CN109507345A - 重酒石酸卡巴拉汀中间体及其杂质的分离测定方法 - Google Patents
重酒石酸卡巴拉汀中间体及其杂质的分离测定方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109507345A CN109507345A CN201710831727.8A CN201710831727A CN109507345A CN 109507345 A CN109507345 A CN 109507345A CN 201710831727 A CN201710831727 A CN 201710831727A CN 109507345 A CN109507345 A CN 109507345A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ethyl
- methylamino formyl
- formyl chloride
- temperature
- chromatographic column
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
- G01N30/06—Preparation
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
Abstract
本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用气相色谱法快速分离检测重酒石酸卡巴拉汀中间体N‑乙基‑N‑甲基氨基甲酰氯及有关物质的方法，采用聚乙二醇毛细管色谱柱，氢火焰离子化检测器，样品直接进样程序升温方式，可以分离测定N‑乙基‑N‑甲基氨基甲酰氯的含量，从而达到对N‑乙基‑N‑甲基氨基甲酰氯的有效控制，减少副反应的发生和杂质的生成，提高产物收率，进而有效控制重酒石酸卡巴拉汀的纯度。本发明方法专属性强，准确度高，耐用性好，且操作简单快速。
Description
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及气相色谱法分离测定重酒石酸卡巴拉汀中间体及其有关物质的方法。
背景技术
重酒石酸卡巴拉汀是一种氨基甲酸类脑选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过延缓胆碱神经元对释放乙酰胆碱的降解，而促进胆碱能神经传导。重酒石酸卡巴拉汀可以改善阿尔茨海默病患者胆碱能介导的认知功能障碍，还可减慢淀粉样蛋白β-淡粉样前体蛋白片段的形成，而淀粉样斑块是阿尔茨海默病的主药病理特征之一。N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯是重酒石酸卡巴拉汀的合成中间体，分子式为C4H8CINO，结构式为：
N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯作为重酒石酸卡巴拉汀合成的中间体，需要严格控制其含量。依据N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯合成工艺，在制备过程中涉及到的有关物质有苯甲醛，准确地分离测定N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯及其有关物质，对控制重酒石酸卡巴拉汀药物质量有重大的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分离检测重酒石酸卡巴拉汀中间体N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯含量及有关物质的方法，从而达到对N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的有效控制，保证N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的化学纯度，进而控制重酒石酸卡巴拉汀的质量。
本发明所述的一种分离测定N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯含量及有关物质的方法，是采用气相色谱分析技术，选用合适极性的毛细管色谱柱，氢火焰离子化检测器，直接进样程序升温方式完成分离与检测。
上述所说的色谱柱选自Agilent、OHIO VALLEY、Phenomenex或SGE等品牌。
上述所说的色谱柱为强极性聚乙二醇类毛细管色谱柱。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
1)精密量取N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯及苯甲醛样品各适量于不同进样瓶中，作为供试品，另取N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯对照品，用乙腈稀释成浓度为10~100mg/ml的对照品溶液。
2)设置进样口温度为200℃~300℃，载气流速为0.8~1.5mL/min，程序升温法，升温程序为初始温度25°C~35℃，恒温5~10min，以每分钟3~8°C的升温速率至150°C，再以每分钟5~10℃的升温速率至200℃，恒温5~10min，检测器温度为250~350℃，分流比为10:1~50:1。
3)取1）中的供试品溶液和对照品溶液各0.1～0.5μL，注入气相色谱仪，采用峰面积归一化法完成N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯与苯甲醛的分离测定。其中：
气相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的气相色谱仪为Agilent 7890A气相色谱仪
检测器：氢火焰离子化检测器
色谱柱： ZB-WAX毛细管色谱柱（15m×0.32mm×0.5μm）
进样口温度：250℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：1.0mL/min；
分流比：50:1；
进样体积：0.2μL
柱箱升温程序：
。
本发明采用气相色谱法，选用ZB-WAX毛细管色谱柱（15m×0.32mm×0.5μm）能快速有效地分离测定N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯含量及其有关物质苯甲醛，本发明解决了N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯及其相关物质苯甲醛的分离测定，从而达到N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯含量的有效控制，保证N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯合成产物的化学纯度。结果见附图1~4。
附图说明
图1为实施例1时溶剂（乙腈）的气相色谱图；
图2为实施例1时N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯对照品溶液的气相色谱图；
图3为实施例1时苯甲醛的气相色谱图；
图4为实施例1时N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的气相色谱图；
图5为实施例2时N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的气相色谱图；
图6为实施例3时N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的气相色谱图。
具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。以下通过实例形式，对本发明涉及的重酒石酸卡巴拉汀中间体N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯及其有关物质测定方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
仪器与条件
色谱仪：Agilent 7890A气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：DB-WAX毛细管色谱柱（Agilent，15m×0.32mm×0.5μm）
进样口温度：250℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：1.0mL/min；
分流比：50:1；
进样体积：0.2μL
柱箱升温程序：
。
实验步骤
精密量取N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯及苯甲醛样品各适量于不同进样瓶中，作为供试品，另取N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯200mg，量于2ml容量中，用乙腈稀释定容至刻度，摇匀，作为N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的对照品溶液。另取乙腈为空白溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图，按峰面积归一化法计算N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的含量。结果见附图1~4，图1为溶剂乙腈色谱图；图2为N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯对照品溶液色谱图。图3为苯甲醛色谱图，图4为N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯色谱图。图4中保留时间为20.153min的色谱峰为N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯，保留时间为22.161min的色谱峰为苯甲醛。图1~图4表明：本发明提供的方法能快速有效地分离测定N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯及其有关物质苯甲醛。
实施例2
仪器与条件
色谱仪：Agilent 7890A气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：ZB-WAX毛细管色谱柱（Phenomenex，15m×0.32mm×0.5μm）
进样口温度：230℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：1.2mL/min；
分流比：50:1；
进样体积：0.2μL
柱箱升温程序：
。
实验步骤
精密量取N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯适量于进样瓶中，作为供试品溶液，按上述色谱条件进行分析，记录色谱图，按峰面积归一化法计算N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的含量，谱图见附图5，其中保留时间为18.290min的色谱峰为N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯，保留时间为20.313min的色谱峰为苯甲醛。图5结果表明，本发明提供的方法能快速有效地分离测定N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯及其有关物质苯甲醛，并可以准确对N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯进行定量检测，从而达到对N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的有效控制。
实施例3
仪器与条件
色谱仪：Agilent 7890A气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：ZB-WAX毛细管色谱柱（Phenomenex，15m×0.32mm×0.5μm）
进样口温度：250℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：1.0mL/min；
分流比：50:1；
进样体积：0.2μL
柱箱升温程序：
。
实验步骤
精密量取N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯适量于进样瓶中，作为供试品。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图，按峰面积归一化法计算N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的含量。谱图见附图6，其中保留时间为20.161min的色谱峰为N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯，保留时间为22.153min的色谱峰为苯甲醛。图6结果表明，本发明提供的方法能快速有效地分离测定N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯及苯甲醛，并可以准确对N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯进行定量检测，从而达到对N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的有效控制。
本发明对所述重酒石酸卡巴拉汀中间体N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯及其有关物质分离测定方法的以下项目进行了验证：
系统适用性实验
精密量取N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯及苯甲醛样品各适量于不同进样瓶中，作为供试品，另取N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯氯200mg，量于2ml容量中，用乙腈稀释定容至刻度，摇匀，作为酰氯的对照品溶液。另取乙腈为空白溶液。按实施例1的色谱条件进行气相色谱分析，记录色谱图。由图1~4可见在此条件下N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯与苯甲醛之间分离度良好，溶剂不干扰N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯含量的测定。
进样重复性试验
精密称取适量N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯纯样于进样瓶中，作为供试品，按实施例1的色谱条件，重复进样6次，考察方法的重复性。由结果可加，该方法进样重复性良好
。
定量限、检测限
在实施例1的色谱条件下，精密量取专属性项下的N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯对照品溶液适量，用乙腈逐级稀释，直至响应为噪声的10倍，将该浓度作为N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的定量限。用乙腈继续稀释，直至响应为噪声的3倍，将该浓度作为N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的检测限。结果如下表所示：
。
耐用性
通过微调升温速率、初始柱温、载气流速等色谱条件，进一步考察了方法的耐用性。结果发现，该方法对升温速率±1℃/min、初始温度±5℃、载气流速±2ml/min等条件下耐用性良好，结果如上表所示。
供试品稳定性
精密称取一定量N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯纯样品于进样瓶中，于室温下放置，分别于0h、2h、4h、6h、8h、10h、12h取样，注入高效液相色谱仪中。按实施例1的色谱条件进样考察。结果表明样品在室温放置12小时内稳定性良好。
Claims (7)
1.一种用气相色谱法分离检测重酒石酸卡巴拉汀中间体N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯及有关物质的方法，其特征在于：采用气相色谱法，毛细管色谱柱，氢火焰离子化检测器，直接进样程序升温方式完成分离与检测。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱选自品牌为Pheomenex、Agilent、OHIOVALLEY或SGE的色谱柱。
3.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱为强极性或中等极性类毛细管色谱柱。
4.根据权利要求3所述的分离测定方法，色谱柱优选用强极性聚乙二醇类毛细管色谱柱。
5.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
精密量取N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯及苯甲醛样品各适量于不同进样瓶中，作为供试品，另取N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯对照品，用乙腈稀释成浓度为10~100mg/ml的对照品溶液；
设置进样口温度为200℃~300℃，载气流速为0.8~1.5mL/min，程序升温法，升温程序为初始温度25°C~35℃，恒温5~10min，以每分钟3~8°C的升温速率至150°C，再以每分钟5~10℃的升温速率至200℃，恒温5~10min，检测器温度为250~350℃，分流比为10:1~50:1；
3）取1）中的供试品溶液和对照品溶液各0.1～0.5μL，注入气相色谱仪，采用峰面积归一化法完成N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯与苯甲醛的分离测定。
6.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的载气为氮气或氦气。
7.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的程序升温法，优选以下升温程序：初始温度35℃，恒温5min，以每分钟5°C的升温速率至150°C，再以每分钟10℃的升温速率至200℃，恒温10min。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710831727.8A CN109507345B (zh) | 2017-09-15 | 2017-09-15 | 重酒石酸卡巴拉汀中间体及其杂质的分离测定方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710831727.8A CN109507345B (zh) | 2017-09-15 | 2017-09-15 | 重酒石酸卡巴拉汀中间体及其杂质的分离测定方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109507345A true CN109507345A (zh) | 2019-03-22 |
| CN109507345B CN109507345B (zh) | 2022-08-05 |
Family
ID=65744927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710831727.8A Active CN109507345B (zh) | 2017-09-15 | 2017-09-15 | 重酒石酸卡巴拉汀中间体及其杂质的分离测定方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109507345B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114740103A (zh) * | 2022-03-16 | 2022-07-12 | 天津键凯科技有限公司 | 一种聚多卡醇低聚物分布检测方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004037771A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zentiva, A.S. | A method of production of (-)-(s)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methylcarbamate |
| CN101580482A (zh) * | 2009-05-27 | 2009-11-18 | 沈阳药科大学 | 一种重酒石酸盐卡巴拉汀的制备方法和应用 |
| CN104387295A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-03-04 | 湖南海利高新技术产业集团有限公司 | 甲基异氰酸酯的制备方法 |
| US20150152112A1 (en) * | 2011-12-21 | 2015-06-04 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compounds |
| CN106565543A (zh) * | 2016-10-14 | 2017-04-19 | 昆明源瑞制药有限公司 | 一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法 |
-
2017
- 2017-09-15 CN CN201710831727.8A patent/CN109507345B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004037771A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zentiva, A.S. | A method of production of (-)-(s)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methylcarbamate |
| CN101580482A (zh) * | 2009-05-27 | 2009-11-18 | 沈阳药科大学 | 一种重酒石酸盐卡巴拉汀的制备方法和应用 |
| US20150152112A1 (en) * | 2011-12-21 | 2015-06-04 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compounds |
| CN104387295A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-03-04 | 湖南海利高新技术产业集团有限公司 | 甲基异氰酸酯的制备方法 |
| CN106565543A (zh) * | 2016-10-14 | 2017-04-19 | 昆明源瑞制药有限公司 | 一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SREENIVAS, N.等: "Determination of genotoxic impurities in a nootropic drug, rivastigmine tartrate by GCMS", 《JOURNAL OF CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL RESEARCH》 * |
| 刘艳玲等: "反相HPLC法测定重酒石酸卡巴拉汀胶囊的含量及有关物质", 《药物分析杂志》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114740103A (zh) * | 2022-03-16 | 2022-07-12 | 天津键凯科技有限公司 | 一种聚多卡醇低聚物分布检测方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109507345B (zh) | 2022-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108780075A (zh) | 伊马替尼基因杂质的高灵敏度分析方法 | |
| CN107064368A (zh) | 衍生化hplc法测定水合肼的方法 | |
| CN109374784A (zh) | 一种用hplc分离测定达格列净原料药有关物质的方法 | |
| CN114544850B (zh) | 一种达格列净中间体及杂质的检测方法 | |
| CN110940764B (zh) | 一种他汀类药物光学异构体的分离方法 | |
| CN109507345A (zh) | 重酒石酸卡巴拉汀中间体及其杂质的分离测定方法 | |
| CN109324130A (zh) | 一种烟草及烟草制品中黄曲霉毒素的测定方法 | |
| CN105911155B (zh) | 一种用气相色谱法分离测定盐酸鲁拉西酮中间体有关物质的方法 | |
| Rao et al. | Isolation and characterization of process related impurities of olanzapine using HPLC and ESI‐MS/MS | |
| CN114705770A (zh) | 利奈唑胺中潜在基因毒性杂质的检测方法 | |
| CN109856255A (zh) | 一种控制替格瑞洛中间体的异构体杂质含量的分析方法 | |
| CN104914194B (zh) | 一种用气相色谱仪检测薄荷素油滴丸中薄荷脑含量的方法 | |
| CN105968042B (zh) | 一种米格列醇的制备方法 | |
| CN109975435A (zh) | 一种沙芬酰胺中甲磺酸异丙酯含量的测定方法 | |
| CN112924611A (zh) | 一种4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1,3-二氧戊环-2-酮的检测方法 | |
| CN113125574A (zh) | 气相色谱法分离测定美金刚起始物料有关物质的方法 | |
| CN109307716A (zh) | 一种依匹哌唑有关物质的检测方法 | |
| CN102305837A (zh) | 控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法 | |
| CN106814144A (zh) | 一种富马酸二甲酯中硫酸二甲酯含量的测定分析方法 | |
| CN107525877A (zh) | 一种采用液相色谱法分离测定依匹哌唑及其杂质的方法 | |
| CN110836930A (zh) | 气质联用法测定左乙拉西坦中二氯丁烷含量 | |
| Wang et al. | Separation of cinchona alkaloid stereoisomers and analogues by ion mobility and chemical theoretical calculation | |
| CN114409722A (zh) | 一种去氧胆酸有关物质及其制备方法和检测方法 | |
| CN108982680A (zh) | 一种硫酸氢氯吡格雷中硫酸二甲酯含量的测定方法 | |
| CN114414675A (zh) | 己酮可可碱中间体中卤代烷烃类基因毒性杂质的检测方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Separation and Determination Method of Intermediate and Impurities of Carbalatine Bitartrate Granted publication date: 20220805 Pledgee: Sanya Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: AVENTIS PHARMA (HAINAN) Co.,Ltd. Registration number: Y2024980014810 |
|
| PM01 | Change of the registration of the contract for pledge of patent right |
Change date: 20250704 Registration number: Y2024980014810 Pledgee after: Hainan Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Sanya Branch Pledgee before: Sanya Rural Commercial Bank Co.,Ltd. |
|
| PM01 | Change of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Granted publication date: 20220805 Pledgee: Hainan Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Sanya Branch Pledgor: AVENTIS PHARMA (HAINAN) Co.,Ltd. Registration number: Y2024980014810 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Separation and Determination Method of Intermediate and Impurities of Carbalatine Bitartrate Granted publication date: 20220805 Pledgee: Hainan Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: AVENTIS PHARMA (HAINAN) Co.,Ltd. Registration number: Y2025980028081 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |