CN109512999A - 含氧碳氢衍生物的脂肪醇作为多粘菌素的协同增效剂的应用 - Google Patents
含氧碳氢衍生物的脂肪醇作为多粘菌素的协同增效剂的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109512999A CN109512999A CN201811326331.9A CN201811326331A CN109512999A CN 109512999 A CN109512999 A CN 109512999A CN 201811326331 A CN201811326331 A CN 201811326331A CN 109512999 A CN109512999 A CN 109512999A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polymyxins
- drug
- alcohol
- oxygen
- animal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 title claims abstract description 117
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 title claims abstract description 95
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 title claims abstract description 44
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 39
- 239000000654 additive Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 64
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 63
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 23
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- -1 enanthol Natural products 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 claims description 18
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 244000144977 poultry Species 0.000 claims description 7
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims description 6
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 5
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 244000144972 livestock Species 0.000 claims description 5
- ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCO ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical group CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 claims description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 claims description 3
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 claims description 3
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 claims description 3
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 claims description 3
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 3
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 3
- 241001508687 Mustela erminea Species 0.000 claims description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N 0.000 claims description 3
- 241000272458 Numididae Species 0.000 claims description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims description 3
- 241000009328 Perro Species 0.000 claims description 3
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 claims description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 claims description 3
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims description 3
- KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N undecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCO KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000373 fatty alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 108010073734 polymyxin D Proteins 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 25
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 abstract description 14
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 abstract description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 abstract description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 abstract description 11
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 abstract description 11
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 abstract description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 52
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 29
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 18
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 17
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 17
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 16
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 16
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 9
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 8
- 150000002192 fatty aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 8
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 7
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 7
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 6
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 5
- YKQOSKADJPQZHB-RGYSVOEGSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(6r,9s,12r,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydr Chemical compound CCC(C)CCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)C([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O YKQOSKADJPQZHB-RGYSVOEGSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 5
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 5
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 5
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 4
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 3
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical group CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N decanal Chemical compound CCCCCCCCCC=O KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFJRKMMYBMWEAD-UHFFFAOYSA-N dodecanal Chemical compound CCCCCCCCCCCC=O HFJRKMMYBMWEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229940089454 lauryl aldehyde Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWWQKRXKHIRPJY-UHFFFAOYSA-N octadecanal Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC=O FWWQKRXKHIRPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N octanal Chemical compound CCCCCCCC=O NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical group O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- UHUFTBALEZWWIH-UHFFFAOYSA-N tetradecanal Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC=O UHUFTBALEZWWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 1-lauroyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPIFGDQKSSMYHQ-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyloctanoic acid Chemical compound CC(C)(C)CCCCCC(O)=O YPIFGDQKSSMYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Lauric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000147568 Laurus nobilis Species 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- 101150004219 MCR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000270834 Myristica fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 206010047400 Vibrio infections Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124976 antitubercular drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N heptanal Chemical compound CCCCCCC=O FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005571 horizontal transmission Effects 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001937 non-anti-biotic effect Effects 0.000 description 1
- GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N nonanal Chemical compound CCCCCCCCC=O GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001702 nutmeg Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012747 synergistic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- KMPQYAYAQWNLME-UHFFFAOYSA-N undecanal Chemical compound CCCCCCCCCCC=O KMPQYAYAQWNLME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057402 undecyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/105—Aliphatic or alicyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/142—Amino acids; Derivatives thereof
- A23K20/147—Polymeric derivatives, e.g. peptides or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开含氧碳氢衍生物的脂肪醇作为多粘菌素的协同增效剂的应用。含有4‑18个碳原子的含氧碳氢衍生物包括脂肪醇、脂肪酸和脂肪酸甘油酯能作为多粘菌素增效剂，特别是作为多粘菌素抑制敏感菌株的协同增效剂和多粘菌素的耐药性逆转剂，并公开了该多粘菌素增效剂的药用组合物，进一步的本发明还将该药用组合物应用于制备治疗多粘菌素敏感菌或耐药菌感染所致疾病的药物以及动物用饲料添加剂中，为多粘菌素的应用提供了更为有效的应用空间，在制药领域和动物养殖领域具有十分重要的应用价值。
Description
本发明是专利申请日2016年3月4日，申请号201610124829.1，发明名称含氧碳氢衍生物作为多粘菌素的协同增效剂的应用的分案申请。
技术领域
本发明属于生物医药及饲料添加剂领域，具体涉及含氧碳氢衍生物作为多粘菌素的协同增效剂的应用。
背景技术
多粘菌素是从多粘杆菌发酵液中提取的一种多肽类抗生素，主要包括多粘菌素A、B、C、D和E等五种不同的组份。其中多粘菌素B则应用于人类医学临床，被认为是人类对付碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的终极武器，而多粘菌素E是应用最广泛的动物抗生素类生长促进剂之一。随着抗生素的广泛应用，细菌的耐药性已经成为全球性医学难题，尤其是革兰氏阴性细菌的多药耐药性(MDR)问题尤为突出。最近有关多粘菌素新耐药基因MCR-1介导的大肠杆菌耐药性及其水平传播的可能性的报道，引起全球对细菌耐药性的恐慌性讨论，担心多粘菌素作为人类细菌性疾病化学治疗的最后一道防线被突破。过去数十年来，人们一直在试图延缓或消除细菌的耐药性，但鲜有重大进展。因此，开发能够消除多粘菌素的耐药性的组合物，对于提高多粘菌素的效果，延长其使用寿命具有重要意义。此外，由于多粘菌素的系统毒性非常大，不能高剂量使用，若有协同增效的组份开发复方药物制剂(尤其是注射剂)对于降低多粘菌素的毒副作用、提高药物安全性和疗效则具现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有4～18个碳原子的含氧碳氢衍生物作为多粘菌素的协同增效剂在制备治疗多粘菌素敏感菌或耐药菌感染所致疾病的药物，或动物用饲料添加剂中应用。
本发明涉及的多粘菌素协同增效剂是一种新型的非抗生素类多粘菌素协同增效剂，为含有4～18个碳原子的含氧碳氢衍生物。
本发明的含有4～18个碳原子的含氧碳氢衍生物作为多粘菌素的协同增效剂在制备治疗多粘菌素敏感菌或耐药菌感染所致疾病的药物，或动物用饲料添加剂中应用。
在一协同增效的技术方案中，所述的含有4～18个碳原子的含氧碳氢衍生物是含有4～18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂肪醇，其结构如式Ⅰ所示：
其中，R1选自C3-17直链或支链的饱和烷基、C3-17直链或支链的不饱和烷基。
在一协同增效的技术方案中，所述的R1优选自C9-11直链或支链的饱和烷基、C9-11直链或支链的不饱和烷基。
在另一协同增效的技术方案中，所述的含有4～18个碳原子的含氧碳氢衍生物为含有4～18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂肪醛，具有如式Ⅱ所示的结构：
其中，R2选自C3-17直链或支链的饱和烷基、C3-17直链或支链的不饱和烷基。
在另一协同增效的技术方案中，所述的脂肪醛优选为含有10-12个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪醛。
在另一协同增效的技术方案中，所述的含有4～18个碳原子的含氧碳氢衍生物为含有4～18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂肪酸，具有如式Ⅲ所示的结构：
其中，R3为C3-17直链或支链的饱和烷基或C3-17直链或支链的不饱和烷基。
在另一协同增效的技术方案中，所述的R3优选为C9-11直链或支链的饱和烷基或C9-11直链或支链的不饱和烷基。
在另一协同增效的技术方案中，所述的含有4～18个碳原子的含氧碳氢衍生物为结构如式Ⅳ所示的含有4～18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂肪酸的酯化衍生物：
其中，R4选自C3-17直链或支链的饱和烷基、C3-17直链或支链的不饱和烷基；R5选自C1-18直链或支链的饱和烷基、C1-18直链或支链的不饱和烷基、C1-18直链或支链的羟基取代烷基。
进一步的，所述的含有4～18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂肪酸的酯化衍生物为其甘油酯。
在另一协同增效的技术方案中，所述的含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂肪酸的甘油酯优选为该脂肪酸的甘油单酯。
在另一协同增效的技术方案中，所述的含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂肪酸的甘油酯优选为该脂肪酸的甘油双酯。
在另一协同增效的技术方案中，所述的含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂肪酸的甘油酯为该脂肪酸的甘油三酯。
在另一协同增效的技术方案中，所述的含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂肪酸的酯化衍生物的羰基端优选为含有10-12个碳原子的羰基。
本发明可以将含有4～18个碳原子的含氧碳氢衍生物和多粘菌素联合使用形成药用组合物。
本发明提供药用组合物，包含上述的含有4～18个碳原子的含氧碳氢衍生物的多粘菌素协同增效剂和多粘菌素。
在一技术方案中，所述的药用组合物还进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的任意组合。
在一技术方案中，所述的药用组合物还包含有多粘菌素。
在另一技术方案中，所述的多粘菌素选自多粘菌素A、多粘菌素B、多粘菌素C、多粘菌素D、多粘菌素E等。
在另一技术方案中，所述的多粘菌素优选为多粘菌素B。
在另一技术方案中，所述的多粘菌素优选为多粘菌素E。
本发明还提供了含有4～18个碳原子的含氧碳氢衍生物作为多粘菌素的协同增效剂在制备治疗多粘菌素敏感菌或耐药菌感染所致疾病的药物中的应用。
在一技术方案中，所述的包含多粘菌素协同增效剂的药用组合物制备的药物的成分是多粘菌素协同增效剂、药学上可接受的载体、赋形剂、溶媒和佐剂。
在另一技术方案中，所述的包含多粘菌素协同增效剂的药用组合物制备的药物的成分是多粘菌素中的一种、多粘菌素协同增效剂、药学上可接受的载体、赋形剂、溶媒和佐剂。
在另一技术方案中，所述的包含多粘菌素协同增效剂的药用组合物制备的药物在用于治疗由多粘菌素敏感菌或耐药菌感染所致疾病可通过口服、注射或局部用药的方式给药。
在一技术方案中，所述的治疗多粘菌素敏感菌或耐药菌所致的疾病的药物用于治疗人类因多粘菌素敏感菌或耐药菌感染所致的疾病包括创面、尿路、眼、耳、气管、皮肤黏膜、肠道感染、败血症、腹膜炎、脑膜炎等。
在另一技术方案中，所述的治疗多粘菌素敏感菌或耐药菌所致的疾病的药物用于治疗养殖动物因多粘菌素敏感菌或耐药菌感染所致的疾病。
本发明还提供含有4～18个碳原子的含氧碳氢衍生物作为多粘菌素的协同增效剂在制备动物用饲料添加剂中的应用。
在一技术方案中，所述的动物用饲料添加剂用于提高动物的生产性能促进动物生长。
在另一技术方案中，所述的动物用饲料添加剂进一步还包含有其他营养性饲料添加剂和非营养性饲料添加剂。
所述的动物用饲料添加剂适用于各个生长阶段的家畜和家禽。
所述的家畜包括各个生长阶段的猪、牛、羊、马、兔、驴、鹿、猫、狗、狐、貂或貉等食草性或非食草性动物的养殖。
所述家畜包括各个生长阶段的鸡、珍珠鸡、鸭、鹅、鸽或鹌鹑等禽类动物的养殖。
体外和体内的生物实验结果表明，本发明提供的药用组合物中含有的4-18个碳原子的含氧碳氢衍生物对多粘菌素敏感菌或耐药菌均抑制活性很弱，而与多粘菌素合用时多粘菌素对多粘菌素敏感菌或耐药菌的抑制活性具有协同增效的作用。
动物养殖实验的结果表明，本发明提供的药用组合物中含有的4-8个碳原子的含氧碳氢衍生物单独使用对动物的细菌感染不具有预防和控制的作用同时对动物的生产性能没有改善效果，当与多粘菌素联合应用于动物的养殖对动物疾病的控制效果很显著，还能显著地改善动物的生产性能。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。前面所述的内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明涉及的术语“包含”为开放式表达方式，表示除了提及的成分外还可以含有未指出的某些成分。
本发明涉及的术语“烷基”为烷烃分子中少去一个氢原子而成为的烃基；“C3-17直链或支链的饱和烷基”表示烷基为不含不饱和键的含有3～17个碳原子的直链烃基或带有支链的烃基；“C3-17直链或支链的不饱和烷基”表示烷基为含一个双键的含有3～17个碳原子的直链烃基或带有支链的烃基；“C1-18直链或支链的羟基取代烷基”表示被一个或多个羟基取代的含有1-18个碳原子的直链烃基或带有支链的烃基。
多粘菌素是发现于多粘杆菌培养液中的抗菌性多肽，有A、B、C、D、E等五种，抗菌谱相互类似而范围宽广，对大多数革兰氏阴性菌如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、嗜血杆菌、肠杆菌属、沙门菌、志贺菌、百日咳杆菌、巴斯德菌和弧菌等具有很强的抗菌作用，常见的耐药菌株有大肠杆菌、绿脓杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、克雷伯氏菌等的部分菌株。
本发明涉及的多粘菌素协同增效剂为含有4～18个碳原子的含氧碳氢衍生物选自含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪醇、含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪醛、含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸，其结构分别如式I、式II和式Ⅲ所示：
其中，R1、R2和R3为C3-17直链或支链的饱和烷基或C3-17直链或支链的不饱和烷基；还可选自含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸的酯化衍生物。
所述的含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪醇选自丙醇、丁醇、正戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、癸醇、十一烷醇、月桂醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、硬脂醇或这些醇对应的同分异构醇等以及这些醇对应碳原子数的含有一个链端或链中的双键的不饱和脂肪醇。
所述的含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸选自丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一碳酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸或这些酸对应的同分异构酸等以及这些酸对应碳原子数的含有一个链端或链中的双键的不饱和脂肪酸。
所述的含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪醛选自丁醛、戊醛、己醛、庚醛、辛醛、壬醛、十一醛、月桂醛、肉豆蔻醛、棕榈醛、硬脂醛或这些醛对应的同分异构醛等以及这些醛对应碳原子数含一个链端或链中双键的不饱和脂肪醛。
所述的含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸的酯化衍生物选自丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一碳酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸或这些酸的同分异构酸或这些酸对应碳原子数的含有一个链端或链中的双键的不饱和脂肪酸与含有1-18个碳原子的一元醇或多元醇的酯化产物，如上述酸的甲醇酯、乙醇酯、丙醇酯、丁醇酯、戊醇酯、己醇酯、庚醇酯、辛醇酯、壬醇酯、癸醇酯、十一醇酯、月桂醇酯、肉豆蔻醇酯、棕榈醇酯、硬脂醇酯、甘油单酯、甘油双酯、甘油三酯等。
本发明涉及的含有4-18个碳原子的含氧碳氢衍生物为石油化工精细化工产品，含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸可从含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪醇或脂肪醛经过氧化制备得到，进一步与醇发生酯化反应生成酯化衍生物。酯化反应条件如投料比、反应温度、催化剂等的选择控制在一定范围内将所述脂肪酸与多元醇发生的反应控制在单酯化、双酯化等，如脂肪酸甘油单酯、脂肪酸甘油双酯和脂肪酸甘油三酯的制备等。
本发明涉及的含有4-18个碳原子的含氧碳氢衍生物包括含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪醇、含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪醛、含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸和含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸的酯化衍生物等在体外生物实验的研究通过微量稀释法测定各个化合物对多粘菌素敏感菌和耐药菌的最小抑菌浓度(MIC)以及在相同浓度的含有4-18个碳原子的碳氢衍生物的培养条件下多粘菌素对多粘菌素敏感菌和耐药菌的最小抑菌浓度。实验结果表明，本发明涉及的所有含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪醇、含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪醛、含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸和含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸的酯化衍生物对多粘菌素敏感菌(MIC<4.0ppm)和耐药菌(MIC>4.0ppm)的抑制活性很弱，MIC≥800ppm；本发明涉及的所有含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪醇和含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸在体外生物实验研究时在相同浓度下与多粘菌素共同作用于试验菌株，多粘菌素对敏感菌的作用效果呈现了10-20倍的增强，而对耐药菌株的作用效果更为显著、增强约50倍，呈现出明显对多粘菌素敏感菌的协同增效作用和对多粘菌素耐药菌的耐药逆转的效果；但是含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸的酯化衍生物在体外与多粘菌素共同作用于试验菌株，多粘菌素对敏感菌或是耐药菌的作用效果大部分和多粘菌素的单独应用试验的效果一致或相似，意外的是当酯化衍生物中有游离羟基时如脂肪酸的甘油单酯和脂肪酸的甘油双酯对多粘菌素具有体外的协同增效作用。
本发明涉及的含有4-18个碳原子的含氧碳氢衍生物包括含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪醇、含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪醛、含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸和含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸的酯化衍生物等在体内生物实验的研究给试验小鼠肌注试验菌株后给与发明涉及的所有含有4-18个碳原子的含氧碳氢衍生物和多粘菌素联合治疗，统计试验过程小鼠的存活率。实验结果表明，试验组相比空白不给药攻毒组和多粘菌素给药阳性对照组在体外与多粘菌素联用对多粘菌素无协同增效或耐药逆转作用的脂肪酸甘油单酯、在体内治疗实验中表现出了协同增效的效果。
进一步的，本发明涉及的含有4-18个碳原子的含氧碳氢衍生物包括含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪醇、含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪醛、含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸和含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸的酯化衍生物等在哺乳动物如断奶仔猪的治疗实验中与多粘菌素联合应用，肌注给与实验动物仔猪水肿型大肠杆菌新鲜培养菌液，观察并统计试验期间试验组的死亡率。实验结果中体现出本发明涉及的所有含有4-18个碳原子的碳氢衍生物在体内对多粘菌素具有协同增效的作用。
进一步的，本发明涉及的含有4-18个碳原子的含氧碳氢衍生物包括含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪醇、含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪醛、含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸和含有4-18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸的酯化衍生物等与多粘菌素应用于畜禽等动物在养殖中的生产性能研究，考察在养殖过程中动物的平均日采食量(ADFI)、平均日增重(ADG)和饲料报酬率如肉料比(FCR)。在畜禽的养殖过程中，发明涉及的含有4-18个碳原子碳氢衍生物与多粘菌素的联合应用相比碳氢衍生物或多粘菌素阳性对照组及不给药空白组动物的动物的生产性能显著得到改善。
本发明涉及的包含有含有4-18个碳原子的含氧碳氢衍生物的多粘菌素协同增效剂的药用组合物在制备治疗多粘菌素敏感菌或耐药菌感染所致疾病的药物中的应用。
所述的治疗多粘菌素敏感菌或耐药菌感染所致疾病的药物用于治疗人类或动物由多粘菌素敏感菌或耐药菌感染所致的疾病。局部用药以溶液剂或乳剂或注射剂应用于治疗敏感菌引起的皮肤、耳、眼的感染或口腔消毒，还可用于多粘菌素敏感菌或耐药菌引起的肠道感染、败血症、尿路感染、烧伤或外创面感染、脑膜炎、腹膜炎、心内膜炎、幼儿重症百日咳及皮肤黏膜感染。另外，本发明所述的药用组合物还可以包含除多粘菌素外的其他治疗成分如抗生素、抗结核药、抗真菌药、抗病毒药、抗寄生虫药、抗肿瘤药、心脑血管系统药物、神经系统药物、呼吸系统药物、消化系统药物、免疫系统药物等用于其他复杂疾病的治疗。
本发明公开的药用组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。由本发明公开的组合物制备的药物使用本领域技术人员已知的技术和方法制备，例如可将涉及的各组分与药学上可接受的赋形剂、载体、辅剂、溶媒或它们的组合在环境温度和大气压下混合来制备。
由本发明所述的药用组合物制备的治疗多粘菌素敏感菌或耐药菌感染所致疾病的药物通常是适合于通过所需途径对患者给药的剂型，包括那些适合以下给药途径的剂型，如口服给药：片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、混悬剂、溶液剂、乳剂等；胃肠道外给药：无菌溶液剂、混悬剂、复溶粉剂等；透皮给药：透皮贴片剂等；直肠或腔道给药：栓剂、洗剂；吸入剂型：气雾剂、溶液剂、干粉剂等和局部给药：乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂、凝胶剂等。在一技术方案中，所述的药用组合物或药物可以是口服剂型。在另一技术方案中，所述的药用组合物或药物可以是吸入剂型。在另一技术方案中，本发明所述的药用组合物或药物可以是局部给药剂型。在另一技术方案中，所述的药用组合物或药物可以经鼻给药。
本发明涉及的包含有含有4-18个碳原子的含氧碳氢衍生物的多粘菌素协同增效剂的药用组合物在制备饲料添加剂中的应用。
在一些实施方案中，本发明提供的由包含有含有4-18个碳原子的含氧碳氢衍生物的多粘菌素协同增效剂的药用组合物制备的饲料添加剂作为动物生长促进剂使用改善饲料利用率、提高动物的生产性能、刺激动物生长方面具有显著的效果。另外，还可以用于动物在养殖过程中的疾病如腹泻等的预防。
所述的饲料添加剂在制备过程与可接受的赋形剂、载体、抗氧化剂、稀释剂、抗结块剂、溶媒或它们的组合按照现有工业工艺方法制备。在一实施方案中，所述的饲料添加剂含有补充和平衡营养的物质。在另一实施方案中，所述的饲料添加剂还含有保健类物质。在另一实施方案中，所述的饲料添加剂还含有生理调节代谢类物质。在另一实施方案中，所述的饲料添加剂还含有增食欲助消化类物质。在另一实施方案中，所述的饲料添加剂还含有加工和保存剂类物质。
所述的饲料添加剂可以是液体、固体、半固体或凝胶。
一方面，本发明还涉及促进动物生长的方法，所述的方法包括给与动物有效量的本发明所述药用组合物或由其制备的饲料添加剂。在一实施方案中，本发明提供的本发明所述药用组合物或由其制备的饲料添加剂以单独形式添加到动物的每日口粮中使用。在另一实施方案中，本发明所述药用组合物或由其制备的饲料添加剂与饲料原料、饲料添加剂、载体或稀释剂等按照一定比例制备成添加剂预混合饲料、浓缩饲料、配合饲料、精料补充饲料等饲料形式供动物食用。
本发明涉及的饲料原料是指来源于动物、植物、微生物或矿物质，用于加工制作饲料但不属于饲料添加剂的饲用物质。
本发明涉及的饲料添加剂是指在饲料加工、制作、使用过程添加的少量或者微量物质，包括营养性饲料添加剂和非营养性饲料添加剂。营养性饲料添加剂是指为补充饲料营养成分而掺入饲料中的少量或者微量物质，包括饲料级氨基酸、维生素、矿物质微量元素、酶制剂、非蛋白氮等。非营养性饲料添加剂是指为保证或改善饲料品质、提高饲料利用率等作用而掺入饲料中的少量或者微量物质。
本发明涉及的载体是指能够承载活性成分，改善其分散性，并有良好的化学稳定性和吸附性的可饲用物质。
本发明涉及的稀释剂是指将添加剂原料均匀分布于物料中，将高浓度的添加剂原料稀释为低浓度的预混剂或预混料的物质，可将微量成分彼此分开，减少活性成分之间的相互反应，以增加活性成分的稳定性但不影响有关物质的物化性质。
本发明涉及的添加剂预混合饲料是指由两种(类)或两种(类)以上的营养性饲料添加剂为主，与载体或者稀释剂按照一定比例配制的饲料，包括复合预混合饲料、微量元素预混合饲料、维生素预混合饲料。
本发明涉及的浓缩饲料是指主要有蛋白质、矿物质和饲料添加剂按照一定比例配制的饲料。
本发明涉及的配合饲料是指根据养殖动物营养需要，将多种饲料原料和饲料添加剂按照一定比例配制的饲料。
本发明涉及的精料补充料是指为补充草食动物的营养，将多种饲料原料和饲料添加剂按照一定比例配制的饲料。
在另一实施方案中，本发明所述药用组合物或由其制备的饲料添加剂等用于鸡、珍珠鸡、鸭、鹅、鸽子和鹌鹑等家禽的饲养。
在另一实施方案中，本发明所述药用组合物或由其制备的饲料添加剂等用于猪、牛、羊、马、驴、兔、鹿、猫、狗、狐、貂或貉等家畜的饲养。
在另一实施方案中，本发明所述药用组合物或由其制备的饲料添加剂等用于宠物的饲养。
本发明首次发现含有4-18个碳原子的含氧碳氢衍生物包括脂肪醇、脂肪酸和脂肪酸甘油酯能作为多粘菌素增效剂，特别是作为多粘菌素抑制敏感菌株的协同增效剂和多粘菌素的耐药性逆转剂，为多粘菌素的应用提供了更为有效的应用空间，在制药领域和动物养殖领域具有十分重要的应用价值。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1：含氧碳氢衍生物对多粘菌素协同增效作用的体外生物学研究。
实验样品：多粘菌素E(19000IU/mg)、多粘菌素B(6000IU/mg)、丁酸、己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、月桂酸、硬脂酸、十一烯酸、新癸酸、癸醇、月桂醇、癸醛、月桂醛、甘油单癸酯、甘油单月桂酯和癸酸癸酯。
实验菌株：大肠杆菌3Y-9(对多粘菌素E敏感)、大肠杆菌3D-5和沙门氏菌CU0208(对多粘菌素E耐药)、绿脓杆菌B545和志贺氏菌4082(对多粘菌素B耐药)。
实验方法：用微量稀释法测试各实验样品对实验菌株的体外最小抑制浓度(MIC)，如表1所示。同时测试在培养中分别添加100ppm含氧碳氢碳氢衍生物时多粘菌素E或多粘菌素B对不同菌株的最小抑菌浓度，与无相关含氧碳氢衍生物时多粘菌素的MIC值相比较，判断其增效程度。试验结果见表1和2。
实验结果：含氧碳氢衍生物对大肠杆菌、绿脓杆菌、沙门氏菌和志贺氏菌抑制作用弱(表1)；含氧碳氢衍生物对多粘菌素敏感的大肠杆菌可以降低多粘菌素对相应菌株的体外最小抑菌浓度2-4倍，对耐药菌株不同的衍生物可以降低多粘菌素的对不同菌株的体外最小抑菌浓度最高64倍(表2)。
表1多粘菌素和含氧碳氢衍生物对大肠杆菌等革兰氏阴性菌的体外最小抑菌浓度(MIC,ug/ml)
表2含氧碳氢衍生物100ppm条件下多粘菌素对不同菌株的体外最小抑菌浓度(MIC,ug/ml)
注：在100ppm不同含氧碳氢衍生物条件下，测试多粘菌素E对大肠杆菌和沙门氏菌的最小抑菌浓度，测试多粘菌素B对绿脓杆菌和志贺氏菌的体外最小抑菌浓度。
实施例2癸酸对多粘菌素协同抑菌作用的剂量研究
实验样品：多粘菌素E、多粘菌素B、癸酸；
实验菌株：大肠杆菌3Y-9(对多粘菌素E敏感)、大肠杆菌3D-5和沙门氏菌CU0208(对多粘菌素E耐药)、绿脓杆菌B545和志贺氏菌4082(对多粘菌素B耐药)。
实验方法：用微量棋盘稀释法测试在培养中分别含有不同浓度癸酸时多粘菌素E或多粘菌素B对相应菌株的体外最小抑制浓度。
实验结果：癸酸对相关试验菌株抑制活性弱(表1)；而在不同浓度的癸酸联合应用下，随着癸酸浓度的提高多粘菌素对相应菌株的最小抑菌浓度降低，呈明显的现剂量效应关系(表3)。
表3不同浓度癸酸条件下多粘菌素对不同细菌的体外最小抑制浓度(MIC，ug/ml)
注：在不同癸酸浓度条件下，测试多粘菌素E对大肠杆菌和沙门氏菌的最小抑菌浓度，测试多粘菌素B对绿脓杆菌和志贺氏菌的体外最小抑菌浓度。
实施例3动物试验：癸酸和甘油单癸酯在小鼠体内对多粘菌素B协同增效作用的研究
实验样品：癸酸、甘油单癸酯；
实验动物：小鼠，雌雄各半，140只，体重18-22g；
实验方法：140只体重相近的小鼠，随机分成7组，每组20只，雌雄各半，各试验组小鼠按表4在攻毒前1小时和攻毒后每8小时肌注不同的药物，药物连用3天。在首次给药1小时后腹腔注射攻击感染绿脓杆菌B545株2×107CFU/鼠，观察攻击感染后1周内各试验组的死亡率。
实验结果：小鼠攻毒试验结果显示，癸酸和甘油单癸酯均能协同增强多粘菌素B抗绿脓杆菌的效果，降低试验小鼠的死亡率。(表4)。
表4癸酸和甘油单癸酯在小鼠体内对多粘菌素B协同增效作用的试验结果
注：5是将多粘菌素B(按2mg/kg体重的量)和癸酸(按300mg/kg体重的量)混合后进行肌肉注射、7组是将多粘菌素B(按2mg/kg体重的量)和甘油单癸酯(按300mg/kg体重的量)混合后进行肌肉注射。
实施例4动物试验：甘油单癸酯与多粘菌素E协同控制仔猪水肿病的研究
实验样品：多粘菌素E(硫酸粘杆菌素)、甘油单癸酯、大肠杆菌3D-5株(仔猪水肿型大肠杆菌)；
实验动物：杜长大三元杂断奶仔猪，180头，24日龄，体重相近；
实验方法：180头24日龄杜长大三元断奶仔猪随机分成7组，每组30头。饲料为定制不添加任何药物的保育粉料。各试验组仔猪按表5在攻毒前1小时和攻毒后每8小时肌注不同的药物，药物连用3天。在首次给药1小时后肌肉注射攻击感染大肠杆菌3D-5株5×108CFU/鼠，观察攻击感染后1周内各试验组仔的死亡率。
实验结果：甘油单癸酯与硫酸粘杆菌素联合应用时比单独使用甘油单癸酯或硫酸粘杆菌素时对仔猪水肿病的治疗效果更显著，二者表现出明显的协同作用。(表5)
表5甘油单癸酯与多粘菌素E协同控制仔猪水肿病的试验结果
注：6是将硫酸粘杆菌素(按2mg/kg体重的量)和甘油单癸酯(按200mg/kg体重的量)混合后进行肌肉注射。
实施例5动物试验：癸酸癸酯与多粘菌素E在肉鸡饲料中联合应用的效果研究
将1200羽1日龄快大黄羽肉鸡随机分成6组，每组4个重复，每个重复50羽。按表6分组并在饲料中分别添加硫酸粘杆菌素(多粘菌素E)或/和癸酸癸酯。试验期笼养，自由采食和饮水，统计试验期21天内各试验组的存活率、增重和料肉比。试验结果显示，癸酸癸酯与硫酸粘杆菌素合用组比单用时的生产性能显著提高，且呈剂量相关性(表6)。
表6癸酸与多粘菌素E在肉鸡料中的联合应用效果
Claims (9)
1.含有4～18个碳原子的含氧碳氢衍生物作为多粘菌素的协同增效剂在制备治疗多粘菌素敏感菌或耐药菌感染所致疾病的药物，或动物用饲料添加剂中应用；
所述的含氧碳氢衍生物是结构如式Ⅰ所示的含有4～18个碳原子的脂肪醇：
其中，R1选自C3-17直链或支链的饱和烷基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的含有4～18个碳原子的脂肪醇选自丙醇、丁醇、正戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、癸醇、十一烷醇、月桂醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、硬脂醇或这些醇对应的同分异构醇。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的脂肪醇为含有10-12个碳原子的脂肪醇，R1选自C9-11直链或支链的饱和烷基。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的多粘菌素选自多粘菌素A、多粘菌素B、多粘菌素C、多粘菌素D或多粘菌素E。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的治疗多粘菌素敏感菌或耐药菌感染所致疾病的药物为人用或动物用治疗多粘菌素敏感菌或耐药菌感染所致疾病的药物。
6.根据权利要求1或5所述的应用，其特征在于，所述的多粘菌素敏感菌或耐药菌感染所致疾病包括创面、尿路、眼、耳、气管、皮肤黏膜、肠道的感染和败血症、腹膜炎及脑膜炎。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的动物用饲料添加剂为动物生长促进剂。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的动物包括各个生长阶段的畜禽。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的畜禽为鸡、珍珠鸡、鸭、鹅、鸽、鹌鹑、猪、牛、羊、马、兔、驴、鹿、猫、狗、狐、貂或貉。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811326331.9A CN109512999B (zh) | 2016-03-04 | 2016-03-04 | 含氧碳氢衍生物的脂肪醇作为多粘菌素的协同增效剂的应用 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811326331.9A CN109512999B (zh) | 2016-03-04 | 2016-03-04 | 含氧碳氢衍生物的脂肪醇作为多粘菌素的协同增效剂的应用 |
| CN201610124829.1A CN106377757B (zh) | 2016-03-04 | 2016-03-04 | 含氧碳氢衍生物作为多粘菌素的协同增效剂的应用 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610124829.1A Division CN106377757B (zh) | 2016-03-04 | 2016-03-04 | 含氧碳氢衍生物作为多粘菌素的协同增效剂的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109512999A true CN109512999A (zh) | 2019-03-26 |
| CN109512999B CN109512999B (zh) | 2022-05-10 |
Family
ID=57916610
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610124829.1A Active CN106377757B (zh) | 2016-03-04 | 2016-03-04 | 含氧碳氢衍生物作为多粘菌素的协同增效剂的应用 |
| CN201811326275.9A Pending CN109512998A (zh) | 2016-03-04 | 2016-03-04 | 含氧碳氢衍生物的酯化衍生物作为多粘菌素的协同增效剂的应用 |
| CN201811326331.9A Active CN109512999B (zh) | 2016-03-04 | 2016-03-04 | 含氧碳氢衍生物的脂肪醇作为多粘菌素的协同增效剂的应用 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610124829.1A Active CN106377757B (zh) | 2016-03-04 | 2016-03-04 | 含氧碳氢衍生物作为多粘菌素的协同增效剂的应用 |
| CN201811326275.9A Pending CN109512998A (zh) | 2016-03-04 | 2016-03-04 | 含氧碳氢衍生物的酯化衍生物作为多粘菌素的协同增效剂的应用 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (3) | CN106377757B (zh) |
| WO (1) | WO2017147958A1 (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019036770A1 (en) * | 2017-08-24 | 2019-02-28 | University Of South Australia | ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
| CN107753470B (zh) * | 2017-10-09 | 2021-04-27 | 武汉大学 | 一种多粘菌素耐药蛋白的小分子抑制剂及其应用 |
| CN109568494B (zh) * | 2019-01-22 | 2021-11-19 | 浙江中医药大学 | 一种白及醇提物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的应用 |
| CN112755174B (zh) * | 2021-02-26 | 2022-11-18 | 沈阳药科大学 | 多粘菌素衍生物及其制备方法和应用 |
| CN115990154B (zh) * | 2022-08-25 | 2024-11-05 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | 一种治疗多重耐药菌感染的药物组合物及其应用 |
| CN115813890B (zh) * | 2022-11-30 | 2024-02-23 | 扬州大学 | 石斛酚及作为多粘菌素佐剂在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用 |
| CN116850171A (zh) * | 2023-08-01 | 2023-10-10 | 扬州大学 | 饱和脂肪酸在制备治疗细菌感染性疾病的药物或抗生素增效剂中的应用 |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB647925A (en) * | 1948-05-19 | 1950-12-28 | Wellcome Found | Improvements relating to the extraction and purification of an antibiotic |
| US5120711A (en) * | 1988-04-01 | 1992-06-09 | Egis Gyogyszergyar | Synergistically active veterinary compositions and process for preparing same |
| US5587358A (en) * | 1994-05-09 | 1996-12-24 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Potentiators of antimicrobial activity |
| WO1999045771A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-09-16 | The Procter & Gamble Company | Tissue paper having antimicrobial skin lotion |
| US20020165130A1 (en) * | 1998-06-22 | 2002-11-07 | Johnson Eric A. | Method of sensitizing microbial cells to antimicrobial compounds |
| CN101370453A (zh) * | 2005-12-14 | 2009-02-18 | 扎尔斯制药公司 | 用于皮肤输送药物的组合物和方法 |
| CN101970461A (zh) * | 2008-02-08 | 2011-02-09 | 北方抗生素有限公司 | 短链脂肪酸尾多粘菌素衍生物及其用途 |
| CN102112125A (zh) * | 2008-07-18 | 2011-06-29 | e-生物有限公司 | 用于治疗革兰氏阳性菌感染的抗菌联合治疗 |
| CN104922100A (zh) * | 2013-12-31 | 2015-09-23 | 广州英赛特生物技术有限公司 | β-扁柏酚衍生物及其在制备动物专用抗菌剂以及饲用抗菌生长促进剂中的应用 |
| CN105030744A (zh) * | 2015-07-09 | 2015-11-11 | 广州英赛特生物技术有限公司 | 取代苯胍衍生物作为多粘菌素类抗生素增效剂的应用 |
| CN105263525A (zh) * | 2013-04-12 | 2016-01-20 | 维奥姆生物科学有限公司 | 抗微生物剂的组合物和制剂、它们的方法以及用于治疗微生物感染的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20060095756A (ko) * | 2003-09-09 | 2006-09-01 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 항균 조성물 및 방법 |
| WO2006120494A1 (fr) * | 2005-05-13 | 2006-11-16 | Advanced Scientific Developements | Combinaison pharmaceutique comprenant un antibacterien et une substance active choisie parmi le carveol, le thymol, l’eugenol, le borneol et les carvacrol |
| CN104274826B (zh) * | 2014-10-21 | 2016-04-20 | 河南牧翔动物药业有限公司 | 一种水包油型复方粘菌素纳米乳 |
-
2016
- 2016-03-04 CN CN201610124829.1A patent/CN106377757B/zh active Active
- 2016-03-04 CN CN201811326275.9A patent/CN109512998A/zh active Pending
- 2016-03-04 CN CN201811326331.9A patent/CN109512999B/zh active Active
- 2016-03-30 WO PCT/CN2016/077921 patent/WO2017147958A1/zh not_active Ceased
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB647925A (en) * | 1948-05-19 | 1950-12-28 | Wellcome Found | Improvements relating to the extraction and purification of an antibiotic |
| US5120711A (en) * | 1988-04-01 | 1992-06-09 | Egis Gyogyszergyar | Synergistically active veterinary compositions and process for preparing same |
| US5587358A (en) * | 1994-05-09 | 1996-12-24 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Potentiators of antimicrobial activity |
| WO1999045771A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-09-16 | The Procter & Gamble Company | Tissue paper having antimicrobial skin lotion |
| US20020165130A1 (en) * | 1998-06-22 | 2002-11-07 | Johnson Eric A. | Method of sensitizing microbial cells to antimicrobial compounds |
| CN101370453A (zh) * | 2005-12-14 | 2009-02-18 | 扎尔斯制药公司 | 用于皮肤输送药物的组合物和方法 |
| CN101970461A (zh) * | 2008-02-08 | 2011-02-09 | 北方抗生素有限公司 | 短链脂肪酸尾多粘菌素衍生物及其用途 |
| CN102112125A (zh) * | 2008-07-18 | 2011-06-29 | e-生物有限公司 | 用于治疗革兰氏阳性菌感染的抗菌联合治疗 |
| CN105263525A (zh) * | 2013-04-12 | 2016-01-20 | 维奥姆生物科学有限公司 | 抗微生物剂的组合物和制剂、它们的方法以及用于治疗微生物感染的方法 |
| CN104922100A (zh) * | 2013-12-31 | 2015-09-23 | 广州英赛特生物技术有限公司 | β-扁柏酚衍生物及其在制备动物专用抗菌剂以及饲用抗菌生长促进剂中的应用 |
| CN105030744A (zh) * | 2015-07-09 | 2015-11-11 | 广州英赛特生物技术有限公司 | 取代苯胍衍生物作为多粘菌素类抗生素增效剂的应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| KOUSHIK MUKHERJEE等: "Antibacterial activity of long-chain fatty alcohols against mycobacteria", 《FEMS MICROBIOL LETT》 * |
| PETAR KNEZEVIC 等: "Antimicrobial activity of Eucalyptus camaldulensis essential oils and their interactions with conventional antimicrobial agents against multi-drug resistant Acinetobacter baumannii", 《J ETHNOPHARMACOL》 * |
| 张赛赛 等: "一种新型食品防腐剂-L-月桂酰胺精氨酸盐酸盐乙醇酯", 《食品工业科技》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017147958A1 (zh) | 2017-09-08 |
| CN109512998A (zh) | 2019-03-26 |
| CN109512999B (zh) | 2022-05-10 |
| CN106377757A (zh) | 2017-02-08 |
| CN106377757B (zh) | 2020-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109512999A (zh) | 含氧碳氢衍生物的脂肪醇作为多粘菌素的协同增效剂的应用 | |
| Ragaa et al. | Studying the effect of formic acid and potassium diformate on performance, immunity and gut health of broiler chickens | |
| KR101228993B1 (ko) | 발효 및 배양 방법, 식물발효 엑기스, 식물발효 엑기스분말 및 이 식물발효 엑기스 배합물 | |
| Andronikashvili et al. | Possibility of application of natural zeolites for medicinal purposes | |
| CN109527222A (zh) | 一种防治呕吐毒素中毒症状的饲料添加剂及其应用 | |
| CN110692863A (zh) | 一种提高罗非鱼保肝护肠能力的植物提取物饲料添加剂 | |
| Smolentsev et al. | Stimulation of agricultural poultry productivity by using biologically active additives | |
| KR20210053637A (ko) | 케피어 유래 프로바이오틱 효모 클루이베로미세스 막시아누스 a5 및 이의 용도 | |
| TW201006467A (en) | Coccidiosis control agent and feed containing the same | |
| KR100218977B1 (ko) | 동물의 스트레스 저항성 및 면역성을 개선시키기 위한 사료 및 음용수용 첨가제 | |
| Shahininejad et al. | Comparing the effect of phytobiotic, coccidiostat, toltrazuril, and vaccine on the prevention and treatment of coccidiosis in broilers | |
| CN110201142A (zh) | 一种用于防治鸡输卵管炎的复方制剂及其制备方法 | |
| CN101982176A (zh) | 兽用复方亚硒酸钠-维生素e口服纳米乳制剂与制备方法 | |
| WO2022012326A1 (zh) | E-10-羟基-2-癸烯酸在家禽养殖领域中的应用 | |
| KR102258773B1 (ko) | 가금류의 생산성 개선을 위한 사료 조성물 | |
| JPS6366191A (ja) | 抗生物質ＬＬ−Ｅ１９０２０αおよびβ | |
| CN116806923A (zh) | 一种槲皮素-Cu(II)配合物饲料添加剂的制备方法 | |
| CN112913978A (zh) | 一种仔猪肠道菌群调节剂 | |
| WO2017143667A1 (zh) | 一种饲用组合物及其在制备动物饲料添加剂中的应用 | |
| Odede | Use of non-antibiotic growth promoters in chicken broiler production in Kenya | |
| JP2583382B2 (ja) | スベリヒユを含有する家畜、家禽用の飼料 | |
| RU2849196C1 (ru) | Способ повышения мясной продуктивности поросят | |
| KR102588133B1 (ko) | 가축의 성장 촉진 및 악취 감소용 조성물. | |
| CN115804425B (zh) | 杀灭猪肠道寄生虫病的饲料组合物及其制备方法 | |
| EP3838347B1 (en) | Evernimicin for treating diseases like necrotic enteritis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |