CN109554344A - Cd20-可稳定传代的gcb型人弥漫大b细胞淋巴瘤动物模型 - Google Patents
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Abstract
本发明公开CD20‑可稳定传代的GCB型人弥漫大B细胞淋巴瘤动物模型，人弥漫大B细胞淋巴瘤CYP6，其保藏编号为：CCTCC NO:C201772，人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞系CYP6D，其保藏编号为：CCTCC NO:C201771。本发明提供的动物模型能更真实的反映DLBCL的疾病特征，为进一步研究DLBCL细胞在体内生物学行为及试制新的治疗手段提供了一可靠的途径。同时形成稳定可传代的CD20‑的动物模型和细胞株，更自然的反应了GCB型DLBCL耐药的过程，为此类肿瘤耐药机制的研究提供了良好的模型，为体内和体外实验的开展奠定了良好的基础和条件。
Description
技术领域
本发明属于微生物动物细胞系领域，更具体地讲，涉及生发中心型人弥漫大B细胞淋巴瘤动物模型。
背景技术
弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤，约占每年初发非霍奇金淋巴瘤的30％左右。目前常用治疗方案为手术治疗+新辅助化疗+靶向治疗+放射治疗，但治疗效果并不十分理想，进展和转移发生率高。其基本原因在于DLBCL存在异质性，其确切的发病机制尚未阐明，从而导致基础研究工作的开展也不深入。目前针对弥漫大B细胞型淋巴瘤(DLBCL)的研究均基于细胞系及各种小鼠模型，具体来说有以下几种：1)体外传代的人DLBCL细胞系；2)在小鼠的B细胞中转基因过表达DLBCL相关的癌基因如Bcl-6和c-Myc等来诱导DLBCL样肿瘤产生；3)通过逆转录病毒或慢病毒等方法感染小鼠骨髓细胞产生DLBCL肿瘤细胞，再移植到免疫缺陷型小鼠体内的一种动物模型。DLBCL肿瘤细胞系和动物成瘤移植模型是在肿瘤发病机理和药物及其它疗法筛选研究工作中常用到的基本工具。人DLBCL肿瘤细胞系是原代细胞经连续传代形成的，在连续传代过程中，由于体外培养环境无法完全模拟体内生物学环境会造成细胞的性状发生较明显的变化。此外，其他模型，如表达BCL-6和c-Myc等的小鼠模型，尚不能完全模拟人DLBCL细胞异质性等特性，最终均会导致应用研究的失真。
DLBCL目前一线治疗推荐R-CHOP化疗方案，根据DLBCL肿瘤细胞来源的不同，分为生发中心型(GCB)和非生发中心型(non-GCB)，其中GCB型的预后明显好于non-GCB型。但仍有部分GCB型患者对R-CHOP化疗方案反应较差。这提示仍有部分DLBCL对于目前的治疗存在耐药的可能。因此，建立体内稳定移植模型及新型耐药DLBCL细胞系是促进临床和基础研究工作的一个基本前提条件。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供CD20-可稳定传代的GCB型弥漫大B细胞淋巴瘤CYP6。
本发明的第二个目的在于提供CD20-可稳定传代的GCB型人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞系CYP6D。
为实现本发明第一个目的，本发明公开以下技术方案：人弥漫大B细胞淋巴瘤CYP6，其特征在于，其保藏编号为：CCTCC NO:C201772。
为实现本发明第二个目的，本发明公开以下技术方案：人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞系CYP6D，其特征在于，其保藏编号为：CCTCC NO:C201771。
本发明所要保护的动物模型分别命名为人弥漫大B细胞淋巴瘤CYP6，保藏编号为：CCTCC NO:C201772；人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞系CYP6D，其保藏编号为：CCTCC NO:C201771。保藏在中国典型培养物保藏中心(保藏地址：湖北省武汉市武昌区珞珈山路16号武汉大学中国典型培养物保藏中心邮编430072)，保藏日期是2017年6月1日。
本发明建立的DLBCL模型，是通过把来源于病人(供体)的手术或活检的DLBCL标本直接移植入NOD/SCID严重联合免疫缺陷小鼠(受体)。同时体内传代的过程模拟了肿瘤细胞筛选过程，再在体外培养系统中，CD20-的细胞群体得以存活并稳定传代，且仍保留其致瘤能力。根据利妥昔单抗(美罗华)的作用机制提示，该细胞株对于目前一线治疗中的利妥昔单抗无反应。我们通过体外系统构建了对利妥昔单抗耐药的细胞株，并且是直接来源于病人肿瘤细胞群体，对于我们研究对目前利妥昔单抗耐药的机制提供了良好的细胞工具及小鼠模型。
本发明的优点在于：本发明提供的动物模型能更真实的反映DLBCL的疾病特征，为进一步研究DLBCL细胞在体内生物学行为及试制新的治疗手段提供了一可靠的途径。同时形成稳定可传代的CD20-的动物模型和细胞株，更自然的反应了GCB型DLBCL耐药的过程，为此类肿瘤耐药机制的研究提供了良好的模型，为体内和体外实验的开展奠定了良好的基础和条件。
附图说明
图1为小鼠传代及分析步骤。
图2为在传代至第3代(标记为CY3)、第4代(标记为CY4)时、第5代(标记为CY5)时流式分析显示图，CY3细胞群体中出现了CD20+及CD20-的群体，再将该群体移植至NOD-SCID小鼠中，之后随着传代次数的增加，CD20+的细胞的比例逐渐减少，CD20-细胞群体比例逐渐增多。
图3为将第5代(标记为CY5)的DLBCL细胞体外培养流式分析显示图，可见CD20+的群体逐渐消失，在体外培养41天(标记为CY5-D41)后再次行流式检测其表面CD20表达，发现细胞群体均呈CD20-。
图4为将没有在体外培养的CY5细胞及CY5-C分别移植至NOD-SCID小鼠中，其肿瘤细胞分别记为CYP6、CYP6D，再分别流式分析两种细胞成瘤后的细胞群体，其表面分子表达情况一致，且均为CD20-。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1.CYP6和CYP6D细胞系的建立
(1)收集新鲜的DLBCL标本，通过机械及酶消化的方法制备DLBCL小组织块及单细胞悬液。通过手术的方式移植到NOD/SCID小鼠皮下，定期观察植入部位肿瘤生长的情况，明确肿瘤生长并大于1－2cm或在外周血中明显检测到肿瘤细胞的存在时。处死小鼠，收集肿瘤组织及细胞，再次移植入新的受体小鼠，观察到肿瘤细胞依然致瘤，即连续传代的能力，并留存部分组织及细胞以备后续传代及相关分析。步骤如图1所示。
(2)在传代至第3代(标记为CY3)时，通过流式分析显示，细胞群体中出现了CD20+及CD20-的群体，其比例分别为54％、46％。再将该群体移植至NOD-SCID小鼠中，之后随着传代次数的增加，CD20+的细胞的比例逐渐减少，CD20-细胞群体比例逐渐增多。如图2所示。
(3)将第5代(标记为CY5)的DLBCL细胞体外培养，可见CD20+的群体逐渐消失。在体外培养41天(标记为CY5-D41)后再次行流式检测其表面CD20表达，发现细胞群体均呈CD20-。同时检测B细胞相关的其它表面分子的表达，无明显改变。说明该细胞已在体外形成稳定细胞株，我们记为CY5-C。如图3所示。
(4)将没有在体外培养的CY5细胞及CY5-C分别移植至NOD-SCID小鼠中，观察其成瘤情况，发现两种细胞均可成瘤，并且成瘤时间相似，其肿瘤细胞分别记为CYP6、CYP6D。再分别流式分析两种细胞成瘤后的细胞群体，如图4所示，其表面分子表达情况一致，且均为CD20-。说明体外形成的CD20-细胞株仍保留了其致瘤能力，同时可稳定传代。临床上有现象报道，患者因为使用靶向药物后肿瘤细胞CD20+转为CD20-，致使肿瘤细胞耐药难治。这为我们研究耐药机制提供了很好的模型。
本发明从改良体外培养细胞多变性、小鼠转基因动物模型的单一性出发，在人肿瘤细胞/免疫缺陷鼠动物模型中，我们既相对保证了其不变性，又保证了肿瘤内在的异质性。而人鼠跨物种移植导致不可避免的对细胞的选择性，逐步筛选出肿瘤增殖能力或致瘤能力更强的细胞群体，而体外培养一段时间后，细胞可形成稳定的CD20-细胞系，形成天然对利妥昔单抗耐药的细胞株。从而克服了以往模型并不能完全反映DLBCL疾病耐药特征的不足。
本发明旨在原有的工作基础上，通过多部位接种方式分别建立GCB型的原代DLBCL体内模型，这将是观察DLBCL细胞在体内与各种基质细胞相互作用、探索DLBCL发病机理等方面研究是非常好的研究模型。人们可能通过对该类模型的研究，对DLBCL的发病机理有更深入更真实的认识，对于开发有效治疗药物有非常大的帮助。同时形成的CD20-的动物模型和细胞株，更自然的反应了GCB型DLBCL耐药的过程，为此类肿瘤耐药机制的研究提供了良好的模型，为体内和体外实验的开展奠定了良好的基础和条件。因此，该模型比目前广泛应用的其他模型具有更广阔的应用价值，无论是发病机制相关还是治疗相关的，均能很大程度上反映病人体内真实的状况，使得研究成果的转化有据可循，并且能够更加快速地将研究的成果向临床转化，对进一步开展有临床应用前景的研究有很大价值。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (2)
1.人弥漫大B细胞淋巴瘤CYP6，其特征在于，其保藏编号为：CCTCC NO:C201772。
2.人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞系CYP6D，其特征在于，其保藏编号为：CCTCC NO:C201771。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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