搅拌滴加三乙胺至pH为8～9，室温反应24h后减蒸至干，固体粘稠物加入180L无水乙醇室温打浆搅拌1～2h，离心，滤饼烘干得到利伐沙班22.66kg，收率94.7％，纯度为99.85％。
Claims (8)
1.一种利伐沙班中间体I的制备方法，反应式如下：
其中，使用水作为反应溶剂。
2.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体I的制备方法，包括如下步骤：将(S)-(+)-N-(2,3-乙氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺、4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮加入水中，加热搅拌反应结束后，降温，抽滤，得到利伐沙班中间体I。
3.根据权利要求2所述的利伐沙班中间体I的制备方法，其特征在于水的用量为4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的15～100倍量(w/w)，优选25～50倍量(w/w)。
4.根据权利要求2所述的利伐沙班中间体I的制备方法，其特征在于所述的(S)-(+)-N-(2,3-乙氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺用量为4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮用量的0.9～2.0倍量(mol/mol)，优选为1.0～1.1倍量(mol/mol)。
5.根据权利要求2所述的利伐沙班中间体I的制备方法，其特征在于反应温度为40～100℃，优选为70～90℃。
6.根据权利要求2所述的利伐沙班中间体I的制备方法，其特征在于反应时间为2～10h，优选为3～5h。
7.权利要求1-6任一项方法制备的利伐沙班中间体I。
8.一种高纯度利伐沙班的制备方法，其特征在于所述制备方法包含权利要求2-6任一项的步骤。
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