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CN109476599A - 胍衍生物和其医药用途 - Google Patents

胍衍生物和其医药用途 Download PDF

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CN109476599A
CN109476599A CN201780043615.4A CN201780043615A CN109476599A CN 109476599 A CN109476599 A CN 109476599A CN 201780043615 A CN201780043615 A CN 201780043615A CN 109476599 A CN109476599 A CN 109476599A
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atom
methyl
hydrogen atom
reference example
base
Prior art date
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CN201780043615.4A
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沼尻佳孝
冲村庆
冲村庆一
松村雄辉
浅场绚努涅斯
增田友秀
德丸和之
后藤康文
藤井茂雄
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Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
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Abstract

本发明的目的在于，提供抑制MALT1的蛋白酶活性、对银屑病等自身免疫疾病或特应性皮炎等过敏性疾病发挥治疗效果或预防效果的具有胍骨架的化合物。本发明提供下式所代表的胍衍生物或其药理学上可接受的盐。

Description

胍衍生物和其医药用途
技术领域
本发明涉及胍衍生物和其医药用途。
背景技术
粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(以下称为MALT1)是半胱氨酸蛋白酶，通过分解调节nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells(核因子活化B细胞k轻链增强子，以下称为NF-κB)的转录活性的负反馈机制的A20、CYLD等蛋白质而活化NF-κB的信号转导(非专利文献1和2)。
NF-κB信号控制B细胞和T细胞的生存、分化、活化等免疫应答，已知，如果因MALT1的蛋白酶活性的亢进而导致NF-κB信号过剩地活化，则能够出现各种自身免疫疾病。例如，MALT淋巴瘤、活化B细胞样弥漫性大细胞型B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)中，MALT1的蛋白酶活性亢进，参与伴有免疫异常的疾病的发病(非专利文献3)。
此外，报告了作为多发性硬化症的代表性动物模型的实验性自身免疫性脑脊髄炎模型中，如果使MALT1基因(粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位基因1；以下称为MALT1基因)缺失，则完全抑制其病态。因此，还报告了抑制MALT1的蛋白酶活性对于多发性硬化症的治疗、预防是有效的(非专利文献4)。
进一步，针对被MALT1分解而失活的A20、CYLD等蛋白质与自身免疫疾病的关联性也有报告，例如报告了编码A20的基因缺失的小鼠中，关节炎、银屑病、大肠炎之类的自身免疫疾病样病态自然发病(非专利文献5)。
此外，报告了在作为接触性皮炎的代表性动物模型的二硝基氟苯诱发皮炎模型中，如果使MALT1基因缺失，则显著抑制其病态，因此通过抑制MALT1的蛋白酶活性而可以期待接触性皮炎的治疗效果和预防效果(非专利文献6)。
作为抑制MALT1的蛋白酶活性的化合物，已知例如作为寡肽化合物的Z-VRPR-fmk(非专利文献7)、苯基呋喃衍生物(专利文献1)、吩噻嗪衍生物(专利文献2)、三唑衍生物(非专利文献8)、β-拉帕醌衍生物(非专利文献9)和吡唑并嘧啶衍生物(专利文献3)。
另一方面，作为具有二苯基吡啶、二苯基嘧啶、二苯基哒嗪或二苯基吡嗪骨架的化合物，例如作为具有环氧化酶抑制作用的化合物而报告了二苯基吡啶衍生物(专利文献4)，作为具有前列腺素I2受体激动性的化合物而报告了赛乐西帕；N-(2-(4-N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基)丁氧基)乙酰基)甲磺酰胺(专利文献5)，作为具有大麻素1受体拮抗作用的化合物而报告了N-((5,6-二苯基吡啶-3-基)甲基胺衍生物(专利文献6)，作为具有利尿作用的化合物而报告了吡嗪羰基胍衍生物(专利文献7)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2009/065897号
专利文献2：国际公开第2013/017637号
专利文献3：国际公开第2015/181747号
专利文献4：日本特表2004/517870号
专利文献5：国际公开第2002/088084号
专利文献6：国际公开第2006/042955号
专利文献7：美国专利第3313813号。
非专利文献
非专利文献1：Beyaert等人，Nature Immunology，2008年，第9卷，第263-271页
非专利文献2：Beyaert等人，The EMBO Journal，2011年，第30卷，第1742-1752页
非专利文献3：Staudt等人，Nature，2006年，第441卷，第106-110页
非专利文献4：Mak等人，The Journal of Clinical Investigation，2012年，第122卷，第4698-4709页
非专利文献5：Ma等人，Science，2000年，第289卷，第2350-2354页
非专利文献6：Klemm等人，The Journal of Experimental Medicine，2006年，第203卷，第337-347页
非专利文献7：Thome等人，Nature Immunology，2008年，第9卷，第272-281页
非专利文献8：Melnick等人，Cancer Cell，2012年，第22卷，第812-824页
非专利文献9：Lim等人，Journal of Medicinal Chemistry，2015年，第58卷，第8491-8502页。
发明内容
发明所要解决的课题
然而，专利文献1~7和非专利文献1~9中，没有公开具有二苯基杂芳基骨架的胍衍生物抑制MALT1的蛋白酶活性，对其可能性也没有暗示。
因此，本发明的目的在于，提供抑制MALT1的蛋白酶活性、对银屑病等自身免疫疾病或特应性皮炎等过敏性疾病发挥治疗效果或预防效果的化合物。
用于解决问题的手段
本发明人等为了解决上述课题而进行反复深入研究的结果是，发现了具有抑制MALT1的蛋白酶活性的作用的新型胍衍生物。
即，本发明提供以下的通式(I)所示的胍衍生物或其药理学上可接受的盐，
[化1]
[式中，R1~R6各自独立地表示氢原子、卤素原子、碳原子数为1~3的烷基、碳原子数为1~3的烷氧基、氰基、甲氧羰基或羟基；上述碳原子数为1~3的烷基和上述碳原子数为1~3的烷氧基各自独立地，1~5个氢原子各自独立地任选被卤素原子替代；X和Y各自独立地表示N或CH，Z表示N或CR7，但X、Y和Z不同时表示N，也不同时表示N之外的基团；R7表示氢原子、卤素原子、碳原子数为1~3的烷基、碳原子数为1~3的烷氧基或羟基；R8表示氢原子或碳原子数为1~3的烷基；A表示S(=O)2、C(=O)或CH2；R9表示碳原子数为1~3的烷氧基、氨基、二甲基氨基、1~3个氢原子各自独立地任选被卤素原子、甲氧基或苯基替代的碳原子数为1~6的烷基、1~3个氢原子各自独立地任选被卤素原子替代的碳原子数为3~6的环烷基、1或2个氢原子各自独立地任选被卤素原子、三氟甲基、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代的芳基、或者1个氢原子任选被卤素原子、甲基或氰基替代的杂芳基；R10表示氢原子、碳原子数为1~3的烷基、羟基或氨基]。
在此，“碳原子数为1~3的烷氧基、氨基、二甲基氨基、1~3个氢原子各自独立地任选被卤素原子、甲氧基或苯基替代的碳原子数为1~6的烷基、1~3个氢原子各自独立地任选被卤素原子替代的碳原子数为3~6的环烷基、1或2个氢原子各自独立地任选被卤素原子、三氟甲基、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代的芳基、或者1个氢原子任选被卤素原子、甲基或氰基替代的杂芳基”与碳原子数为1~3的烷氧基、氨基、二甲基氨基、碳原子数为1~6的烷基(该烷基中，1~3个氢原子各自独立地任选被卤素原子、甲氧基或苯基替代)、碳原子数为3~6的环烷基(该环烷基中，1~3个氢原子各自独立地任选被卤素原子替代)、芳基(该芳基中，1或2个氢原子各自独立地任选被卤素原子、三氟甲基、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代)、或者杂芳基(该杂芳基中，1个氢原子任选被卤素原子、甲基或氰基替代)为相同含义。
上述通式(I)所示的胍衍生物中，优选
R1和R4各自独立地是氢原子、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基或氰基；R2、R3、R5和R6各自独立地是氢原子、氟原子或氯原子；X~Z的组合是X=CH、Y=N、且Z=CR7，或者是X=CH、Y=CH、且Z=N，或者是X=N、Y=CH、且Z=CH，或者是X=N、Y=CH、且Z=N；R7是氢原子、氟原子、甲基、甲氧基或羟基；R8是氢原子或甲基；A是S(=O)2；R9是二甲基氨基、苯甲基、碳原子数为3~6的环烷基、1个氢原子任选被卤素原子、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代的苯基、或者1个氢原子任选被卤素原子、甲基或氰基替代的杂芳基；R10是氢原子、甲基、羟基或氨基；
R1和R4各自独立地是氢原子、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基；R2、R3、R5和R6是氢原子；X~Z的组合是X=CH、Y=N、且Z=CR7，或者是X=CH、Y=CH、且Z=N，或者是X=N、Y=CH、且Z=CH，或者是X=N、Y=CH、且Z=N；R7是氢原子、氟原子、甲基、甲氧基或羟基；R8是氢原子；A是S(=O)2；R9是二甲基氨基、碳原子数为3~6的环烷基、2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯并噻吩基、或者1个氢原子任选被卤素原子、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代的苯基；R10是氢原子、甲基、羟基或氨基；
R1和R4各自独立地是氢原子、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基；R2、R3、R5和R6是氢原子；X~Z的组合是X=CH、Y=N、且Z=CR7，或者是X=CH、Y=CH、且Z=N；R7是氢原子；R8是氢原子；A是C(=O)；R9是乙氧基、氨基、二甲基氨基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、2-呋喃基、1~3个氢原子各自独立地任选被氟原子、甲氧基或苯基替代的碳原子数为2~5的烷基、1或2个氢原子任选被氟原子替代的碳原子数为3~6的环烷基、或者1个氢原子任选被氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基或氰基替代的苯基；R10是氢原子；
R1和R4是氯原子；R2、R3、R5和R6是氢原子；X~Z的组合是X=CH、Y=N、且Z=CR7，或者是X=CH、Y=CH、且Z=N；R7是氢原子；R8是氢原子；A是C(=O)；R9是乙氧基、氨基、二甲基氨基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、2-呋喃基、1~3个氢原子各自独立地任选被氟原子、甲氧基或苯基替代的碳原子数为2~5的烷基、1或2个氢原子任选被氟原子替代的碳原子数为3~6的环烷基、或者1个氢原子任选被氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基或氰基替代的苯基；R10是氢原子；或者
R1和R4是氯原子；R2、R3、R5和R6是氢原子；X是CH；Y是N；Z是CR7；R7是氢原子；R8是氢原子；A是C(=O)；R9是乙氧基、氨基、二甲基氨基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、2-呋喃基、1~3个氢原子各自独立地任选被氟原子、甲氧基或苯基替代的碳原子数为2~5的烷基、1或2个氢原子任选被氟原子替代的碳原子数为3~6的环烷基、或者1个氢原子任选被氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基或氰基替代的苯基；R10是氢原子。
此时，能够期待高MALT1抑制活性。
此外，上述通式(I)所示的胍衍生物中，更优选
R1和R4是氯原子；R2、R3、R5和R6是氢原子；X~Z的组合是X=CH、Y=N、且Z=CR7，或者是X=CH、Y=CH、且Z=N，或者是X=N、Y=CH、且Z=CH，或者是X=N、Y=CH、且Z=N；R7是氢原子、氟原子、甲基、甲氧基或羟基；R8是氢原子；A是S(=O)2；R9是二甲基氨基、碳原子数为3~6的环烷基、2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯并噻吩基、或者1个氢原子任选被卤素原子、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代的苯基；R10是氢原子、甲基、羟基或氨基；或者
R1和R4各自独立地是氢原子、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基；R2、R3、R5和R6是氢原子；X是CH；Y是N；Z是CR7；R7是氢原子或氟原子；R8是氢原子；A是S(=O)2；R9是二甲基氨基、碳原子数为3~6的环烷基、2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯并噻吩基、或者1个氢原子任选被卤素原子、甲氧基、乙氧基、羟基或氰基替代的苯基；R10是氢原子。
此时，能够期待高MALT1抑制活性，能够进一步期待自身免疫疾病或过敏性疾病中的优异治疗效果或预防效果。
此外，本发明提供医药和MALT1抑制剂，其含有上述通式(I)所示的胍衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
上述医药优选为自身免疫疾病的治疗剂或预防剂，作为上述自身免疫疾病的治疗剂或预防剂，更优选为银屑病的治疗剂或预防剂。此外，上述医药优选为过敏性疾病的治疗剂或预防剂，作为上述过敏性疾病的治疗剂或预防剂，更优选为特应性皮炎的治疗剂或预防剂。
发明效果
本发明的胍衍生物或其药理学上可接受的盐具有强效地抑制MALT1的蛋白酶活性的作用，能够对银屑病等自身免疫疾病或特应性皮炎等过敏性疾病发挥治疗效果或预防效果。
附图说明
图1是示出实施例2的化合物对咪喹莫特诱发银屑病模型小鼠中的耳廓厚度的作用的图。
图2是示出实施例2的化合物对噁唑酮诱发特应性皮炎模型小鼠中的耳廓厚度的作用的图。
具体实施方式
本发明的胍衍生物的特征在于，为以下的通式(I)所示，
[化2]
[式中，R1~R6各自独立地表示氢原子、卤素原子、碳原子数为1~3的烷基、碳原子数为1~3的烷氧基、氰基、甲氧羰基或羟基；
上述碳原子数为1~3的烷基和上述碳原子数为1~3的烷氧基各自独立地，1~5个氢原子各自独立地任选被卤素原子替代；
X和Y各自独立地表示N或CH，Z表示N或CR7，但X、Y和Z不同时表示N，也不同时表示N之外的基团；
R7表示氢原子、卤素原子、碳原子数为1~3的烷基、碳原子数为1~3的烷氧基或羟基；
R8表示氢原子或碳原子数为1~3的烷基；
A表示S(=O)2、C(=O)或CH2；
R9表示碳原子数为1~3的烷氧基、氨基、二甲基氨基、1~3个氢原子各自独立地任选被卤素原子、甲氧基或苯基替代的碳原子数为1~6的烷基、1~3个氢原子各自独立地任选被卤素原子替代的碳原子数为3~6的环烷基、1或2个氢原子各自独立地任选被卤素原子、三氟甲基、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代的芳基、或者1个氢原子任选被卤素原子、甲基或氰基替代的杂芳基；
R10表示氢原子、碳原子数为1~3的烷基、羟基或氨基]。
本说明书中使用的下述术语在没有特别说明的情况下，如下述定义。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“碳原子数为1~3的烷基”是指甲基、乙基、丙基或异丙基。
“1~5个氢原子各自独立地任选被卤素原子替代的碳原子数为1~3的烷基”是指上述“碳原子数为1~3的烷基”的1个~5个氢原子各自独立地任选被卤素原子替代而得到的基团，可以举出例如甲基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、丙基或异丙基。
“碳原子数为2~5的烷基”是指碳原子数为2~5的直链状或支链状的烃基，可以举出例如乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基或新戊基。
“碳原子数为1~6的烷基”是指碳原子数为1~6的直链状或支链状的烃基，可以举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基戊基、己基、异己基、仲己基、叔己基或新己基。
“碳原子数为3~6的环烷基”是指例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
“1~3个氢原子各自独立地任选被卤素原子替代的碳原子数为3~6的环烷基”是指上述“碳原子数为3~6的环烷基”的1个~3个氢原子各自独立地任选被卤素原子替代而得到的基团，可以举出例如环丙基、2-氯环丙基、2-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、环丁基、3,3-二氟环丁基、环戊基、环己基或4,4-二氟环己基。
“碳原子数为1~3的烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
“1~5个氢原子各自独立地任选被卤素原子替代的碳原子数为1~3的烷氧基”是指上述“碳原子数为1~3的烷氧基”的1个~5个氢原子各自独立地任选被卤素原子替代而得到的基团，可以举出例如甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
“1~3个氢原子各自独立地任选被卤素原子、甲氧基或苯基替代的碳原子数为1~6的烷基”是指上述“碳原子数为1~6的烷基”的1个~3个氢原子各自独立地任选被卤素原子、甲氧基或苯基替代而得到的基团，可以举出例如甲基、氟甲基、氯甲基、甲氧基甲基、苯甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、2-苯基乙基、丙基、异丙基、2-苯基丙烷-2-基、丁基、异丁基、叔丁基、4-苯基丁基、戊基、异戊基、己基、仲己基或叔己基。
“1~3个氢原子各自独立地任选被氟原子、甲氧基或苯基替代的碳原子数为2~5的烷基”是指上述“碳原子数为2~5的烷基”的1个~3个氢原子各自独立地任选被氟原子、甲氧基或苯基替代而得到的基团，可以举出例如乙基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、2-苯基乙基、丙基、异丙基、2-苯基丙烷-2-基、丁基、异丁基、叔丁基、4-苯基丁基、戊基、异戊基。
“芳基”是指单环式或二环式的芳族烃基，可以举出例如苯基或萘基(例如1-萘基或2-萘基)。
“杂芳基”是指作为成环原子而含有1个~4个选自氮原子、氧原子和任选被氧化的硫原子中的杂原子的4元~7元的单环式芳族杂环基或稠合芳族杂环基。例如，可以举出呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基或3-噻吩基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基或4-吡唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基)、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基或5-异噻唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基、4-异噁唑基或5-异噁唑基)、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑-5-基或1,3,4-噁二唑-2-基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基或1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如四唑-1-基或四唑-5-基)、三嗪基(例如1,2,4-三嗪-1-基或1,2,4-三嗪-3-基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基或6-喹啉基)、异喹啉基(例如3-异喹啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基或4-喹唑啉基)、苯并呋喃基(例如2-苯并呋喃基或3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基或3-苯并噻吩基)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基或苯并咪唑-5-基)、吲哚基(例如吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基)、吲唑基(例如1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡嗪基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基或1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)、咪唑并吡啶基(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基或2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、咪唑并吡嗪基(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)或吡唑并噻吩基(例如2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)。
“1或2个氢原子各自独立地任选被卤素原子、三氟甲基、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代的芳基”是指上述“芳基”的1个或2个氢原子各自独立地任选被卤素原子、三氟甲基、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代而得到的基团，可以举出例如苯基、萘基(例如1-萘基或2-萘基)、氟苯基(例如2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基)、氯苯基(例如2-氯苯基或3-氯苯基)、溴苯基(例如2-溴苯基)、碘苯基(例如2-碘苯基)、二氟苯基(例如2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基或2,5-二氟苯基)、二氯苯基(例如2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基或2,5-二氯苯基)、氯氟苯基(例如4-氯-3-氟苯基)、三氟甲基苯基(例如2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基)、甲氧基苯基(例如2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基)、乙氧基苯基(例如2-乙氧基苯基或3-甲氧基苯基)、丙氧基苯基(例如2-丙氧基苯基)、异丙氧基苯基(例如2-异丙氧基苯基或3-异丙氧基苯基)、氯甲氧基苯基(例如3-氯-4-甲氧基苯基)、氟甲氧基苯基(例如3-氟-4-甲氧基苯基)、羟基苯基(例如2-羟基苯基或3-羟基苯基)、氰基苯基(例如2-氰基苯基、3-氰基苯基或4-氰基苯基)、氰基氟苯基(例如4-氰基-3-氟苯基)、氟萘基(例如2-氟萘-1-基或1-氟萘-2-基)、氯萘基(例如2-氯萘-1-基)、溴萘基(例如2-溴萘-1-基)、甲氧基萘基(例如2-甲氧基萘-1-基)或乙氧基萘基(例如2-乙氧基萘-1-基)等。
“1个氢原子任选被卤素原子、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代的苯基”是指苯基的1个氢原子任选被卤素原子、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代而得到基团，可以举出例如苯基、氟苯基(例如2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基)、氯苯基(例如2-氯苯基或3-氯苯基)、溴苯基(例如2-溴苯基)、碘苯基(例如2-碘苯基)、甲氧基苯基(例如2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基)、乙氧基苯基(例如2-乙氧基苯基或3-甲氧基苯基)、丙氧基苯基(例如2-丙氧基苯基)、异丙氧基苯基(例如2-异丙氧基苯基或3-异丙氧基苯基)、羟基苯基(例如2-羟基苯基或3-羟基苯基)、氰基苯基(例如2-氰基苯基、3-氰基苯基或4-氰基苯基)等。
“1个氢原子任选被卤素原子、甲基或氰基替代的杂芳基”是指上述“杂芳基”的1个氢原子任选被卤素原子、甲基或氰基替代的基团，可以举出例如呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基或3-噻吩基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基或4-吡唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基)、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基或5-异噻唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基、4-异噁唑基或5-异噁唑基)、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑-5-基或1,3,4-噁二唑-2-基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基或1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如四唑-1-基或四唑-5-基)、三嗪基(例如1,2,4-三嗪-1-基或1,2,4-三嗪-3-基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基或6-喹啉基)、异喹啉基(例如3-异喹啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基或4-喹唑啉基)、苯并呋喃基(例如2-苯并呋喃基或3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基或3-苯并噻吩基)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基或苯并咪唑-5-基)、吲哚基(例如吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基)、吲唑基(例如1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡嗪基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基或1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)、咪唑并吡啶基(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基或2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、咪唑并吡嗪基(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、氯呋喃基(例如3-氯呋喃-2-基、4-氯呋喃-2-基或5-氯呋喃-2-基)、氯噻吩基(例如3-氯噻吩-2-基、4-氯噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基)、氟吡啶基(例如3-氟吡啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基或6-氟吡啶-2-基)、氯吡啶基(例如3-氯吡啶-2-基)、氯嘧啶基(例如2-氯嘧啶-4-基)、氯喹啉基(例如3-氯喹啉-2-基)、甲基吡唑基(例如1-甲基-1H-吡唑-4-基)、甲基呋喃基(例如3-甲基呋喃-2-基)、甲基吡啶基(2-甲基吡啶-4-基)或氰基吡啶基(2-氰基吡啶-4-基)等。
“1个氢原子任选被卤素原子、甲氧基、乙氧基、羟基或氰基替代的苯基”是指苯基的1个氢原子任选被卤素原子、甲氧基、乙氧基、羟基或氰基替代而得到的基团，可以举出例如苯基、氟苯基(例如2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基)、氯苯基(例如2-氯苯基或3-氯苯基)、溴苯基(例如2-溴苯基)、碘苯基(例如2-碘苯基)、甲氧基苯基(例如2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基)、乙氧基苯基(例如2-乙氧基苯基或3-甲氧基苯基)、羟基苯基(例如2-羟基苯基或3-羟基苯基)、氰基苯基(例如2-氰基苯基、3-氰基苯基或4-氰基苯基)等。
“1或2个氢原子任选被氟原子替代的碳原子数为3~6的环烷基”是指上述“碳原子数为3~6的环烷基”的1个或2个氢原子任选被氟原子替代而得到的基团，可以举出例如环丙基、2-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、环丁基、3,3-二氟环丁基、环戊基、环己基或4,4-二氟环己基。
“1个氢原子任选被氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基或氰基替代的苯基”是指苯基的1个氢原子任选被氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基或氰基替代而得到的基团，可以举出例如苯基、氟苯基(例如2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基)、氯苯基(例如2-氯苯基或3-氯苯基)、三氟甲基苯基(例如2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基)、甲氧基苯基(例如2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基)、氰基苯基(例如2-氰基苯基、3-氰基苯基或4-氰基苯基)等。
“X和Y各自独立地表示N或CH，Z表示N或CR7，但X、Y和Z不同时表示N，也不同时表示N之外的基团”是指X~Z的组合是X=N、Y=N、且Z=CR7，或者是X=CH、Y=N、且Z=CR7，或者是X=N、Y=CH、且Z=CR7，或者是X=CH、Y=CH、且Z=N，或者是X=N、Y=CH、且Z=N，或者是X=CH、Y=N、且Z=N。
上述通式(I)所示的胍衍生物中，R1和R4各自独立地优选为氢原子、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基或氰基，进一步优选为氯原子。
R2、R3、R5和R6各自独立地优选为氢原子、氟原子或氯原子，进一步优选为氢原子。
X~Z的组合优选是X=CH、Y=N、且Z=CR7，或者是X=CH、Y=CH、且Z=N，或者是X=N、Y=CH、且Z=CH，或者是X=N、Y=CH、且Z=N。
R7优选为氢原子、氟原子、甲基、甲氧基或羟基，进一步优选为氢原子或氟原子。
R8优选为氢原子或甲基，进一步优选为氢原子。
A优选为S(=O)2。
R9优选是二甲基氨基、苯甲基、碳原子数为3~6的环烷基、1个氢原子任选被卤素原子、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代的苯基、或者1个氢原子任选被卤素原子、甲基或氰基替代的杂芳基，进一步优选是二甲基氨基、碳原子数为3~6的环烷基、2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯并噻吩基、或者1个氢原子任选被卤素原子、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代的苯基。在此，“二甲基氨基、苯甲基、碳原子数为3~6的环烷基、1个氢原子任选被卤素原子、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代的苯基、或者1个氢原子任选被卤素原子、甲基或氰基替代的杂芳基”与二甲基氨基、苯甲基、碳原子数为3~6的环烷基、苯基(该苯基中，1个氢原子任选被卤素原子、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代)、或者杂芳基(该杂芳基中，1个氢原子任选被卤素原子、甲基或氰基替代)为相同含义，“二甲基氨基、碳原子数为3~6的环烷基、2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯并噻吩基、或者1个氢原子任选被卤素原子、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代的苯基”与二甲基氨基、碳原子数为3~6的环烷基、2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯并噻吩基、或者苯基(该苯基中，1个氢原子任选被卤素原子、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代)为相同含义。此外，另一实施方式中，优选是乙氧基、氨基、二甲基氨基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、2-呋喃基、1~3个氢原子各自独立地任选被氟原子、甲氧基或苯基替代的碳原子数为2~5的烷基、1或2个氢原子任选被氟原子替代的碳原子数为3~6的环烷基、或者1个氢原子任选被氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基或氰基替代的苯基。在此，“乙氧基、氨基、二甲基氨基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、2-呋喃基、1~3个氢原子各自独立地任选被氟原子、甲氧基或苯基替代的碳原子数为2~5的烷基、1或2个氢原子任选被氟原子替代的碳原子数为3~6的环烷基、或者1个氢原子任选被氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基或氰基替代的苯基”与乙氧基、氨基、二甲基氨基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、2-呋喃基、碳原子数为2~5的烷基(该烷基中，1~3个氢原子各自独立地任选被氟原子、甲氧基或苯基替代)、碳原子数为3~6的环烷基(该环烷基中，1或2个氢原子任选被氟原子替代)、或者苯基(该苯基中，1个氢原子任选被氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基或氰基替代)为相同含义。
R10优选为氢原子、甲基、羟基或氨基，进一步优选为氢原子。
应予说明，本发明的优选方式可以任意组合。
上述通式(I)所示的胍衍生物的优选的化合物的具体例示于表1-1~表1-6，但本发明不限于这些。
表1-1~表1-6中记载的化合物还包括其药理学上可接受的盐。
上述通式(I)所示的胍衍生物有时存在光学异构体或非对映异构体，但上述通式(I)所示的胍衍生物不仅包括单一异构体，还包括外消旋体和非对映异构体混合物。
此外，上述通式(I)所示的胍衍生物中，有时根据取代基的种类而存在其他互变异构体、几何异构体。本说明书中，有时仅以这些异构体的一个方式记载，但本发明中也包括这些异构体，还包括将异构体分离得到的物质、或者混合物。例如，上述通式(I)所示的胍衍生物的胍部位处，能够存在以下的方案1所示的双键位置不同的3种异构体。进一步，各个异构体中，还可以存在基于双键的几何构型的E-异构体和Z-异构体。本发明包括这些所有异构体。
[化3]
(式中的结构部分地表述上述通式(I)所示的胍衍生物的胍部位；用波浪线记载的键表示能够采取E体、Z体中的任意构型)。
此外，本发明包括上述通式(I)所示的胍衍生物的前药。上述通式(I)所示的胍衍生物的前药是指在生物体内以酶或化学方式转化为上述通式(I)所示的胍衍生物的化合物。上述通式(I)所示的胍衍生物的前药的活性主体是上述通式(I)所示的胍衍生物，但上述通式(I)所示的胍衍生物的前药本身也可以具有活性。
作为形成上述通式(I)所示的胍衍生物的前药的基团，可以举出公知文献(例如“医药品的开发”，广川书店，1990年，第7卷，第163-198页和Progress in Medicine，第5卷，1985年，第2157-2161页)中记载的基团。
作为上述通式(I)所示的胍衍生物的“药理学上可接受的盐”，可以举出例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或磷酸盐等无机酸盐或草酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、戊二酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐或肉桂酸盐等有机酸盐，优选为盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐或甲磺酸盐。
上述通式(I)所示的胍衍生物可以为晶体，晶型为单一或晶型混合物均包括在上述通式(I)所示的胍衍生物中。
上述通式(I)所示的胍衍生物可以是药理学上可接受的共晶或共晶盐。在此，共晶或共晶盐是指由具有各自不同的物理特性(例如结构、熔点、融解热、吸湿性、溶解性或稳定性)的室温下二种或其以上的独特固体构成的结晶性物质。共晶或共晶盐可以按照公知的共晶化法而制造。
上述通式(I)所示的胍衍生物或其药理学上可接受的盐可以形成无水物、水合物或溶剂化物。
上述通式(I)所示的胍衍生物可以被一种以上的同位元素标记，作为被标记的同位元素，可以举出例如2H、3H、13C、14C、15N、15O、17O、18O和/或125I。
上述通式(I)所示的胍衍生物可以基于源自其基本骨架、取代基的种类的特征的适当方法而制造。应予说明，这些化合物的制造中使用的起始物质和试剂一般可以购买或者通过公知的方法制造。
上述通式(I)所示的胍衍生物以及其制造中使用的中间体和起始物质可以通过公知的手段而分离提纯。作为用于分离提纯的公知的手段，可以举出例如溶剂萃取、重结晶或色谱法。
上述通式(I)所示的胍衍生物含有光学异构体或立体异构体时，可以通过公知的方法，以单一化合物形式得到各个异构体。作为公知的方法，可以举出例如结晶化、酶拆分或手性色谱法。
以下，说明本发明化合物的代表性制造方法。应予说明，以下的方案中的化合物还包括形成盐的情况，作为这样的盐，可以使用例如与上述通式(I)所示的胍衍生物中的盐相同的物质。本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
制造方法1
上述通式(I)所示的胍衍生物(以下称为胍衍生物(I))中，R8和R10为氢原子的胍衍生物(I-a)可以通过例如方案2中记载的方法而得到。
[化4]
[式中，R11表示羧基的保护基，L各自独立地表示脱离基团，P表示叔丁氧羰基或氢原子，其他的各符号与上述定义为相同含义]。
R11是羧基的保护基，可以举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或苯甲基。
L是脱离基团，可以举出例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等卤素原子、甲硫基、乙硫基或十二烷硫基等碳原子数为1~12的烷硫基、苯氧基等芳氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基等烷基磺酰氧基、三氟甲磺酰基氨基等烷基磺酰基氨基或咪唑-1-基或吡唑-1-基等唑基。
(步骤1-1)
杂芳基甲醇衍生物(III)可以通过杂芳基酯衍生物(II-a)的还原反应而得到。
作为还原反应中使用的还原剂，可以举出例如氢化锂铝或二异丁基氢化铝等铝系还原剂或硼氢化钠或硼氢化锂等硼系还原剂，优选为氢化锂铝或二异丁基氢化铝等铝系还原剂。
还原反应中使用的还原剂的量相对于杂芳基酯衍生物(II-a)优选为0.3~100当量、更优选为0.5~20当量。
作为还原反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如甲醇、乙醇、异丙基醇或叔丁基醇等醇系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺(以下称为DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(以下称为DMA)或二甲基亚砜(以下称为DMSO)等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、甲苯或二甲苯等芳族烃系溶剂或它们的混合溶剂，优选为二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂或甲苯或二甲苯等芳族烃系溶剂。
还原反应的反应温度优选为-100℃~200℃、更优选为-50℃~50℃。
还原反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~30小时。
还原反应中使用的杂芳基酯衍生物(II-a)可以购买，或者可以按照公知的方法或以其为标准的方法制造。
(步骤1-2)
杂芳基衍生物(IV)可以通过杂芳基甲醇衍生物(III)的卤化反应而得到。此外，作为另一方法，也可以通过杂芳基甲醇衍生物(III)的磺酰化反应而得到。
作为卤化反应中使用的卤化剂，可以举出例如亚硫酰氯、亚硫酰溴、草酰氯、五氯化磷或磷酰氯，优选为亚硫酰氯。
卤化反应中使用的卤化剂的量相对于杂芳基甲醇衍生物(III)优选为0.5~1000当量、更优选为0.8~100当量。
卤化反应可以根据期望而使用碱。作为所使用的碱，可以举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱或它们的混合物，优选为三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱。
卤化反应可以根据期望而使用反应溶剂。作为所使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如甲醇、乙醇、异丙基醇或叔丁基醇等醇系溶剂、DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、甲苯或二甲苯等芳族烃系溶剂、吡啶或2,6-卢剔啶等碱性溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂或它们的混合溶剂。
卤化反应的反应温度优选为-100℃~200℃、更优选为-20℃~150℃。
卤化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~30小时。
作为磺酰化反应中使用的磺酰化剂，可以举出例如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐，优选为甲磺酰氯。
磺酰化反应中使用的磺酰化剂的量相对于杂芳基甲醇衍生物(III)优选为0.5~100当量、更优选为0.8~10当量。
磺酰化反应可以根据期望而使用碱。作为所使用的碱，可以举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱或它们的混合物，优选为三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱。
作为磺酰化反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如甲醇、乙醇、异丙基醇或叔丁基醇等醇系溶剂、DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、甲苯或二甲苯等芳族烃系溶剂、吡啶或2,6-卢剔啶等碱性溶剂或它们的混合溶剂，优选为吡啶或2,6-卢剔啶等碱性溶剂。
磺酰化反应的反应温度优选为-100℃~200℃、更优选为-50℃~50℃。
磺酰化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~30小时。
(步骤1-3)
N-(杂芳基甲基)邻苯二甲酰亚胺衍生物(V)可以通过杂芳基衍生物(IV)与邻苯二甲酰亚胺钾的取代反应而得到。
取代反应中使用的邻苯二甲酰亚胺钾的量相对于杂芳基衍生物(IV)优选为0.5~100当量、更优选为0.8~10当量。
作为取代反应中使用的反应溶剂，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如甲醇、乙醇、异丙基醇或叔丁基醇等醇系溶剂、DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、甲苯或二甲苯等芳族烃系溶剂或它们的混合溶剂，优选为DMA或DMSO等非质子性极性溶剂。
取代反应的反应温度优选为-30℃~300℃、更优选为0℃~150℃。
取代反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~30小时。
(步骤1-4)
苯基杂芳基衍生物(VII)可以在金属催化剂和碱存在下通过N-(杂芳基甲基)邻苯二甲酰亚胺衍生物(V)与苯基硼酸衍生物(VI-a)的偶联反应而得到。
偶联反应中使用的苯基硼酸衍生物(VI-a)的量相对于N-(杂芳基甲基)邻苯二甲酰亚胺衍生物(V)优选为0.5~10当量、更优选为1~3当量。
作为偶联反应中使用的金属催化剂，可以举出例如1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加成物、氯化钯(II)、乙酸钯(II)、双(二苯甲叉基丙酮)钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)或二氯双(三苯基膦)钯(0)，优选为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加成物或四(三苯基膦)钯(0)。
偶联反应中使用的金属催化剂的量相对于N-(杂芳基甲基)邻苯二甲酰亚胺衍生物(V)优选为0.01~5当量、更优选为0.025~0.5当量。
偶联反应可以进一步使用配体。作为所使用的配体，可以举出例如三苯基膦、叔丁基膦或2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘。
作为偶联反应中使用的碱，可以举出例如三乙基胺或N,N-二异丙基乙基胺等有机碱、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等无机碱、六甲基二硅氮烷锂或二异丙基胺化锂等氨基化锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾等金属烷醇盐或它们的混合物，优选为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等无机碱。
偶联反应中使用的碱的量相对于N-(杂芳基甲基)邻苯二甲酰亚胺衍生物(V)优选为0.5~10当量、更优选为1~3当量。
作为偶联反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类等而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、苯或甲苯等芳族烃系溶剂、DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂、水或它们的混合溶剂，优选为四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂或苯或甲苯等芳族烃系溶剂。
偶联反应的反应温度优选为0~200℃、更优选为50~150℃。
偶联反应的反应时间根据反应温度等条件而适当选择，优选为1~30小时。
偶联反应中使用的苯基硼酸衍生物(VI-a)可以购买，或者可以按照公知的方法或以其为标准的方法制造。
(步骤1-5)
二苯基杂芳基衍生物(VIII-a)可以在金属催化剂和碱存在下通过苯基杂芳基衍生物(VII)与苯基硼酸衍生物(VI-b)的偶联反应而得到。本步骤中的试剂、催化剂、配体、碱、反应溶剂和反应温度的条件与步骤1-4相同。
偶联反应中使用的苯基硼酸衍生物(VI-b)可以购买，或者可以按照公知的方法或以其为标准的方法制造。
(步骤1-6)
二苯基杂芳基甲基胺衍生物(IX-a)可以在肼一水合物存在下通过二苯基杂芳基衍生物(VIII-a)的脱保护反应而得到。
脱保护反应中使用的肼一水合物的量相对于二苯基杂芳基衍生物(VIII-a)优选为0.5~100当量、更优选为0.8~10当量。
作为脱保护反应中使用的反应溶剂，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如甲醇、乙醇、异丙基醇或叔丁基醇等醇系溶剂、DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、甲苯或二甲苯等芳族烃系溶剂或它们的混合溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙基醇或叔丁基醇等醇系溶剂。
脱保护反应的反应温度优选为-30℃~300℃、更优选为0℃~150℃。
脱保护反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~30小时。
(步骤1-7)
胍衍生物(XI-a)可以通过二苯基杂芳基甲基胺衍生物(IX-a)与胍化剂(X)的胍化反应而得到。
胍化反应中使用的胍化剂(X)的量相对于二苯基杂芳基甲基胺衍生物(IX-a)优选为0.5~10当量、更优选为1~3当量。
胍化反应可以根据期望而使用碱。作为所使用的碱，可以举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱或它们的混合物，优选为三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱。
作为胍化反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如乙腈或丙腈等腈系溶剂、DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂或它们的混合溶剂，优选为二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂。
胍化反应的反应温度优选为0~300℃、更优选为30~200℃。
胍化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~30小时。
胍化反应中使用的胍化剂(X)可以购买、或者可以通过公知的方法(例如Nikola等人，ChemMedChem，2011年，第6卷，1727-1738)或以其为标准的方法制造。
(步骤1-8)
胍衍生物(I-a)可以在酸存在下通过胍衍生物(XI-a)的脱保护反应而得到。
作为脱保护反应中使用的酸，可以举出例如盐酸、10重量%氯化氢/甲醇溶液、4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液、三氟乙酸或氢氟酸，优选为4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液或三氟乙酸。
脱保护反应中使用的酸的量相对于胍衍生物(XI-a)优选为0.5~1000当量、更优选为1~100当量。
作为脱保护反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类等而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、甲醇或乙醇等醇系溶剂或它们的混合溶剂，优选为乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂或二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂。
脱保护反应的反应温度优选为-78~200℃、更优选为-20~100℃。
脱保护反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~50小时。
(步骤1-9)
杂芳基甲基胺衍生物(XII)可以在肼一水合物存在下通过N-(杂芳基甲基)邻苯二甲酰亚胺衍生物(V)的脱保护反应而得到。本步骤中的试剂、反应溶剂和反应温度的条件与步骤1-6相同。
(步骤1-10)
胍衍生物(XIII)可以通过杂芳基甲基胺衍生物(XII)与胍化剂(X)的胍化反应而得到。本步骤中的试剂、碱、反应溶剂和反应温度的条件与步骤1-7相同。
(步骤1-11)
苯基杂芳基衍生物(XIV)可以在金属催化剂和碱存在下通过胍衍生物(XIII)与苯基硼酸衍生物(VI-a)的偶联反应而得到。本步骤中的试剂、催化剂、配体、碱、反应溶剂和反应温度的条件与步骤1-4相同。应予说明，本步骤中，叔丁氧羰基的脱保护反应有时进行。
(步骤1-12)
胍衍生物(I-a)可以在金属催化剂和碱存在下通过苯基杂芳基衍生物(XIV)与苯基硼酸衍生物(VI-b)的偶联反应而得到。本步骤中的试剂、催化剂、配体、碱、反应溶剂和反应温度的条件与步骤1-5相同。应予说明，本步骤中，叔丁氧羰基的脱保护反应有时进行。
制造方法2
胍衍生物(I)中，R1=R4、R2=R5和R3=R6的胍衍生物(I-b)、(I-c)、(I-d)或(I-e)可以通过例如方案3中记载的方法而得到。
[化5]
[式中，Hal表示卤素原子，R8-M表示烷基金属试剂，其他的各符号与上述定义为相同含义]。
作为R8-M，可以举出例如烷基锂、烷基钠、烷基卤化镁或烷基铝。
(步骤2-1)
二苯基杂芳基衍生物(XV)可以在金属催化剂和碱存在下通过杂芳基酯衍生物(II-b)与苯基硼酸衍生物(VI-a)的偶联反应而得到。
偶联反应中使用的苯基硼酸衍生物(VI-a)的量相对于杂芳基酯衍生物(II-b)优选为0.5~10当量、更优选为2~5当量。
作为偶联反应中使用的金属催化剂，可以举出例如1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加成物、氯化钯(II)、乙酸钯(II)、双(二苯甲叉基丙酮)钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)或二氯双(三苯基膦)钯(0)，优选为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加成物或四(三苯基膦)钯(0)。
偶联反应中使用的金属催化剂的量相对于杂芳基酯衍生物(II-b)优选为0.01~5当量、更优选为0.025~0.5当量。
偶联反应可以进一步使用配体。作为所使用的配体，可以举出例如三苯基膦、叔丁基膦或2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘。
作为偶联反应中使用的碱，可以举出例如三乙基胺或N,N-二异丙基乙基胺等有机碱、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等无机碱、六甲基二硅氮烷锂或二异丙基胺化锂等氨基化锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾等金属烷醇盐或它们的混合物，优选为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等无机碱。
偶联反应中使用的碱的量相对于杂芳基酯衍生物(II-b)优选为0.5~10当量、更优选为2~5当量。
作为偶联反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类等而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、苯或甲苯等芳族烃系溶剂、DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂、水或它们的混合溶剂，优选为四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂或苯或甲苯等芳族烃系溶剂。
偶联反应的反应温度优选为0~200℃、更优选为50~150℃。
偶联反应的反应时间根据反应温度等条件而适当选择，优选为1~30小时。
偶联反应中使用的杂芳基酯衍生物(II-b)可以购买，或者可以按照公知的方法或以其为标准的方法制造。
(步骤2-2)
二苯基杂芳基醇衍生物(XVI-a)可以通过二苯基杂芳基衍生物(XV)的还原反应而得到。本步骤中的试剂、反应溶剂、反应温度和反应时间的条件与步骤1-1相同。
(步骤2-3)
二苯基杂芳基衍生物(XVII)可以通过二苯基杂芳基醇衍生物(XVI-a)的卤化反应而得到。此外，作为另一方法，也可以通过二苯基杂芳基醇衍生物(XVI-a)的磺酰化反应而得到。本步骤中的试剂、反应溶剂、反应温度和反应时间的条件与步骤1-2相同。
(步骤2-4)
二苯基杂芳基衍生物(VIII-b)可以通过二苯基杂芳基衍生物(XVII)与邻苯二甲酰亚胺钾的取代反应而得到。本步骤中的试剂、反应溶剂、反应温度和反应时间的条件与步骤1-3相同。
(步骤2-5)
二苯基杂芳基甲基胺衍生物(IX-b)可以在肼一水合物存在下通过二苯基杂芳基衍生物(VIII-b)的脱保护反应而得到。本步骤中的试剂、反应溶剂、反应温度和反应时间的条件与步骤1-6相同。
(步骤2-6)
二苯基杂芳基酮衍生物(XIX)可以在N,O-二甲基羟胺盐酸盐存在下通过烷基金属试剂(XVIII)对二苯基杂芳基衍生物(XV)的亲核加成反应而得到。
亲核加成反应中使用的N,O-二甲基羟胺盐酸盐的量相对于二苯基杂芳基衍生物(XV)优选为0.2~30当量、更优选为0.5~5当量。
亲核加成反应中使用的烷基金属试剂(XVIII)的量相对于二苯基杂芳基衍生物(XV)优选为0.5~30当量、更优选为1.5~20当量。
作为亲核加成反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂、苯或甲苯等芳族烃系溶剂或它们的混合溶剂，优选为四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂。
亲核加成反应的反应温度优选为-78℃~100℃、更优选为-30℃~50℃。
亲核加成反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为10分钟~10小时。
亲核加成反应中使用的烷基金属试剂(XVIII)可以购买，或者可以按照公知的方法或以其为标准的方法制造。
(步骤2-7)
二苯基杂芳基醇衍生物(XVI-b)可以通过二苯基杂芳基酮衍生物(XIX)的还原反应而得到。
作为还原反应中使用的试剂，可以举出例如氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、硼氢化锂、三乙基硼氢化锂或硼烷四氢呋喃络合物，优选为硼氢化钠。
还原反应中使用的试剂的量相对于二苯基杂芳基酮衍生物(XIX)优选为0.25~100当量、更优选为0.5~10当量。
作为还原反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂、苯或甲苯等芳族烃系溶剂、甲醇或乙醇等醇系溶剂、水或它们的混合溶剂，优选为甲醇或乙醇等醇系溶剂。
还原反应的反应温度优选为-78℃~100℃、更优选为-30℃~50℃。
还原反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为10分钟~10小时。
(步骤2-8)
烷基叠氮化物衍生物(XX)可以在二氮杂双环十一烯存在下通过二苯基杂芳基醇衍生物(XVI-b)与叠氮磷酸二苯酯的叠氮化反应而得到。
叠氮化反应中使用的二氮杂双环十一烯的量相对于二苯基杂芳基醇衍生物(XVI-b)优选为0.5~10当量、更优选为2~5当量。
叠氮化反应中使用的叠氮磷酸二苯酯的量相对于二苯基杂芳基醇衍生物(XVI-b)优选为0.5~10当量、更优选为2~5当量。
作为叠氮化反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类等而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂、苯或甲苯等芳族烃系溶剂或它们的混合溶剂，优选为苯或甲苯等芳族烃系溶剂。
叠氮化反应的反应温度优选为0~200℃、更优选为20~100℃。
叠氮化反应的反应时间根据反应温度等条件而适当选择，优选为1~30小时。
(步骤2-9)
二苯基杂芳基甲基胺衍生物(IX-b)可以通过烷基叠氮化物衍生物(XX)的还原反应而得到。
作为还原反应中使用的试剂，可以举出例如氢化铝锂、三苯基膦或三丁基膦，优选为三苯基膦。
还原反应中使用的试剂的量相对于烷基叠氮化物衍生物(XX)优选为0.25~100当量、更优选为0.5~10当量。
作为还原反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂、苯或甲苯等芳族烃系溶剂、甲醇或乙醇等醇系溶剂、水或它们的混合溶剂，优选为四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂与水的混合溶剂。
还原反应的反应温度优选为0~200℃、更优选为10~100℃。
还原反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~30小时。
(步骤2-10)
氨基亚胺酸衍生物(XXII)可以通过二苯基杂芳基甲基胺衍生物(IX-b)与碳亚胺酸衍生物(XXI)的氨基亚胺酰化反应而得到。
氨基亚胺酰化反应中使用的碳亚胺酸衍生物(XXI)的量相对于二苯基杂芳基甲基胺衍生物(IX-b)优选为0.5~10当量、更优选为1~3当量。
氨基亚胺酰化反应可以根据期望而使用碱。作为所使用的碱，可以举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱或它们的混合物，优选为三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱。
作为氨基亚胺酰化反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如乙腈或丙腈等腈系溶剂、DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂或它们的混合溶剂，优选为二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂。
氨基亚胺酰化反应的反应温度优选为0~300℃、更优选为30~200℃。
氨基亚胺酰化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~30小时。
氨基亚胺酰化反应中使用的碳亚胺酸衍生物(XXI)可以购买，或者可以按照公知的方法或以其为标准的方法制造。
(步骤2-11)
胍衍生物(I-b)可以通过氨基亚胺酸衍生物(XXII)与胺衍生物(XXIII)的胍化反应而得到。
胍化反应中使用的胺衍生物(XXIII)的量相对于氨基亚胺酸衍生物(XXII)优选为0.5~100当量、更优选为1~20当量。
作为胍化反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如乙腈或丙腈等腈系溶剂、DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂或它们的混合溶剂，优选为乙腈或丙腈等腈系溶剂。
胍化反应的反应温度优选为0~300℃、更优选为30~200℃。
胍化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~30小时。
胍化反应中使用的胺衍生物(XXIII)可以购买，或者可以按照公知的方法或以其为标准的方法制造。
(步骤2-12)
胍衍生物(XI-b)可以通过二苯基杂芳基甲基胺衍生物(IX-b)与胍化剂(X)的胍化反应而得到。本步骤中的试剂、反应溶剂、反应温度和反应时间的条件与步骤1-7相同。
(步骤2-13)
胍衍生物(I-c)可以在酸存在下通过胍衍生物(XI-b)的脱保护反应而得到。本步骤中的试剂、反应溶剂、反应温度和反应时间的条件与步骤1-8相同。
(步骤2-14)
胍衍生物(XXV)可以通过二苯基杂芳基甲基胺衍生物(IX-b)与胍化剂(XXIV)的胍化反应而得到。
胍化反应中使用的胍化剂(XXIV)的量相对于二苯基杂芳基甲基胺衍生物(IX-b)优选为0.5~10当量、更优选为1~3当量。
胍化反应可以根据期望而使用碱。作为所使用的碱，可以举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱或它们的混合物，优选为三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱或它们的混合物，优选为三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱。
作为胍化反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如乙腈或丙腈等腈系溶剂、DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂或它们的混合溶剂，优选为二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂。
胍化反应的反应温度优选为0~300℃、更优选为30~200℃。
胍化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~30小时。
胍化反应中使用的胍化剂(XXIV)可以购买，或者可以按照公知的方法或以其为标准的方法制造。
(步骤2-15)
胍衍生物(XXVI)可以在酸存在下通过胍衍生物(XXV)的脱保护反应而得到。本步骤中的试剂、反应溶剂、反应温度和反应时间的条件与步骤1-8相同。
(步骤2-16)
胍衍生物(I-d)可以通过胍衍生物(XXVI)与磺酰化剂(XXVII)的磺酰化反应而得到。
磺酰化反应中使用的磺酰化剂(XXVII)的量相对于胍衍生物(XXVI)优选为0.5~10当量、更优选为1~3当量。
磺酰化反应可以根据期望而使用碱。作为所使用的碱，可以举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属的氢氧化物、碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐或它们的混合物，优选为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属的氢氧化物。
磺酰化反应中使用的胍衍生物(XXVI)可以为游离体，也可以为盐酸盐等盐。
作为磺酰化反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如乙腈或丙腈等腈系溶剂、DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、丙酮或甲乙酮等酮系溶剂、水或它们的混合溶剂，优选为二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂与水的混合溶剂。
磺酰化反应的反应温度优选为-78℃~100℃、更优选为-20℃~50℃。
磺酰化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~30小时。
磺酰化反应中使用的磺酰化剂(XXVII)可以购买，或者可以按照公知的方法或以其为标准的方法制造。
(步骤2-17)
胍衍生物(I-e)可以通过胍衍生物(XXVI)与酰化剂(XXVIII)的酰化反应而得到。此外，作为另一方法，可以通过胍衍生物(XXVI)与羧酸(XXIX)的缩合反应而得到。
酰化反应中使用的酰化剂(XXVIII)的量相对于胍衍生物(XXVI)优选为0.5~10当量、更优选为1~3当量。
酰化反应可以根据期望而使用碱。作为所使用的碱，可以举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属的氢氧化物、碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐或它们的混合物，优选为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属的氢氧化物。
酰化反应中使用的胍衍生物(XXVI)可以为游离体，也可以为盐酸盐等盐。
作为酰化反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如乙腈或丙腈等腈系溶剂、DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、丙酮或甲乙酮等酮系溶剂、水或它们的混合溶剂，优选为二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂与水的混合溶剂。
酰化反应的反应温度优选为-78℃~100℃、更优选为-20℃~50℃。
酰化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~30小时。
酰化反应中使用的酰化剂(XXVIII)可以购买，或者可以按照公知的方法或以其为标准的方法制造。
缩合反应中使用的羧酸(XXIX)的量相对于胍衍生物(XXVI)优选为0.5~10当量、更优选为1~3当量。
作为缩合反应中使用的缩合剂，可以举出例如N,N'-二环己基碳二亚胺、N-乙基-N'-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(以下称为EDC・HCl)、N,N'-碳二咪唑、{{[(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙叉基)氨基]氧基}-4-吗啉代亚甲基}二甲基铵六氟磷酸盐(以下称为COMU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(以下称为HATU)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(以下称为HBTU)，优选为COMU或HATU。
缩合反应中使用的缩合剂的量相对于胍衍生物(XXVI)优选为0.5~10当量、更优选为1~3当量。
作为缩合反应中使用的碱，可以举出例如三乙基胺或N,N-二异丙基乙基胺等有机碱、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱、氢化钠、氢化钾或氢化钙等氢化金属化合物、甲基锂或丁基锂等烷基锂、六甲基二硅氮烷锂或二异丙基胺化锂等氨基化锂或它们的混合物，优选为三乙基胺或N,N-二异丙基乙基胺等有机碱。
缩合反应中使用的碱的量相对于胍衍生物(XXVI)优选为0.5~10当量、更优选为1~5当量。
缩合反应中使用的胍衍生物(XXVI)可以为游离体，也可以为盐酸盐等盐。
作为缩合反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类等而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤素系溶剂、DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂或乙腈或丙腈等腈系溶剂，优选为二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤素系溶剂或DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂。
缩合反应的反应温度优选为0~200℃、更优选为20~100℃。
缩合反应的反应时间根据反应温度等条件而适当选择，优选为1~100小时。
缩合反应中使用的羧酸(XXIX)可以购买，或者可以按照公知的方法或以其为标准的方法制造。
制造方法3
胍衍生物(I)中，R8=H的胍衍生物(I-f)或(I-g)可以通过例如方案4中记载的方法而得到。
[化6]
[式中，R12表示碳原子数为1~3的烷基，其他的各符号与上述定义为相同含义]。
(步骤3-1)
二苯基乙酮衍生物(XXXII)可以在路易斯酸存在下通过苯基乙酰氯衍生物(XXX)与苯衍生物(XXXI)的傅克反应而得到。
傅克反应中使用的苯衍生物(XXXI)的量相对于苯基乙酰氯衍生物(XXX)优选为0.5~100当量、更优选为1~10当量。
作为傅克反应中使用的路易斯酸，可以举出例如氯化铝、氯化铁、氯化锌、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸钪、硫酸、磷酸或多元磷酸，优选为氯化铝或氯化铁。
傅克反应可以根据期望而使用反应溶剂。作为所使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯等非质子性极性溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂或它们的混合溶剂，优选为二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂。
傅克反应的反应温度优选为0~300℃、更优选为10~150℃。
傅克反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~30小时。
傅克反应中使用的苯基乙酰氯衍生物(XXX)可以购买，或者可以按照公知的方法或以其为标准的方法制造。
傅克反应中使用的苯衍生物(XXXI)可以购买，或者可以按照公知的方法或以其为标准的方法制造。
(步骤3-2)
烯胺衍生物(XXXIII)可以通过二苯基乙酮衍生物(XXXII)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的缩合反应而得到。
缩合反应中使用的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的量相对于二苯基乙酮衍生物(XXXII)优选为0.5~100当量、更优选为1~10当量。
作为缩合反应中使用的反应溶剂，根据反应条件而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、苯或甲苯等芳族烃系溶剂、DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂或它们的混合溶剂，优选为DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂。
缩合反应的反应温度优选为0~250℃、更优选为30~150℃。
缩合反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~30小时。
(步骤3-3)
氰基吡啶酮衍生物(XXXIV)可以在碱存在下通过烯胺衍生物(XXXIII)与2-氰基乙酰胺的加成环化反应而得到。
加成环化反应中使用的2-氰基乙酰胺的量相对于烯胺衍生物(XXXIII)优选为0.5~100当量、更优选为1~10当量。
作为加成环化反应中使用的碱，可以举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾等金属烷醇盐、氢化钠或氢化钾等金属氢化物或它们的混合物，优选为乙醇钠或叔丁醇钾等金属烷醇盐或氢化钠或氢化钾等金属氢化物。
作为加成环化反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、苯或甲苯等芳族烃系溶剂、DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂或它们的混合溶剂，优选为DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂。
加成环化反应的反应温度优选为-30℃~200℃、更优选为0℃~80℃。
加成环化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~30小时。
(步骤3-4)
二苯基吡啶衍生物(XXXVI)可以通过氰基吡啶酮衍生物(XXXIV)与烷基化剂(XXXV)的烷基化反应而得到。
烷基化反应中使用的烷基化剂(XXXV)的量相对于氰基吡啶酮衍生物(XXXIV)优选为0.5~100当量、更优选为1~10当量。
烷基化反应可以根据期望而使用碱。作为所使用的碱，可以举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱或它们的混合物，优选为碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱。
作为烷基化反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、苯或甲苯等芳族烃系溶剂、DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂或它们的混合溶剂，优选为DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂。
烷基化反应的反应温度优选为0~200℃、更优选为10~100℃。
烷基化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~30小时。
烷基化反应中使用的烷基化剂(XXXV)可以购买，或者可以按照公知的方法或以其为标准的方法制造。
(步骤3-5)
氰基吡啶衍生物(XXXVII)可以通过氰基吡啶酮衍生物(XXXIV)的卤化反应而得到。此外，作为另一方法，也可以通过氰基吡啶酮衍生物(XXXIV)的磺酰化反应而得到。
作为卤化反应中使用的卤化剂，可以举出例如亚硫酰氯、亚硫酰溴、草酰氯、五氯化磷、三溴化磷或磷酰氯，优选为五氯化磷或磷酰氯。
卤化反应中使用的卤化剂的量相对于氰基吡啶酮衍生物(XXXIV)优选为0.5~1000当量、更优选为0.8~100当量。
卤化反应可以根据期望而使用碱。作为所使用的碱，可以举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱或它们的混合物，优选为三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱。
卤化反应可以根据期望而使用反应溶剂。作为所使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如甲醇、乙醇、异丙基醇或叔丁基醇等醇系溶剂、DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、甲苯或二甲苯等芳族烃系溶剂、吡啶或2,6-卢剔啶等碱性溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂或它们的混合溶剂。
卤化反应的反应温度优选为-100℃~200℃、更优选为-20℃~150℃。
卤化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~30小时。
作为磺酰化反应中使用的磺酰化剂，可以举出例如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐。
磺酰化反应中使用的磺酰化剂的量相对于氰基吡啶酮衍生物(XXXIV)优选为0.5~100当量、更优选为0.8~10当量。
磺酰化反应可以根据期望而使用碱。作为所使用的碱，可以举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱或它们的混合物，优选为三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱。
作为磺酰化反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、甲苯或二甲苯等芳族烃系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、吡啶或2,6-卢剔啶等碱性溶剂或它们的混合溶剂，优选为二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂。
磺酰化反应的反应温度优选为-100℃~200℃、更优选为-50℃~50℃。
磺酰化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~30小时。
(步骤3-6)
二苯基吡啶衍生物(XXXVI)可以通过氰基吡啶衍生物(XXXVII)与氟化钾的氟化反应而得到。
氟化反应中使用的氟化钾的量相对于氰基吡啶衍生物(XXXVII)优选为0.5~1000当量、更优选为0.8~100当量。
氟化反应可以根据期望而使用碱。作为所使用的碱，可以举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱或它们的混合物，优选为碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱。
作为氟化反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如甲醇、乙醇、异丙基醇或叔丁基醇等醇系溶剂、DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、甲苯或二甲苯等芳族烃系溶剂、吡啶或2,6-卢剔啶等碱性溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂或它们的混合溶剂。
氟化反应的反应温度优选为-100℃~300℃、更优选为0℃~200℃。
氟化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~30小时。
(步骤3-7)
二苯基吡啶衍生物(XXXVI)可以在金属催化剂和碱存在下通过氰基吡啶衍生物(XXXVII)与烷基金属衍生物(XXXVIII)的偶联反应而得到。
偶联反应中使用的烷基金属衍生物(XXXVIII)的量相对于氰基吡啶衍生物(XXXVII)优选为0.5~10当量、更优选为2~5当量。
作为偶联反应中使用的金属催化剂，可以举出例如1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加成物、氯化钯(II)、乙酸钯(II)、双(二苯甲叉基丙酮)钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)或二氯双(三苯基膦)钯(0)，优选为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加成物或四(三苯基膦)钯(0)。
偶联反应中使用的金属催化剂的量相对于氰基吡啶衍生物(XXXVII)优选为0.01~5当量、更优选为0.025~0.5当量。
作为偶联反应中使用的碱，可以举出例如三乙基胺或N,N-二异丙基乙基胺等有机碱、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等无机碱、六甲基二硅氮烷锂或二异丙基胺化锂等氨基化锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾等金属烷醇盐或它们的混合物，优选为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等无机碱。
偶联反应中使用的碱的量相对于氰基吡啶衍生物(XXXVII)优选为0.5~10当量、更优选为2~5当量。
作为偶联反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类等而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、苯或甲苯等芳族烃系溶剂、DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂、水或它们的混合溶剂，优选为四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂。
偶联反应的反应温度优选为0~200℃、更优选为50~150℃。
偶联反应的反应时间根据反应温度等条件而适当选择，优选为1~30小时。
偶联反应中使用的烷基金属衍生物(XXXVIII)可以购买，或者可以按照公知的方法或以其为标准的方法制造。
(步骤3-8)
二苯基杂芳基甲基胺衍生物(IX-c)可以通过二苯基吡啶衍生物(XXXVI)的还原反应而得到。
作为还原反应中使用的试剂，可以举出例如氢化铝锂、硼烷四氢呋喃络合物、氯化钴与硼氢化钠的组合或氯化镍与硼氢化钠的组合。
还原反应中使用的试剂的量相对于二苯基吡啶衍生物(XXXVI)优选为0.25~100当量、更优选为0.5~10当量。
作为还原反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂、苯或甲苯等芳族烃系溶剂、甲醇或乙醇等醇系溶剂、水或它们的混合溶剂，优选为甲醇或乙醇等醇系溶剂。
还原反应的反应温度优选为-78℃~100℃、更优选为-30℃~50℃。
还原反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为10分钟~10小时。
(步骤3-9)
二苯基杂芳基甲基胺衍生物(IX-c)可以在碱存在下通过烯胺衍生物(XXXIII)与氨基乙脒氢溴酸盐的加成环化反应而得到。
加成环化反应中使用的氨基乙脒氢溴酸盐相对于烯胺衍生物(XXXIII)优选为0.5~100当量、更优选为1~10当量。
作为加成环化反应中使用的碱，可以举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾等金属烷醇盐、氢化钠或氢化钾等金属氢化物或它们的混合物，优选为乙醇钠或叔丁醇钾等金属烷醇盐。
作为加成环化反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如甲醇、乙醇、异丙基醇或叔丁基醇等醇系溶剂、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、苯或甲苯等芳族烃系溶剂、DMF、DMA或DMSO等非质子性极性溶剂或它们的混合溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙基醇或叔丁基醇等醇系溶剂。
加成环化反应的反应温度优选为-30℃~200℃、更优选为0℃~100℃。
加成环化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~30小时。
(步骤3-10)
胍衍生物(XI-c)可以通过二苯基杂芳基甲基胺衍生物(IX-c)与胍化剂(X)的胍化反应而得到。本步骤中的试剂、反应溶剂、反应温度和反应时间的条件与步骤1-7相同。
(步骤3-11)
胍衍生物(I-f)可以在酸存在下通过胍衍生物(XI-c)的脱保护反应而得到。本步骤中的试剂、反应溶剂、反应温度和反应时间的条件与步骤1-8相同。
(步骤3-12)
胍衍生物(I-g)可以在酸存在下通过胍衍生物(I-f)的水合反应而得到。
作为水合反应中使用的酸，可以举出例如盐酸、10重量%氯化氢/甲醇溶液、4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液、4mol/L氯化氢/1,4-二氧杂环己烷溶液、三氟乙酸或氢氟酸。
水合反应中使用的酸的量相对于胍衍生物(I-f)优选为0.5~1000当量、更优选为1~100当量。
作为水合反应的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类等而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、甲醇或乙醇等醇系溶剂或它们的混合溶剂，优选为乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂或二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂。
水合反应的反应温度优选为-78℃~200℃、更优选为-20℃~100℃。
水合反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~50小时。
制造方法4
胍衍生物(I)中，R1~R3为氢原子的胍衍生物(I-i)、或者R4~R6为氢原子的胍衍生物(I-j)可以通过例如方案5中记载的方法而得到。
[化7]
[式中，各符号与上述定义为相同含义]。
(步骤4-1)
胍衍生物(I-i)或胍衍生物(I-j)可以通过胍衍生物(I-h)(R1~R3各自为氢原子或卤素原子时，或者R4~R6各自为氢原子或卤素原子时)的还原反应而得到。
作为还原反应中使用的催化剂，可以举出例如钯炭、氧化铂。
还原反应中使用的催化剂的量相对于胍衍生物(I-h)优选为0.01~3当量、更优选为0.05~0.5当量。
作为还原反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等质子性极性溶剂、二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂或它们的混合溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等质子性极性溶剂。
还原反应的反应温度优选为0~300℃、更优选为10~70℃。
还原反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为1~50小时。
本发明的医药和MALT1抑制剂的特征在于，含有胍衍生物(I)或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
“MALT1抑制”是指抑制MALT1的蛋白酶活性。
“MALT1抑制剂”是指具有抑制MALT1的蛋白酶活性从而使其活性消失或减弱的作用的化合物。
“自身免疫疾病”是指免疫系统甚至对自身的正常细胞、组织也过剩地反应而施加攻击从而产生症状的疾病的总称，可以举出例如银屑病、多发性硬化症、关节炎、炎症性肠病(例如溃疡性大肠炎)、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、葡萄膜炎或关节炎性多发性肌痛症。
“过敏性疾病”是指免疫系统对特定的抗原过剩地反应从而产生症状的疾病的总称，可以举出例如接触性皮炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性肠胃炎、支气管哮喘、儿童哮喘或食物过敏。
“银屑病”是指伴随免疫细胞的浸润和活化和与其相伴的表皮肥厚的皮肤炎症性疾病。典型而言，引发在全身的许多部位产生红疹的基础上附着较厚的白色鳞屑、其剥离脱落的掉屑症状。作为银屑病，可以举出例如寻常性银屑病、脓疱性银屑病、关节病性银屑病、点滴状银屑病、银屑病性红皮病。
“特应性皮炎”是指患者大多具有特应性根本原因的皮肤疾病。其特征在于反复恶化、缓解的左右对称的全身性湿疹，可以举出例如弥漫性神经皮炎、特应性湿疹、特应性神经皮炎、急性婴儿湿疹、弯曲部湿疹、儿童四肢湿疹、儿童特应性湿疹、儿童干燥型湿疹、儿童湿疹、成人特应性皮炎、内因性湿疹、婴儿皮炎、婴儿慢性湿疹。
胍衍生物(I)或其药理学上可接受的盐的特征在于，通过抑制MALT1的蛋白酶活性、即基质剪切活性，从而抑制MALT1的功能。因此，胍衍生物(I)或其药理学上可接受的盐可以用作针对通过抑制MALT1的蛋白酶活性从而能够期待改善病态或缓解症状的疾病的药物、特别是自身免疫疾病或过敏性疾病的治疗剂或预防剂。上述自身免疫疾病的治疗剂或预防剂能够适合地用作银屑病、多发性硬化症或溃疡性大肠炎的治疗剂或预防剂，能够更适合地用作银屑病的治疗剂或预防剂。此外，上述过敏性疾病的治疗剂或预防剂能够适合地用作接触性皮炎或特应性皮炎的治疗剂或预防剂，能够更适合地用作特应性皮炎的治疗剂或预防剂。
胍衍生物(I)或其药理学上可接受的盐具有抑制MALT1的蛋白酶活性的作用可以使用in vitro(体外)试验评价。作为in vitro(体外)试验，可以举出例如评价通过MALT1而剪切基质(例如BCL10蛋白质)的方法(Cancer Cell，2012年，第22卷，第825-837页)。此外，通过抑制MALT1的蛋白酶活性而引起的NF-κB转录活性抑制作用可以使用报告基因测定而评价(国际公开第2009/065897号)。
胍衍生物(I)或其药理学上可接受的盐抑制MALT1的功能可以使用淋巴细胞细胞株(例如Jurkat T cell)，以IL-2(白介素-2)的产生量为指标进行评价。作为以IL-2产生为指标的方法，可以举出例如将Jurkat T cell(Jurkat T细胞)用Phorbol 12-myristate13-acetate(佛波醇12-十四酸13-乙酸酯)与Ionomycin(伊屋诺霉素)进行共刺激，或者用CD3和CD28进行共刺激，由此测定MALT1依赖性地诱发的IL-2产生的方法(Cancer Cell，2012年，第22卷，第825-837页)。
胍衍生物(I)或其药理学上可接受的盐对自身免疫疾病的治疗或预防是有效的可以使用病态模型评价。作为病态模型，可以举出例如咪喹莫特诱发银屑病模型(TheJournal of Dermatological Science，2013年，第71卷，第1号，第29-36页)、实验性自身免疫性脑脊髄炎模型(Journal of Neuroscience Research，2006年，第84卷，第1225-1234页)、胶原蛋白关节炎模型(Annual Review of Immunology，1984年，第2卷，第199-218页)、葡聚糖硫酸钠诱发大肠炎模型(Laboratory Investigation，1993年，第69卷，第238-249页)、全身性红斑狼疮的自然发病模型(Nature，2000年，第404卷，第995-999页)、强直性脊椎炎模型(Arthritis Research & Therapy，2012年，第14卷，第253-265页)或实验性自身免疫性葡萄膜炎模型(Journal of Immunology，2006年，第36卷，第3071-3081页)。
胍衍生物(I)或其药理学上可接受的盐对过敏性疾病的治疗或预防是有效的可以使用病态模型评价。作为病态模型，可以举出例如噁唑酮诱发特应性皮炎模型(Plos One，2013年，第8卷，第7号，e6614，Journal of Investigative Dermatology，2011年，第131卷，第9号，第1845-1852页，Journal of Allergy and Clinical Immunology，2009年，第124卷，第3号，第496-506页)、二硝基氟苯诱发接触性皮炎模型(The Journal ofExperimental Medicine，2006年，第203卷，第337-347页)、花粉诱发过敏模型(Vaccine，2003年，第22卷，第87-95页)或卵白蛋白诱发哮喘模型(Nature Protocols，2006年，第1卷，第840-847页)。噁唑酮诱发特应性皮炎模型一般作为特应性皮炎的模型。
胍衍生物(I)或其药理学上可接受的盐对自身免疫疾病或过敏性疾病的治疗或预防的有效性可以使用上述in vitro(体外)试验，以例如MALT1的蛋白酶活性降低、或者通过抑制MALT1的蛋白酶活性而引起的NF-κB转录活性的降低或MALT1的功能指标、即IL-2产生量的降低为指标，进行评价。此外，对自身免疫疾病之一的银屑病的治疗或预防的有效性可以使用上述咪喹莫特诱发银屑病模型，以伴随例如银屑病模型的症状进行而增加的耳廓厚度的降低为指标进行评价。此外，对过敏性疾病之一的特应性皮炎的治疗或预防的有效性可以使用上述噁唑酮诱发特应性皮炎模型而评价，可以以例如伴随特应性皮炎模型的症状进行而增加的耳廓等皮肤的厚度的降低(Plos One，2013年，第8卷，第7号，e6614，Jounalof Investigative Dermatology，2011年，第131卷，第9号，第1845-1852页、Jounal ofALLergy and Clinical Immunology，2009年，第124卷，第3号，第496-506页)为指标进行评价。耳廓等皮肤的厚度的增加反映了表皮细胞的过度形成、炎症性细胞的浸润，因此耳廓等皮肤的厚度的程度可以说表示了炎症的程度和特应性皮炎的程度。
胍衍生物(I)或其药理学上可接受的盐在对哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、犬、猫、猴、牛、羊或人)、特别是人给药时，可以用作有用的药物(特别是自身免疫疾病或过敏性疾病的治疗剂或预防剂)。以胍衍生物(I)或其药理学上可接受的盐作为药物而在临床中使用时，可以将胍衍生物(I)或其药理学上可接受的盐直接或作为配合有药理学上可接受的载体的药物组合物进行给药。上述药物根据需要，可以适当混合粘结剂、赋形剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、稳定剂、矫味剂、香料、着色剂、流动剂、防腐剂、缓冲剂、助溶剂、乳化剂、表面活性剂、混悬化剂、稀释剂或等渗剂等添加剂。作为药理学上可接受的载体，可以举出这些添加剂。此外，上述药物可以适当使用这些药理学上可接受的载体，通过常规方法而制造。作为上述药物的给药形式，可以举出例如基于片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等的口服制剂、基于吸入剂、注射剂、栓剂或液体制剂等的非口服制剂、或用于进行局部给药的软膏剂、霜剂或贴剂。此外，也可以制成公知的缓释型制剂。
上述药物优选含有0.00001~90重量%、更优选含有0.01~70重量%的胍衍生物(I)或其药理学上可接受的盐。用量可以根据患者的症状、年龄和体重、以及给药方法而适当选择，作为对成人的1日有效成分量，注射剂的情况优选为0.1μg~1g，口服制剂的情况优选为1μg~10g，贴剂的情况优选为1μg~10g，可以1次或分成数次给药。
作为粘结剂，可以举出例如糖浆、明胶、阿拉伯胶、山梨糖醇、聚乙烯基氯或黄芪胶。
作为赋形剂，可以举出例如砂糖、乳糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸。
作为润滑剂，可以举出例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、滑石或二氧化硅。
作为崩解剂，可以举出例如淀粉或碳酸钙。
作为甜味剂，可以举出例如葡萄糖、果糖、转化糖、山梨糖醇、木糖醇、丙三醇或单糖浆。
上述药物为了补充或增强其治疗效果或预防效果、或者为了减少给药量，可以与其他药剂适量配合或联合使用。
实施例
以下，使用实施例和参考例详细说明本发明，但本发明不限于此。
应予说明，实施例化合物的合成中使用的化合物中，对于没有记载合成方法的物质，使用市售的化合物。以下的实施例和参考例中的“室温”通常表示约10~约35℃。NMR数据中所示的溶剂名表示测定中使用的溶剂。此外，400MHzNMR谱图使用JNM-ECS400型核磁共振装置或JNM-ECZ400S型核磁共振装置(日本电子公司)进行测定。化学位移以四甲基硅烷作为基准，用δ(单位：ppm)表示，信号各自用s(一重峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sept(七重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(二重二重峰)、dt(二重三重峰)、ddd(二重二重二重峰)、dq(二重四重峰)、td(三重二重峰)、tt(三重三重峰)表示。1H-NMR中，羟基、氨基、羧基等质子为非常平缓的峰的情况，没有记载。ESI-MS谱图使用AgilentTechnologies 1200 Series、G6130A(AgilentTechnologies公司)进行测定。硅胶使用硅胶60(メルク公司)，胺硅胶使用胺硅胶DM1020(富士シリシア化学公司)，快速色谱使用YFLCW-prep2XY(山善公司)。微波合成装置使用Monowave300(アントンパール公司)。
(参考例1)(5-溴-6-氯吡啶-3-基)甲醇的合成：
[化8]
使5-溴-6-氯烟酸甲酯(15.0g)溶解于四氢呋喃(150mL)后，在-78℃下缓慢添加1mol/L二异丁基氢化铝/甲苯溶液(150mL)。使反应混合物升温至0℃后，进行1.5小时搅拌。在冰冷下，向反应混合物中添加饱和酒石酸钾钠水溶液(150mL)，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物减压浓缩后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，通过减压浓缩，以白色固体形式得到标题化合物(13.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.54(2H，d，J=5.0Hz)，5.52(1H，t，J=5.0Hz)，8.15-8.16(1H，m)，8.37-8.38(1H，m)。
MS(ESI)[M+H]+：222。
(参考例2)3-溴-2-氯-5-(氯甲基)吡啶的合成：
[化9]
使参考例1中合成的(5-溴-6-氯吡啶-3-基)甲醇(13.0g)溶解于二氯甲烷(100mL)后，在0℃下添加亚硫酰氯(13.1mL)。将反应混合物升温至室温，进行3小时搅拌后，减压浓缩。向残渣添加甲苯，再次减压浓缩，由此以白色固体形式得到标题化合物(14.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.55(2H，s)，8.01(1H，d，J=2.3Hz)，8.35(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：240。
(参考例3)2-((5-溴-6-氯-吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化10]
使参考例2中合成的3-溴-2-氯-5-(氯甲基)吡啶(14.1g)和邻苯二甲酰亚胺钾(12.2g)溶解于DMF(100mL)后，在40℃下进行1小时搅拌。将反应混合物冷却至室温后，添加水。过滤析出的固体，用正己烷/乙酸乙酯(1/1、v/v)洗涤。将所得固体在五氧化二磷存在下减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物(18.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.82(2H，s)，7.74-7.78(2H，m)，7.87-7.89(2H，m)，8.03(1H，d，J=2.3Hz)，8.45(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：351。
(参考例4)2-((6-氯-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化11]
使参考例3中合成的2-((5-溴-6-氯-吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(14.0g)、4-氯苯基硼酸(6.9g)、碳酸钾(33.0g)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.65g)悬浮于1,4-二氧杂环己烷(200mL)，对体系中进行氩气置换后，在80℃下进行7小时搅拌。将反应混合物冷却至室温后，进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。使所得粗产物溶解于少量的氯仿后，搅拌并同时添加正己烷/乙酸乙酯(1/1、v/v)，使之重结晶，由此以白色固体形式得到标题化合物(14.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.88(2H，s)，7.36(2H，d，J=8.6Hz)，7.42(2H，d，J=8.6Hz)，7.73-7.76(3H，m)，7.84-7.89(2H，m)，8.50(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：383。
(参考例5)2-((6-氯-5-苯基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化12]
使用参考例3中合成的2-((5-溴-6-氯-吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.20g)和苯基硼酸(0.076g)，以与参考例4同样的方式，得到标题化合物(0.14g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.88(2H，s)，7.41-7.45(5H，m)，7.74(2H，m)，7.75(1H，d，J=2.4Hz)，7.86(2H，m)，8.49(1H，d，J=2.4Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：349。
(参考例6)2-((6-氯-5-(3-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化13]
使用参考例3中合成的2-((5-溴-6-氯-吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.20g)和3-氯苯基硼酸(0.093g)，以与参考例4同样的方式，得到标题化合物(0.17g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.88(2H，s)，7.29-7.32(1H，m)，7.38-7.41(3H，m)，7.73-7.75(3H，m)，7.87(2H，m)，8.52(1H，d，J=2.4Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：383。
(参考例7)2-((6-氯-5-(2-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化14]
使用参考例3中合成的2-((5-溴-6-氯-吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.20g)和2-氯苯基硼酸(0.093g)，以与参考例4同样的方式，得到标题化合物(0.20g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.89(2H，s)，7.24-7.26(1H，m)，7.31-7.39(2H，m)，7.49(1H，m)，7.72(1H，d，J=2.2Hz)，7.74(2H，m)，7.87(2H，m)，8.55(1H，d，J=2.4Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：383。
(参考例8)2-((6-氯-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化15]
使用参考例3中合成的2-((5-溴-6-氯-吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.80g)和4-甲基苯基硼酸(0.37g)，以与参考例4同样的方式，得到标题化合物(0.51g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.41(3H，s)，4.88(2H，s)，7.25(2H，d，J=8.2Hz)，7.33(2H，d，J=8.2Hz)，7.73(3H，m)，7.86(2H，dd，J=5.4，3.2Hz)，8.47(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：363。
(参考例9)2-((6-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化16]
使用参考例3中合成的2-((5-溴-6-氯-吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.0g)和4-甲氧基苯基硼酸(0.45g)，以与参考例4同样的方式，得到标题化合物(0.84g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.86(3H，s)，4.87(2H，s)，6.97(2H，d，J=8.8Hz)，7.37(2H，d，J=8.8Hz)，7.73(3H，dd，J=5.4，3.2Hz)，7.86(2H，dd，J=5.4，3.2Hz)，8.46(1H，d，J=2.4Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：379。
(参考例10)2-((6-氯-5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化17]
使用参考例3中合成的2-((5-溴-6-氯-吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.80g)和4-氰基苯基硼酸(0.37g)，以与参考例4同样的方式，得到标题化合物(0.30g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.89(2H，s)，7.55(2H，d，J=8.6Hz)，7.74-7.76(5H，m)，7.87(2H，dd，J=5.4，3.2Hz)，8.56(1H，d，J=2.7Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：374。
(参考例11)2-((6-氯-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化18]
使用参考例3中合成的2-((5-溴-6-氯-吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.50g)和4-氟苯基硼酸(0.22g)，以与参考例4同样的方式，得到标题化合物(0.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.88(2H，s)，7.11-7.16(2H，m)，7.38-7.42(2H，m)，7.73-7.76(3H，m)，7.84-7.88(2H，m)，8.49(1H，d，J=2.7Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：367。
(参考例12)2-((6-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化19]
使用参考例3中合成的2-((5-溴-6-氯-吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.0g)和4-三氟甲基苯基硼酸(1.2g)，以与参考例4同样的方式，得到标题化合物(1.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.89(2H，s)，7.55(2H，d，J=8.2Hz)，7.71(2H，d，J=8.2Hz)，7.73-7.76(3H，m)，7.87(2H，dd，J=5.7，2.9Hz)，8.54(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：417。
(参考例13)2-((6-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化20]
使用参考例3中合成的2-((5-溴-6-氯-吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.50g)和4-三氟甲氧基苯基硼酸(0.32g)，以与参考例4同样的方式，得到标题化合物(0.34g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.88(2H，s)，7.29(2H，d，J=8.6Hz)，7.46(2H，d，J=8.6Hz)，7.73-7.76(3H，m)，7.85-7.88(2H，m)，8.51(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：433。
(参考例14)2-((6-氯-5-(4-异丙氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化21]
使用参考例3中合成的2-((5-溴-6-氯-吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.50g)和4-异丙氧基苯基硼酸(0.28g)，以与参考例4同样的方式，得到标题化合物(0.31g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(6H，d，J=7.8)，4.57-4.63(1H，m)，4.87(2H，s)，6.94(2H，dt，J=9.4，2.5Hz)，7.35(2H，dt，J=9.4，2.5Hz)，7.71-7.76(3H，m)，7.84-7.88(2H，m)，8.45(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：407。
(参考例15)2-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化22]
使参考例4中合成的2-((6-氯-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.0g)、4-氯苯基硼酸(0.82g)、碳酸钾(1.1g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.30g)悬浮于1,4-二氧杂环己烷(26mL)，对体系中进行氩气置换后，在100℃下进行16小时搅拌。将反应混合物冷却至室温后，进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(1.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.94(2H，s)，7.07(2H，d，J=8.2Hz)，7.20-7.28(6H，m)，7.73-7.75(3H，m)，7.85-7.89(2H，m)，8.78(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：459。
(参考例16)2-((5-(4-氯苯基)-6-苯基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化23]
使参考例4中合成的2-((6-氯-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.10g)、苯基硼酸(0.064g)、碳酸钾(0.11g)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.021g)悬浮于1,4-二氧杂环己烷(1.3mL)，对体系中进行氩气置换后，在100℃下进行17小时搅拌。将反应混合物冷却至室温后，进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(0.060g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.95(2H，s)，7.08(2H，dd，J=6.6，2.0Hz)，7.22-7.31(6H，m)，7.72-7.76(3H，m)，7.85-7.88(2H，m)，8.79(1H，d，J=2.2Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：425。
(参考例17)2-((6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化24]
使用参考例4中合成的2-((6-氯-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.10g)和3-氯苯基硼酸(0.082g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.10g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.95(2H，s)，7.03-7.14(4H，m)，7.22-7.28(3H，m)，7.43(1H，t，J=1.8Hz)，7.73-7.77(3H，m)，7.86-7.89(2H，m)，8.78(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：459。
(参考例18)2-((5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化25]
使用参考例4中合成的2-((6-氯-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.20g)和4-甲基苯基硼酸(0.14g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.22g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.31(3H，s)，4.93(2H，s)，7.04(2H，d，J=7.8Hz)，7.09(2H，dt，J=8.9，2.3Hz)，7.16-7.20(2H，m)，7.22-7.25(2H，m)，7.71-7.75(3H，m)，7.87(2H，ddd，J=11.5，6.1，2.2Hz)，8.77(1H，d，J=2.2Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：439。
(参考例19)2-((5-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化26]
使用参考例4中合成的2-((6-氯-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.050g)和4-甲氧基苯基硼酸(0.040g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.046g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.78(3H，s)，4.93(2H，s)，6.77(2H，d，J=8.2Hz)，7.09(2H，d，J=7.7Hz)，7.23-7.26(4H，m)，7.71-7.75(3H，m)，7.85-7.88(2H，m)，8.75(1H，d，J=1.8Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：455。
(参考例20)2-((5-(4-氯苯基)-6-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化27]
使用参考例4中合成的2-((6-氯-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.30g)和4-氰基苯基硼酸(0.17g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.12g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.94(2H，s)，7.03(2H，d，J=8.6Hz)，7.25(2H，d，J=8.2Hz)，7.40(2H，d，J=8.6Hz)，7.52(2H，d，J=8.2Hz)，7.72(2H，m)，7.77(1H，d，J=2.3Hz)，7.85(2H，m)，8.78(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：450。
(参考例21)2-((5-(4-氯苯基)-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化28]
使用参考例4中合成的2-((6-氯-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.30g)和4-氟苯基硼酸(0.16g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.94(2H，s)，6.91-6.95(2H，m)，7.07(2H，dt，J=8.8，2.3Hz)，7.24-7.30(4H，m)，7.72-7.75(3H，m)，7.85-7.88(2H，m)，8.77(1H，d，J=1.8Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：443。
(参考例22)2-((5-(4-氯苯基)-6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化29]
使用参考例4中合成的2-((6-氯-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.10g)和3-氟苯基硼酸(0.073g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.12g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.95(2H，s)，6.96(1H，m)，7.01(1H，m)，7.06-7.10(3H，m)，7.16-7.21(1H，m)，7.24-7.27(2H，m)，7.72-7.77(3H，m)，7.88(2H，dd，J=5.4，2.7Hz)，8.78(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：443。
(参考例23)2-((5-(4-氯苯基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化30]
使用参考例4中合成的2-((6-氯-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.51g)和4-三氟甲基苯基硼酸(0.38g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.96(2H，s)，7.05-7.09(2H，m)，7.25-7.28(2H，m)，7.43(2H，d，J=7.6Hz)，7.51(2H，d，J=8.3Hz)，7.72-7.78(3H，m)，7.85-7.89(2H，m)，8.80(1H，d，J=2.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：493。
(参考例24)2-((5-(4-氯苯基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化31]
使用参考例4中合成的2-((6-氯-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.60g)和4-三氟甲氧基苯基硼酸(0.65g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.62g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.95(2H，s)，7.08-7.15(4H，m)，7.24-7.27(2H，m)，7.32-7.35(2H，m)，7.74(2H，m)，7.76(1H，d，J=1.8Hz)，7.87(2H，m)，8.78(1H，d，J=1.8Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：509。
(参考例25)2-((5-(4-氯苯基)-6-(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化32]
使用参考例4中合成的2-((6-氯-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.20g)和3-氟-4-甲基苯基硼酸(0.16g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.19g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(3H，d，J=1.4Hz)，4.94(2H，s)，6.90(1H，dd，J=7.8，1.4Hz)，7.02(2H，m)，7.09(2H，m)，7.24-7.27(2H，m)，7.74(3H，m)，7.85-7.88(2H，m)，8.77(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：457。
(参考例26)2-((5-(4-氯苯基)-6-(2-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化33]
使用参考例4中合成的2-((6-氯-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.20g)和2-氟-4-甲基苯基硼酸(0.16g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.24g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.32(3H，s)，4.95(2H，s)，6.68(1H，d，J=11.0Hz)，6.95(1H，dd，J=7.8，0.9Hz)，7.07(2H，m)，7.21(2H，m)，7.29(1H，d，J=7.8Hz)，7.72-7.76(2H，m)，7.78(1H，d，J=2.3Hz)，7.85-7.89(2H，m)，8.79(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：457。
(参考例27)2-((6-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化34]
使用参考例4中合成的2-((6-氯-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.40g)和4-氯-2-甲氧基苯基硼酸(0.39g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.28(3H，s)，4.95(2H，s)，6.66(1H，d，J=1.8Hz)，6.99(1H，dd，J=8.2，1.8Hz)，7.03(2H，m)，7.20(2H，m)，7.32(1H，d，J=8.2Hz)，7.72-7.77(3H，m)，7.87(2H，m)，8.77(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：489。
(参考例28)2-((6-(4-氯苯基)-5-苯基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化35]
使用参考例5中合成的2-((6-氯-5-苯基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.13g)和4-氯苯基硼酸(0.12g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.15g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.95(2H，s)，7.14(2H，dd，J=6.6，2.9Hz)，7.18(2H，d，J=8.8Hz)，7.24-7.29(5H，m)，7.73(2H，dd，J=5.5，3.0Hz)，7.77(1H，d，J=2.2Hz)，7.87(2H，dd，J=5.5，3.0Hz)，8.77(1H，d，J=2.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：425。
(参考例29)2-((5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化36]
使用参考例6中合成的2-((6-氯-5-(3-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.12g)和4-氯苯基硼酸(0.088g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.083g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.95(2H，s)，6.95(1H，dt，J=7.6，1.3Hz)，7.16-7.28(7H，m)，7.73-7.76(3H，m)，7.86-7.89(2H，m)，8.79(1H，d，J=2.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：459。
(参考例30)2-((5-(2-氯苯基)-6-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化37]
使用参考例7中合成的2-((6-氯-5-(2-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.040g)和4-氯苯基硼酸(0.033g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.046g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.95(2H，s)，7.09(1H，dd，J=7.7，1.8Hz)，7.17(3H，t，J=8.6Hz)，7.22-7.26(3H，m)，7.36(1H，d，J=8.2Hz)，7.73-7.75(3H，m)，7.88(2H，dd，J=5.2，3.4Hz)，8.82(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：459。
(参考例31)2-((6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化38]
使用参考例8中合成的2-((6-氯-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.050g)和4-氯苯基硼酸(0.043g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.056g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.34(3H，s)，4.94(2H，d，J=5.9Hz)，7.02(2H，d，J=8.2Hz)，7.08(2H，d，J=8.2Hz)，7.19(2H，d，J=8.8Hz)，7.27(2H，d，J=8.5Hz)，7.73(2H，dd，J=5.4，3.2Hz)，7.75(1H，d，J=2.3Hz)，7.86(2H，dd，J=5.7，2.9Hz)，8.74(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：439。
(参考例32)2-((6-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化39]
使用参考例9中合成的2-((6-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.13g)和4-氯苯基硼酸(0.080g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.11g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H，s)，4.93(2H，s)，6.81(2H，d，J=9.5Hz)，7.05(2H，d，J=9.4Hz)，7.20(2H，d，J=8.9Hz)，7.27(2H，d，J=8.9Hz)，7.73(2H，dd，J=5.5，3.0Hz)，7.75(1H，d，J=2.2Hz)，7.87(2H，dd，J=5.5，3.0Hz)，8.73(1H，d，J=2.2Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：455。
(参考例33)2-((6-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化40]
使用参考例10中合成的2-((6-氯-5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.30g)和4-氯苯基硼酸(0.19g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.20g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.96(2H，s)，7.22(4H，d，J=1.4Hz)，7.24-7.27(2H，m)，7.58(2H，d，J=8.6Hz)，7.74(2H，dd，J=5.4，3.2Hz)，7.78(1H，d，J=2.3Hz)，7.88(2H，dd，J=5.7，2.9Hz)，8.82(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：450。
(参考例34)2-((6-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化41]
使用参考例11中合成的2-((6-氯-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.32g)和4-氯苯基硼酸(0.21g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.30g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.94(2H，s)，6.95-7.00(2H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.19-7.26(4H，m)，7.72-7.77(3H，m)，7.87(2H，dd，J=5.4，3.2Hz)，8.77(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：443。
(参考例35)2-((6-(4-氯苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化42]
使用参考例12中合成的2-((6-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.40g)和4-氯苯基硼酸(0.23g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.45g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.96(2H，s)，7.20-7.32(6H，m)，7.55(2H，d，J=8.2Hz)，7.73-7.76(2H，m)，7.78(1H，d，J=2.3Hz)，7.85-7.88(2H，m)，8.81(1H，d，J=1.8Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：493。
(参考例36)2-((6-(4-氯苯基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化43]
使用参考例13中合成的2-((6-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.34g)和4-氯苯基硼酸(0.18g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.40g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.95(2H，s)，7.11-7.18(4H，m)，7.19-7.25(4H，m)，7.71-7.78(3H，m)，7.87(2H，dd，J=5.4，3.2Hz)，8.79(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：509。
(参考例37)2-((6-(4-氯苯基)-5-(4-异丙氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化44]
使用参考例14中合成的2-((6-氯-5-(4-异丙氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.31g)和4-氯苯基硼酸(0.18g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.35g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，s)，1.34(3H，s)，4.50-4.56(1H，m)，4.93(2H，s)，6.78(2H，td，J=5.8，3.5Hz)，7.00-7.03(2H，m)，7.20(2H，dt，J=8.8，2.2Hz)，7.26-7.29(2H，m)，7.71-7.75(3H，m)，7.84-7.88(2H，m)，8.73(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：483。
(参考例38)2-((5-(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化45]
使用参考例9中合成的2-((6-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.12g)和4-甲基苯基硼酸(0.065g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.052g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.30(3H，s)，3.79(3H，s)，4.93(2H，s)，6.79(2H，d，J=8.6Hz)，7.03(2H，d，J=8.2Hz)，7.07(2H，d，J=8.6Hz)，7.21(2H，d，J=8.2Hz)，7.70-7.74(3H，m)，7.86(2H，dd，J=5.7，2.9Hz)，8.72(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：435。
(参考例39)2-((6-(4-甲基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化46]
使用参考例12中合成的2-((6-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.0g)和4-甲基苯基硼酸(0.65g)，以与参考例15同样的方式，得到标题化合物(0.91g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.31(3H，s)，4.95(2H，s)，7.04(2H，d，J=8.2Hz)，7.17(2H，d，J=8.2Hz)，7.28(2H，d，J=8.2Hz)，7.52(2H，d，J=8.2Hz)，7.71-7.76(3H，m)，7.85-7.89(2H，m)，8.80(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：473。
(参考例40)S-甲基异硫脲氢碘酸盐的合成：
[化47]
使硫代酰胺(10.0g)溶解于甲醇(100mL)后，添加碘甲烷(19.0g)。加热回流1小时后，将反应混合物减压浓缩，由此得到标题化合物(27.6g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.57(3H，s)，8.89(4H，s)。
(参考例41)N-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲的合成：
[化48]
使参考例40中合成的S-甲基异硫脲氢碘酸盐(28.0g)和三乙基胺(18mL)溶解于二氯甲烷(250mL)后，添加二碳酸二叔丁酯(28mL)。将反应混合物室温下搅拌过夜后，添加水，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得固体用乙酸乙酯洗涤，由此得到标题化合物(24.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，2.46(3H，s)。
(参考例42)N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲的合成：
[化49]
使氢化钠(矿物油中55重量%，2.5g)悬浮于DMF(100mL)后，添加参考例41中合成的N-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(10.0g)。冷却至4℃后，缓慢滴加苯磺酰氯(8.1mL)。使反应混合物升温至室温后，进行3小时搅拌。将反应混合物添加至冰水/乙酸乙酯/正己烷(100mL/50mL/50mL)，将有机层分液。将水层用乙酸乙酯/正己烷(1/1、v/v)萃取，合并有机层后，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(4.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(9H，s)，2.29(3H，s)，7.50-7.62(3H，m)，7.93-7.96(2H，m)，10.33(1H，s)。
(参考例43)N-(2-氟苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲的合成：
[化50]
使用参考例41中合成的N-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.50g)与2-氟苯磺酰氯(0.61g)，以与参考例42同样的方式，得到标题化合物(0.31g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(9H，s)，2.30(3H，s)，7.21(1H，t，J=9.1Hz)，7.29(1H，t，J=7.7Hz)，7.56-7.62(1H，m)，7.98(1H，td，J=7.6，1.6Hz)，10.39(1H，brs)。
(参考例44)N-(3-氟苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲的合成：
[化51]
使用参考例41中合成的N-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.5g)与3-氟苯磺酰氯(0.61g)，以与参考例42同样的方式，得到标题化合物(0.24g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(9H，s)，2.30(3H，s)，7.27-7.32(1H，m)，7.51(1H，td，J=8.1，5.3Hz)，7.65(1H，dt，J=8.1，2.0Hz)，7.74(1H，dq，J=7.8，0.8Hz)，10.26(1H，brs)。
(参考例45)N-(4-氟苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲的合成：
[化52]
使用参考例41中合成的N-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.50g)与4-氟苯磺酰氯(0.61g)，以与参考例42同样的方式，得到标题化合物(0.25g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(9H，s)，2.28(3H，s)，7.17-7.23(2H，m)，7.93-7.98(2H，m)，10.27(1H，brs)。
(参考例46)N-(2-噻吩磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲的合成：
[化53]
使用参考例41中合成的N-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.20g)与2-噻吩磺酰氯(0.23g)，以与参考例42同样的方式，得到标题化合物(0.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(9H，s)，2.34(3H，s)，7.08(1H，dd，J=5.0，3.8Hz)，7.61(1H，dd，J=5.0，1.3Hz)，7.68(1H，dd，J=3.8，1.3Hz)，10.20(1H，brs)。
(参考例47)N-(3-噻吩磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲的合成：
[化54]
使用参考例41中合成的N-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.20g)与3-噻吩磺酰氯(0.23g)，以与参考例42同样的方式，得到标题化合物(0.10g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(9H，s)，2.32(3H，s)，7.42(2H，d，J=2.3Hz)，8.03(1H，t，J=2.3Hz)，10.28(1H，brs)。
(参考例48)N-(呋喃-2-磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲的合成：
[化55]
使用参考例41中合成的N-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.20g)与呋喃-2-磺酰氯(0.21g)，以与参考例42同样的方式，得到标题化合物(0.11g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(9H，s)，2.34(3H，s)，6.52(1H，dd，J=3.6，1.8Hz)，7.08(1H，dd，J=3.6，0.9Hz)，7.57(1H，dd，J=1.8，0.9Hz)，10.25(1H，s)。
(参考例49)N-(呋喃-3-磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲的合成：
[化56]
使用参考例41中合成的N-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.20g)与呋喃-3-磺酰氯(0.21g)，以与参考例42同样的方式，得到标题化合物(0.10g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(9H，s)，2.33(3H，s)，6.71-6.72(1H，m)，7.48(1H，dd，J=4.5，2.7Hz)，7.98(1H，dd，J=1.8，0.9Hz)，10.20(1H，brs)。
(参考例50)N-(苯羰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲的合成：
[化57]
使参考例41中合成的N-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.20g)溶解于二氯甲烷(3mL)后，添加N,N-二异丙基乙基胺(0.22mL)和苯甲酰氯(0.15mL)。在室温下搅拌过夜后，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(0.091g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(9H，s)，2.59(3H，s)，7.43-7.48(2H，m)，7.50-7.57(1H，m)，8.27-8.29(2H，m)。
(参考例51)N-(2-噻吩羰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲的合成：
[化58]
使用参考例41中合成的N-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.20g)与噻吩-2-甲酰氯(0.19g)，以与参考例50相同的方式，得到标题化合物(0.27g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(9H，s)，2.55(3H，s)，7.11-7.13(1H，m)，7.58(1H，dd，J=4.9，1.2Hz)，7.89(1H，dd，J=3.9，1.2Hz)，12.39(1H，brs)。
(参考例52)2-苯磺酰基-3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化59]
1.脱保护反应
使参考例15中合成的2-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(9.5g)悬浮于甲醇(40mL)后，添加肼一水合物(6mL)。进行2小时加热回流后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，进行过滤。将滤液用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，由此得到(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲胺(5.3g)。
2.胍化反应
使先前合成的(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲胺(3.5g)溶解于四氢呋喃(30mL)后，添加参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(3.9g)。将反应混合物在60℃下进行6小时搅拌后，减压浓缩。将粗产物用硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(6.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.60(2H，d，J=5.4Hz)，6.99-7.00(2H，m)，7.23-7.27(6H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.44-7.49(1H，m)，7.55(1H，d，J=1.8Hz)，7.80-7.83(2H，m)，8.55(1H，d，J=1.4Hz)，8.99(1H，t，J=5.4Hz)，10.00(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：611。
(参考例53)2-苯磺酰基-3-((5-(4-氯苯基)-6-苯基吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化60]
使用参考例16中合成的2-((5-(4-氯苯基)-6-苯基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.058g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.049g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.042g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.60(2H，d，J=5.9Hz)，6.99(2H，dt，J=8.9，2.3Hz)，7.23(2H，dt，J=8.8，2.3Hz)，7.26-7.30(5H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.44-7.48(1H，m)，7.55(1H，d，J=2.3Hz)，7.80-7.84(2H，m)，8.56(1H，d，J=2.3Hz)，8.99(1H，t，J=5.4Hz)，10.00(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：577。
(参考例54)2-苯磺酰基-3-((6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化61]
使用参考例17中合成的2-((6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.10g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.081g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.12g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.60(2H，d，J=5.9Hz)，6.97-7.04(3H，m)，7.14(1H，t，J=7.7Hz)，7.24-7.27(3H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.42(1H，t，J=1.8Hz)，7.45-7.49(1H，m)，7.56(1H，d，J=1.8Hz)，7.80-7.83(2H，m)，8.56(1H，d，J=2.3Hz)，9.00(1H，t，J=5.7Hz)，10.00(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：611。
(参考例55)2-苯磺酰基-3-((5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化62]
使用参考例18中合成的2-((5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.092g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.084g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.085g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.32(3H，s)，4.59(2H，d，J=5.9Hz)，7.00(2H，dt，J=8.9，2.3Hz)，7.06(2H，d，J=7.7Hz)，7.16-7.19(2H，m)，7.21-7.26(2H，m)，7.34-7.39(2H，m)，7.43-7.47(1H，m)，7.52(1H，d，J=2.3Hz)，7.80-7.83(2H，m)，8.54(1H，d，J=2.3Hz)，8.98(1H，t，J=5.4Hz)，9.99(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：591。
(参考例56)2-苯磺酰基-3-((5-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化63]
使用参考例19中合成的2-((5-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.045g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.036g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.055g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，3.80(3H，s)，4.59(2H，d，J=5.9Hz)，6.79(2H，d，J=8.2Hz)，7.01(2H，d，J=7.7Hz)，7.22-7.27(4H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.44-7.48(1H，m)，7.51(1H，d，J=1.4Hz)，7.82(2H，d，J=8.2Hz)，8.53(1H，d，J=1.4Hz)，8.97(1H，t，J=5.4Hz)，9.99(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：607。
(参考例57)2-苯磺酰基-3-((5-(4-氯苯基)-6-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化64]
使用参考例20中合成的2-((5-(4-氯苯基)-6-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.10g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.081g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.098g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.61(2H，d，J=5.9Hz)，6.98(2H，d，J=8.2Hz)，7.25-7.29(2H，m)，7.38(2H，t，J=8.2Hz)，7.41(2H，d，J=8.6Hz)，7.47(1H，tt，J=7.5，1.6Hz)，7.56(2H，d，J=8.6Hz)，7.60(1H，d，J=2.3Hz)，7.81-7.83(2H，m)，8.59(1H，d，J=1.8Hz)，9.01(1H，t，J=5.4Hz)，10.00(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：602。
(参考例58)2-苯磺酰基-3-((5-(4-氯苯基)-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化65]
使用参考例21中合成的2-((5-(4-氯苯基)-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.18g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.15g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.21g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.60(2H，d，J=5.9Hz)，6.93-7.00(4H，m)，7.24-7.29(4H，m)，7.37(2H，t，J=7.7Hz)，7.46(1H，t，J=7.5Hz)，7.55(1H，d，J=2.3Hz)，7.81-7.83(2H，m)，8.55(1H，d，J=2.3Hz)，8.99(1H，t，J=5.4Hz)，10.00(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：595。
(参考例59)2-苯磺酰基-3-((5-(4-氯苯基)-6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化66]
使用参考例22中合成的2-((5-(4-氯苯基)-6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.12g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.098g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.13g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.60(2H，d，J=5.9Hz)，6.96-7.01(4H，m)，7.07(1H，dq，J=10.0，1.4Hz)，7.17-7.23(1H，m)，7.23-7.26(2H，m)，7.38(2H，t，J=7.7Hz)，7.47(1H，t，J=7.2Hz)，7.56(1H，d，J=2.3Hz)，7.80-7.83(2H，m)，8.56(1H，d，2.3Hz)，9.00(1H，t，J=5.7Hz)，10.00(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：595。
(参考例60)2-苯磺酰基-3-((5-(4-氯苯基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化67]
使用参考例23中合成的2-((5-(4-氯苯基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.30g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.22g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.30g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.61(2H，d，J=5.4Hz)，6.99(2H，dt，J=8.9，2.3Hz)，7.24-7.28(2H，m)，7.36-7.48(5H，m)，7.53(2H，d，J=8.2Hz)，7.59(1H，d，J=2.3Hz)，7.81-7.84(2H，m)，8.58(1H，d，J=1.8Hz)，9.01(1H，t，J=5.7Hz)，10.00(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：645。
(参考例61)2-苯磺酰基-3-((5-(4-氯苯基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化68]
使用参考例24中合成的2-((5-(4-氯苯基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.30g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.21g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.35g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.60(2H，d，J=5.4Hz)，6.99(2H，d，J=8.6Hz)，7.11(2H，d，J=8.6Hz)，7.24-7.27(2H，m)，7.32-7.39(4H，m)，7.47(1H，t，J=7.5Hz)，7.57(1H，d，J=1.8Hz)，7.82(2H，d，J=7.7Hz)，8.56(1H，d，J=1.8Hz)，8.99(1H，brs)，10.00(1H，s)。
(参考例62)2-苯磺酰基-3-((5-(4-氯苯基)-6-(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化69]
使用参考例25中合成的2-((5-(4-氯苯基)-6-(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.050g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.040g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.058g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，2.25(3H，d，J=1.4Hz)，4.59(2H，d，J=5.9Hz)，6.89(1H，dd，J=7.8，1.8Hz)，7.02(4H，tt，J=9.1，3.1Hz)，7.25(2H，dd，J=6.2，3.9Hz)，7.37(2H，td，J=6.9，1.7Hz)，7.44-7.49(1H，m)，7.53(1H，d，J=2.3Hz)，7.79-7.83(2H，m)，8.54(1H，d，J=2.3Hz)，8.99(1H，t，J=5.5Hz)，10.00(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：609。
(参考例63)2-苯磺酰基-3-((5-(4-氯苯基)-6-(2-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化70]
使用参考例26中合成的2-((5-(4-氯苯基)-6-(2-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.050g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.040g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.049g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，2.34(3H，s)，4.61(2H，d，J=5.9Hz)，6.71(1H，d，J=11.4Hz)，6.96-6.99(3H，m)，7.20(2H，dd，J=6.6，2.1Hz)，7.26(1H，t，J=7.8Hz)，7.37(2H，td，J=6.7，1.5Hz)，7.43-7.49(1H，m)，7.56(1H，d，J=2.3Hz)，7.80-7.83(2H，m)，8.56(1H，d，J=1.8Hz)，9.00(1H，t，J=6.2Hz)，10.00(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：609。
(参考例64)2-苯磺酰基-3-((6-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化71]
使用参考例27中合成的2-((6-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.15g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.11g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.18g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，3.30(3H，s)，4.61(2H，d，J=5.9Hz)，6.68(1H，d，J=1.8Hz)，6.97(2H，dt，J=9.0，2.3Hz)，7.01(1H，dd，J=8.2，1.8Hz)，7.20(2H，dt，J=8.8，2.3Hz)，7.31(1H，d，J=8.2Hz)，7.37-7.40(2H，m)，7.45-7.49(1H，m)，7.56(1H，d，J=1.8Hz)，7.84(2H，td，J=4.8，2.7Hz)，8.54(1H，d，J=1.8Hz)，8.98(1H，t，J=5.7Hz)，10.00(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：641。
(参考例65)2-苯磺酰基-3-((6-(4-氯苯基)-5-苯基吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化72]
使用参考例28中合成的2-((6-(4-氯苯基)-5-苯基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.11g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.094g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.12g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.60(2H，d，J=5.9Hz)，7.05-7.07(2H，m)，7.19-7.30(6H，m)，7.36(3H，t，J=7.6Hz)，7.45(1H，t，J=7.4Hz)，7.57(1H，d，J=2.2Hz)，7.80-7.83(2H，m)，8.54(1H，d，J=2.2Hz)，8.98(1H，t，J=5.5Hz)，9.99(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：577。
(参考例66)2-苯磺酰基-3-((5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化73]
使用参考例29中合成的2-((5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.048g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.062g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.048g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.60(2H，d，J=5.9Hz)，6.89(1H，dt，J=7.7，1.3Hz)，7.11(1H，t，J=1.8Hz)，7.17-7.22(2H，m)，7.27-7.30(2H，m)，7.34-7.53(5H，m)，7.80-7.82(2H，m)，8.57(1H，d，J=2.2Hz)，8.99(1H，t，J=6.0Hz)，9.98(1H，d，J=7.8Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：611。
(参考例67)2-苯磺酰基-3-((5-(2-氯苯基)-6-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化74]
使用参考例30中合成的2-((5-(2-氯苯基)-6-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.045g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.036g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.047g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.62(2H，d，J=5.9Hz)，7.01(1H，dd，J=7.7，1.8Hz)，7.17-7.24(5H，m)，7.29(1H，dd，J=7.5，1.6Hz)，7.33-7.43(4H，m)，7.52(1H，d，J=1.8Hz)，7.80-7.82(2H，m)，8.59(1H，d，J=2.3Hz)，9.00(1H，t，J=6.1Hz)，9.98(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：611。
(参考例68)2-苯磺酰基-3-((6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化75]
使用参考例31中合成的2-((6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.050g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.041g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.050g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.36(3H，s)，4.59(2H，d，J=5.4Hz)，6.95(2H，d，J=7.7Hz)，7.09(2H，d，J=8.2Hz)，7.21(2H，d，J=8.6Hz)，7.24-7.27(2H，m)，7.37(2H，t，J=7.5Hz)，7.44(1H，d，J=7.2Hz)，7.55(1H，d，J=2.3Hz)，7.81(2H，d，J=7.2Hz)，8.52(1H，d，J=2.3Hz)，8.97(1H，t，J=5.4Hz)，9.98(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：591。
(参考例69)2-苯磺酰基-3-((6-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化76]
使用参考例32中合成的2-((6-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.026g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.015g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.014g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，3.82(3H，s)，4.59(2H，d，J=5.9Hz)，6.81(2H，d，J=9.2Hz)，6.98(2H，d，J=9.1Hz)，7.22(2H，d，J=8.6Hz)，7.26(2H，d，J=8.8Hz)，7.36-7.39(2H，m)，7.44-7.48(1H，m)，7.56(1H，d，J=2.2Hz)，7.81-7.83(2H，m)，8.51(1H，d，J=2.2Hz)，8.97(1H，t，J=5.6Hz)，9.99(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：607。
(参考例70)2-苯磺酰基-3-((6-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化77]
使用参考例33中合成的2-((6-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.10g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.081g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.12g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.60(2H，d，J=5.9Hz)，7.18-7.27(6H，m)，7.39(2H，t，J=7.9Hz)，7.48(1H，t，J=7.0Hz)，7.58(2H，d，J=8.2Hz)，7.61(1H，d，J=2.3Hz)，7.82(2H，d，J=7.7Hz)，8.60(1H，d，J=2.3Hz)，9.01(1H，t，J=5.7Hz)，10.00(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：602。
(参考例71)2-苯磺酰基-3-((6-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化78]
使用参考例34中合成的2-((6-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.19g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.16g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.22g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.60(2H，d，J=5.9Hz)，6.96-7.05(4H，m)，7.23(4H，s)，7.35-7.40(2H，m)，7.45-7.48(1H，m)，7.56-7.57(1H，m)，7.81-7.84(2H，m)，8.55(1H，d，J=2.3Hz)，8.99(1H，t，J=5.7Hz)，9.99(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：595。
(参考例72)2-苯磺酰基-3-((6-(4-氯苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化79]
使用参考例35中合成的2-((6-(4-氯苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.20g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.13g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.21g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.61(2H，d，J=5.9Hz)，7.19(2H，d，J=7.7Hz)，7.23-7.27(4H，m)，7.36(2H，t，J=7.7Hz)，7.44(1H，t，J=7.5Hz)，7.55(2H，d，J=8.2Hz)，7.58(1H，d，J=1.8Hz)，7.82(2H，d，J=7.7Hz)，8.59(1H，d，J=2.3Hz)，9.01(1H，t，J=5.4Hz)，10.00(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：645。
(参考例73)2-苯磺酰基-3-((6-(4-氯苯基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化80]
使用参考例36中合成的2-((6-(4-氯苯基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.20g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.14g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.19g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.60(2H，d，J=5.9Hz)，7.08(2H，d，J=8.6Hz)，7.14(2H，d，J=8.6Hz)，7.22-7.25(4H，m)，7.34-7.39(2H，m)，7.42-7.48(1H，m)，7.57(1H，d，J=1.8Hz)，7.82(2H，d，J=8.2Hz)，8.56(1H，d，J=1.8Hz)，8.99(1H，t，J=5.4Hz)，9.99(1H，brs)。
MS(ESI)[M+H]+：661。
(参考例74)2-苯磺酰基-3-((6-(4-氯苯基)-5-(4-异丙氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化81]
使用参考例37中合成的2-((6-(4-氯苯基)-5-(4-异丙氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.19g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.14g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.21g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，s)，1.36(3H，s)，1.50(9H，s)，4.51-4.57(1H，m)，4.59(2H，d，J=5.4Hz)，6.79(2H，dt，J=9.4，2.5Hz)，6.93-6.98(2H，m)，7.20-7.23(2H，m)，7.25-7.28(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.46(1H，tt，J=7.5，1.6Hz)，7.55(1H，d，J=2.3Hz)，7.81-7.84(2H，m)，8.50(1H，d，J=2.3Hz)，8.97(1H，t，J=5.7Hz)，9.98(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：635。
(参考例75)2-苯磺酰基-3-((5-(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化82]
使用参考例38中合成的2-((5-(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.030g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.025g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.032g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，2.30(3H，s)，3.79(3H，s)，4.56(2H，d，J=5.9Hz)，6.77(2H，d，J=8.6Hz)，6.98(2H，d，J=8.6Hz)，7.03(2H，d，J=7.7Hz)，7.19(2H，d，J=8.2Hz)，7.35(2H，tt，J=7.5，1.6Hz)，7.43(1H，tt，J=7.2，1.6Hz)，7.51(1H，d，J=2.3Hz)，7.78-7.81(2H，m)，8.48(1H，d，J=2.3Hz)，8.93(1H，t，J=5.7Hz)，9.96(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：587。
(参考例76)2-苯磺酰基-3-((6-(4-甲基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化83]
使用参考例39中合成的2-((6-(4-甲基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.060g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.046g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.074g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，2.33(3H，s)，4.60(2H，d，J=5.9Hz)，7.06(2H，d，J=8.2Hz)，7.18(4H，dd，J=11.8，8.2Hz)，7.36(2H，t，J=7.7Hz)，7.44(1H，t，J=7.5Hz)，7.52(2H，d，J=8.2Hz)，7.55(1H，d，J=1.8Hz)，7.81(2H，d，J=8.2Hz)，8.58(1H，d，J=2.3Hz)，8.99(1H，t，J=5.7Hz)，10.00(1H，brs)。
MS(ESI)[M+H]+：625。
(参考例77)3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-氟苯磺酰基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化84]
使用参考例52中合成的(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲胺(0.020g)和参考例43中合成的N-(2-氟苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.028g)，以与参考例52的胍化反应同样的方式，得到标题化合物(0.031g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(9H，s)，4.59(2H，d，J=5.9Hz)，6.92-6.97(1H，m)，7.00(2H，dt，J=8.9，2.3Hz)，7.17-7.29(7H，m)，7.39-7.45(1H，m)，7.57(1H，d，J=2.2Hz)，7.93(1H，td，J=7.6，1.7Hz)，8.54(1H，d，J=2.2Hz)，9.09(1H，t，J=5.9Hz)，10.04(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：629。
(参考例78)3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟苯磺酰基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化85]
使用参考例52中合成的(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲胺(0.020g)和参考例44中合成的N-(3-氟苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.021g)，以与参考例52的胍化反应同样的方式，得到标题化合物(0.034g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.60(2H，d，J=5.9Hz)，7.00-7.04(2H，m)，7.15(1H，tdd，J=8.3，2.6，0.8Hz)，7.24-7.28(6H，m)，7.34(1H，td，J=8.0，5.4Hz)，7.49(1H，dt，J=8.0，2.1Hz)，7.55(1H，d，J=2.2Hz)，7.61(1H，dq，J=7.8，0.8Hz)，8.55(1H，d，J=2.2Hz)，9.05(1H，t，J=5.6Hz)，9.92(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：629。
(参考例79)3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(4-氟苯磺酰基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化86]
使用参考例52中合成的(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲胺(0.020g)和参考例45中合成的N-(4-氟苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.028g)，以与参考例52的胍化反应同样的方式，得到标题化合物(0.034g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.58(2H，d，J=5.9Hz)，6.98-7.06(4H，m)，7.24-7.29(6H，m)，7.54(1H，d，J=1.8Hz)，7.79-7.84(2H，m)，8.55(1H，d，J=1.8Hz)，9.01(1H，t，J=5.9Hz)，9.94(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：629。
(参考例80)3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(噻吩-2-磺酰基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化87]
使用参考例52中合成的(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲胺(0.020g)和参考例46中合成的N-(2-噻吩磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.022g)，以与参考例52的胍化反应同样的方式，得到标题化合物(0.035g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，4.63(2H，d，J=5.4Hz)，6.94(1H，dd，J=5.0，3.6Hz)，7.05(2H，dt，J=8.9，2.3Hz)，7.24-7.28(6H，m)，7.39(1H，dd，J=5.0，1.4Hz)，7.53(1H，dd，J=3.6，1.4Hz)，7.63(1H，d，J=1.8Hz)，8.58(1H，d，J=2.3Hz)，9.04(1H，t，J=5.9Hz)，9.86(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：617。
(参考例81)3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(噻吩-3-磺酰基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化88]
使用参考例52中合成的(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲胺(0.020g)和参考例47中合成的N-(3-噻吩磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.022g)，以与参考例52的胍化反应同样的方式，得到标题化合物(0.032g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，4.61(2H，d，J=5.9Hz)，7.04(2H，dt，J=8.9，2.3Hz)，7.22-7.30(8H，m)，7.59(1H，d，J=1.8Hz)，7.83(1H，dd，J=3.2，1.4Hz)，8.58(1H，d，J=1.8Hz)，9.01(1H，t，J=5.7Hz)，9.94(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：617。
(参考例82)3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(呋喃-2-磺酰基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化89]
使用参考例52中合成的(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲胺(0.020g)和参考例48中合成的N-(呋喃-2-磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.021g)，以与参考例52的胍化反应同样的方式，得到标题化合物(0.034g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.63(2H，d，J=5.6Hz)，6.37(1H，dd，J=3.5，1.8Hz)，6.92(1H，dd，J=3.4，1.0Hz)，7.07(2H，dt，J=8.9，2.3Hz)，7.22-7.30(7H，m)，7.64(1H，d，J=2.2Hz)，8.57(1H，d，J=2.2Hz)，9.11(1H，t，J=5.4Hz)，9.88(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：601。
(参考例83)3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(呋喃-3-磺酰基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化90]
使用参考例52中合成的(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲胺(0.020g)和参考例49中合成的N-(呋喃-3-磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.021g)，以与参考例52的胍化反应同样的方式，得到标题化合物(0.031g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，4.61(2H，d，J=5.6Hz)，6.54(1H，dd，J=2.0，1.0Hz)，7.05(2H，d，J=8.3Hz)，7.22-7.31(7H，m)，7.62(1H，d，J=2.0Hz)，7.80(1H，t，J=0.7Hz)，8.59(1H，d，J=2.0Hz)，9.02(1H，t，J=5.5Hz)，9.87(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：601。
(参考例84)3-((6-(4-甲基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(噻吩-2-磺酰基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化91]
使用参考例39中合成的2-((6-(4-甲基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.060g)和参考例46中合成的N-(2-噻吩磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.047g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.061g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.33(3H，s)，4.64(2H，d，J=5.9Hz)，6.92(1H，dd，J=5.0，3.6Hz)，7.06(2H，d，J=8.2Hz)，7.18(2H，d，J=8.2Hz)，7.23-7.26(2H，m)，7.36(1H，dd，J=4.8，1.1Hz)，7.51-7.55(3H，m)，7.63(1H，d，J=2.3Hz)，8.61(1H，d，J=2.3Hz)，9.04(1H，t，J=5.4Hz)，9.86(1H，brs)。
MS(ESI)[M+H]+：631。
(参考例85)2-(苯羰基)-3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化92]
使用参考例52中合成的(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲胺(0.020g)和参考例50中合成的N-(苯羰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.020g)，以与参考例52的胍化反应同样的方式，得到标题化合物(0.033g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.88(2H，d，J=5.9Hz)，7.04(2H，dt，J=8.9，2.2Hz)，7.21-7.29(6H，m)，7.38-7.41(2H，m)，7.48-7.49(1H，m)，7.76(1H，d，J=2.0Hz)，8.19-8.21(2H，m)，8.74(1H，d，J=2.2Hz)，9.02(1H，t，J=5.5Hz)，12.51(1H，s).(上述谱图数据表示因酰胺键而产生的异构体之中主异构体的值)
MS(ESI)[M+H]+：575。
(参考例86)3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(噻吩-2-羰基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化93]
使用参考例52中合成的(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲胺(0.030g)和参考例51中合成的N-(2-噻吩羰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.030g)，以与参考例52的胍化反应同样的方式，得到标题化合物(0.51g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，4.81(2H，d，J=6.1Hz)，7.05-7.10(3H，m)，7.21-7.28(6H，m)，7.46(1H，dd，J=4.9，1.2Hz)，7.79(2H，dd，J=4.9，1.7Hz)，8.75(1H，d，J=2.2Hz)，8.99(1H，t，J=5.9Hz)，12.23(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：581。
(实施例1)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化94]
使参考例52中合成的2-苯磺酰基-3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(6.4g)溶解于二氯甲烷(50mL)后，添加三氟乙酸(40mL)。将反应混合物在室温下进行2小时搅拌后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，由此得到标题化合物(以下称为实施例1的化合物)(5.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.44(2H，d，J=5.4Hz)，6.46(2H，brs)，6.66(1H，brs)，6.95(2H，d，J=7.7Hz)，7.18-7.23(6H，m)，7.30(2H，t，J=7.7Hz)，7.42(1H，t，J=7.0Hz)，7.49(1H，s)，7.72(2H，d，J=8.6Hz)，8.49(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：511。
(实施例2)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺盐酸盐的合成：
[化95]
向实施例1的化合物(5.3g)的乙酸乙酯(20mL)溶液中，添加4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(2.4mL)后，减压浓缩。将所得粗产物重结晶(正己烷/乙酸乙酯、v/v)，由此以白色固体形式得到标题化合物(以下称为实施例2的化合物)(5.1g)。
1H-NMR(CD3OD)δ：4.63(2H，s)，7.18(2H，d，J=8.8Hz)，7.37-7.42(6H，m)，7.47-7.53(3H，m)，7.77(2H，m)，8.47(1H，brs)，8.77(1H，brs)。
MS(ESI)[M+H]+：511。
(实施例3)N-(氨基(((5-(4-氯苯基)-6-苯基吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化96]
使用参考例53中合成的2-苯磺酰基-3-((5-(4-氯苯基)-6-苯基吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.046g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例3的化合物)(0.035g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.42(2H，d，J=5.4Hz)，6.43(2H，brs)，6.95(2H，dd，J=8.4，1.6Hz)，7.18(2H，dd，J=8.2，1.4Hz)，7.22-7.25(5H，m)，7.27-7.32(3H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.49(1H，d，J=2.0Hz)，7.72-7.75(2H，m)，8.47(1H，d，J=2.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：477。
(实施例4)N-(氨基(((6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化97]
使用参考例54中合成的2-苯磺酰基-3-((6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.12g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例4的化合物)(0.10g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.46(2H，d，J=5.9Hz)，6.37-6.63(3H，m)，6.94-7.00(3H，m)，7.10(1H，t，J=7.7Hz)，7.20-7.25(3H，m)，7.31(2H，t，J=7.7Hz)，7.38-7.45(2H，m)，7.51(1H，d，J=2.3Hz)，7.73-7.76(2H，m)，8.50(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：511。
(实施例5)N-(氨基(((5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化98]
使用参考例55中合成的2-苯磺酰基-3-((5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.081g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例5的化合物)(0.067g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.30(3H，s)，4.40(2H，d，J=5.4Hz)，6.38(2H，brs)，6.94-6.98(2H，m)，7.03(2H，d，J=8.2Hz)，7.11-7.15(2H，m)，7.20(2H，dd，J=8.6，2.7Hz)，7.24-7.33(3H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.48(1H，d，J=2.1Hz)，7.73-7.76(2H，m)，8.45(1H，d，J=2.1Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：491。
(实施例6)N-(氨基(((5-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化99]
使用参考例56中合成的2-苯磺酰基-3-((5-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.055g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例6的化合物)(0.029g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.76(3H，s)，4.40(2H，d，J=4.1Hz)，6.43(2H，brs)，6.74(2H，d，J=8.6Hz)，6.96(2H，d，J=8.2Hz)，7.16-7.21(4H，m)，7.26-7.31(3H，m)，7.40(1H，t，J=7.5Hz)，7.46(1H，d，J=1.6Hz)，7.73(2H，d，J=8.2Hz)，8.43(1H，d，J=1.6Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：507。
(实施例7)N-(氨基(((5-(4-氯苯基)-6-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化100]
使用参考例57中合成的2-苯磺酰基-3-((5-(4-氯苯基)-6-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.095g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例7的化合物)(0.078g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.44(2H，d，J=5.4Hz)，6.91(1H，brs)，7.11(2H，d，J=8.6Hz)，7.35-7.48(7H，m)，7.64(1H，d，J=2.0Hz)，7.66(2H，brs)，7.78(2H，d，J=8.6Hz)，8.57(1H，d，J=2.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：502。
(实施例8)N-(氨基(((5-(4-氯苯基)-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化101]
使用参考例58中合成的2-苯磺酰基-3-((5-(4-氯苯基)-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.21g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例8的化合物)(0.17g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.45(2H，d，J=5.4Hz)，6.33-6.64(3H，m)，6.89-6.97(4H，m)，7.20-7.25(4H，m)，7.31(2H，t，J=7.5Hz)，7.42(1H，t，J=7.5Hz)，7.50(1H，d，J=2.3Hz)，7.73-7.76(2H，m)，8.49(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：495。
(实施例9)N-(氨基(((5-(4-氯苯基)-6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化102]
使用参考例59中合成的2-苯磺酰基-3-((5-(4-氯苯基)-6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.13g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例9的化合物)(0.10g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.49(2H，d，J=5.9Hz)，6.25(3H，brs)，6.95-7.00(4H，m)，7.05(1H，dt，J=9.7，2.2Hz)，7.16-7.26(3H，m)，7.34(2H，t，J=7.7Hz)，7.44(1H，t，J=7.5Hz)，7.54(1H，d，J=2.3Hz)，7.78-7.80(2H，m)，8.52(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：545。
(实施例10)N-(氨基(((5-(4-氯苯基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化103]
使用参考例61中合成的2-苯磺酰基-3-((5-(4-氯苯基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.35g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例10的化合物)(0.24g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.51(2H，d，J=5.9Hz)，6.11(3H，brs)，6.98-7.01(2H，m)，7.10(2H，d，J=8.6Hz)，7.25-7.38(6H，m)，7.45(1H，t，J=7.5Hz)，7.56(1H，d，J=2.0Hz)，7.80-7.83(2H，m)，8.55(1H，d，J=2.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：561。
(实施例11)N-(氨基(((5-(4-氯苯基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化104]
使用参考例60中合成的2-苯磺酰基-3-((5-(4-氯苯基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.30g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例11的化合物)(0.24g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.49(2H，d，J=5.4Hz)，6.38(3H，brs)，6.96(2H，d，J=8.6Hz)，7.23(2H，d，J=8.6Hz)，7.29-7.55(8H，m)，7.75(2H，d，J=8.2Hz)，8.54(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：545。
(实施例12)N-(氨基(((5-(4-氯苯基)-6-(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化105]
使用参考例62中合成的2-苯磺酰基-3-((5-(4-氯苯基)-6-(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.058g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例12的化合物)(0.044g)。
1H-NMR(CDCl3，55℃)δ：2.23(3H，d，J=1.8Hz)，4.47(2H，d，J=5.5Hz)，6.02-6.10(3H，brm)，6.88(1H，dd，J=7.8，1.8Hz)，6.99-7.02(4H，m)，7.23(2H，m)，7.33(2H，m)，7.40-7.45(1H，m)，7.51(1H，d，J=2.3Hz)，7.70(2H，m)，8.51(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：509。
(实施例13)N-(氨基(((5-(4-氯苯基)-6-(2-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化106]
使用参考例63中合成的2-苯磺酰基-3-((5-(4-氯苯基)-6-(2-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.049g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例13的化合物)(0.029g)。
1H-NMR(CDCl3，55℃)δ：2.31(3H，s)，4.47(2H，d，J=5.9Hz)，6.13(3H，brs)，6.69(1H，d，J=11.0Hz)，6.92(1H，d，J=8.2Hz)，6.98(2H，m)，7.16-7.21(3H，m)，7.33(2H，m)，7.42(1H，m)，7.54(1H，d，J=2.3Hz)，7.80(2H，m)，8.50(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：509。
(参考例87)N-(氨基(((6-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化107]
使用参考例64中合成的2-苯磺酰基-3-((6-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.18g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(0.14g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.27(3H，s)，4.47(2H，d，J=5.5Hz)，6.21(3H，brm)，6.67(1H，d，J=1.8Hz)，6.95-7.00(3H，m)，7.19(2H，d，J=8.2Hz)，7.27(1H，d，J=6.4Hz)，7.34(2H，t，J=7.5Hz)，7.44(1H，t，J=7.5Hz)，7.54(1H，d，J=1.6Hz)，7.80(2H，d，J=7.3Hz)，8.49(1H，d，J=1.6Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：541。
(实施例14)N-(氨基(((6-(4-氯苯基)-5-苯基吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化108]
使用参考例65中合成的2-苯磺酰基-3-((6-(4-氯苯基)-5-苯基吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.12g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例14的化合物)(0.073g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.46(2H，d，J=5.6Hz)，6.27(2H，brs)，7.04(2H，dd，J=7.8，1.7Hz)，7.17(2H，d，J=8.8Hz)，7.22(2H，d，J=8.8Hz)，7.25-7.33(6H，m)，7.41(1H，t，J=7.3Hz)，7.54(1H，d，J=2.2Hz)，7.77(2H，d，J=7.3Hz)，8.50(1H，d，J=2.2Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：477。
(实施例15)N-(氨基(((5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化109]
使用参考例66中合成的2-苯磺酰基-3-((5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.048g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例15的化合物)(0.023g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.50(2H，d，J=5.9Hz)，6.15(2H，brs)，6.89(1H，dt，J=7.9，1.6Hz)，7.12(1H，t，J=1.6Hz)，7.19(1H，t，J=7.9Hz)，7.23(4H，s)，7.25-7.30(2H，m)，7.34(2H，m)，7.43(1H，tt，J=7.5，1.6Hz)，7.53(1H，d，J=2.3Hz)，7.81(2H，m)，8.55(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：511。
(实施例16)N-(氨基(((5-(2-氯苯基)-6-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化110]
使用参考例67中合成的2-苯磺酰基-3-((5-(2-氯苯基)-6-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.047g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例16的化合物)(0.022g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.51(2H，d，J=5.4Hz)，6.16(2H，brs)，7.03(1H，dd，J=7.5，1.6Hz)，7.15-7.19(2H，m)，7.20-7.23(3H，m)，7.25-7.32(2H，m)，7.33-7.43(4H，m)，7.50(1H，d，J=2.3Hz)，7.79-7.82(2H，m)，8.57(1H，d，J=1.8Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：511。
(实施例17)N-(氨基(((6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化111]
使用参考例68中合成的2-苯磺酰基-3-((6-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.050g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例17的化合物)(0.033g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.36(3H，s)，4.48(2H，d，J=5.4Hz)，6.13(3H，brs)，6.95(2H，d，J=8.2Hz)，7.08(2H，d，J=7.7Hz)，7.21(2H，m)，7.23-7.26(2H，m)，7.34(2H，t，J=7.5Hz)，7.43(1H，t，J=7.5Hz)，7.55(1H，d，J=2.3Hz)，7.81(2H，m)，8.49(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：491。
(实施例18)N-(氨基(((6-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化112]
使用参考例69中合成的2-苯磺酰基-3-((6-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.013g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例18的化合物)(0.008g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.82(3H，s)，4.48(2H，d，J=5.9Hz)，6.10(3H，brs)，6.81(2H，d，J=8.6Hz)，6.98(2H，d，J=8.6Hz)，7.21(2H，d，J=8.6Hz)，7.25(2H，d，J=8.2Hz)，7.34-7.37(2H，m)，7.44(1H，m)，7.55(1H，d，J=2.3Hz)，7.81-7.83(2H，m)，8.48(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：507。
(实施例19)N-(氨基(((6-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化113]
使用参考例70中合成的2-苯磺酰基-3-((6-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.12g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例19的化合物)(0.069g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.44(2H，d，J=5.4Hz)，6.86(1H，brs)，7.25(2H，d，J=6.8Hz)，7.30(2H，d，J=6.8Hz)，7.35-7.39(4H，m)，7.46(1H，t，J=7.0Hz)，7.64-7.67(3H，m)，7.83(2H，d，J=7.2Hz)，8.57(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：502。
(实施例20)N-(氨基(((6-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化114]
使用参考例71中合成的2-苯磺酰基-3-((6-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.22g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例20的化合物)(0.18g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.46(2H，d，J=5.9Hz)，6.30-6.56(3H，m)，6.93-7.02(4H，m)，7.19(4H，s)，7.32(2H，t，J=7.7Hz)，7.42(1H，m)，7.52(1H，d，J=2.3Hz)，7.76(2H，m)，8.50(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：495。
(实施例21)N-(氨基(((6-(4-氯苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化115]
使用参考例72中合成的2-苯磺酰基-3-((6-(4-氯苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.21g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例21的化合物)(0.16g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.48(2H，d，J=5.4Hz)，6.38-6.57(3H，m)，7.15(2H，d，J=8.2Hz)，7.19-7.22(4H，m)，7.30(2H，m)，7.40(1H，t，J=7.5Hz)，7.50(2H，d，J=8.2Hz)，7.53(1H，d，J=2.3Hz)，7.74(2H，d，J=7.2Hz)，8.54(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：545。
(实施例22)N-(氨基(((6-(4-氯苯基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化116]
使用参考例73中合成的2-苯磺酰基-3-((6-(4-氯苯基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.23g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例22的化合物)(0.16g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.51(2H，d，J=5.4Hz)，6.13(3H，brs)，7.09(2H，d，J=8.2Hz)，7.13(2H，d，J=8.2Hz)，7.21-7.24(4H，m)，7.34(2H，m)，7.43(1H，t，J=6.6Hz)，7.56(1H，d，J=1.8Hz)，7.81(2H，d，J=8.2Hz)，8.54(1H，d，J=1.8Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：561。
(实施例23)N-(氨基(((6-(4-氯苯基)-5-(4-异丙氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化117]
使用参考例74中合成的2-苯磺酰基-3-((6-(4-氯苯基)-5-(4-异丙氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.21g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例23的化合物)(0.13g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(6H，d，J=5.9Hz)，4.48(2H，d，J=5.9Hz)，4.51-4.58(1H，m)，6.07(3H，brs)，6.78(2H，d，J=8.6Hz)，6.95(2H，d，J=8.6Hz)，7.19-7.22(2H，m)，7.24-7.28(2H，m)，7.35(2H，t，J=7.7Hz)，7.44(1H，t，J=7.5Hz)，7.54(1H，d，J=2.1Hz)，7.80-7.83(2H，m)，8.48(1H，d，J=2.1Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：535。
(实施例24)N-(氨基(((5-(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化118]
使用参考例75中合成的2-苯磺酰基-3-((5-(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.032g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例24的化合物)(0.027g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.31(3H，s)，3.81(3H，s)，4.45(2H，d，J=5.9Hz)，6.05(3H，brs)，6.79(2H，d，J=8.6Hz)，7.00(2H，d，J=8.6Hz)，7.04(2H，d，J=8.2Hz)，7.19(2H，d，J=8.2Hz)，7.35(2H，m)，7.43(1H，m)，7.53(1H，d，J=2.1Hz)，7.82(2H，d，J=7.7Hz)，8.44(1H，d，J=2.1Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：487。
(实施例25)N-(氨基(((6-(4-甲基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺盐酸盐的合成：
[化119]
使用参考例76中合成的2-苯磺酰基-3-((6-(4-甲基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.075g)，以与实施例1和实施例2同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例25的化合物)(0.058g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.31(3H，s)，4.54(2H，s)，6.79(2H，brs)，7.03-7.07(4H，m)，7.22(2H，d，J=8.2Hz)，7.32(2H，t，J=7.5Hz)，7.40(1H，t，J=7.2Hz)，7.53(2H，d，J=7.7Hz)，7.64(1H，brs)，7.77(2H，d，J=7.7Hz)，7.97(1H，brs)，8.71(1H，brs)。
MS(ESI)[M+H]+：525。
(实施例26)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-2-氟苯磺酰胺的合成：
[化120]
使用参考例77中合成的3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-氟苯磺酰基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.030g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例26的化合物)(0.023g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.47(2H，d，J=5.9Hz)，6.34(3H，brs)，6.92-7.00(3H，m)，7.13(1H，t，J=7.7Hz)，7.19-7.27(6H，m)，7.40(1H，dd，J=12.4，6.6Hz)，7.55(1H，d，J=2.0Hz)，7.83(1H，t，J=6.8Hz)，8.52(1H，d，J=2.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：529。
(实施例27)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-3-氟苯磺酰胺的合成：
[化121]
使用参考例78中合成的3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟苯磺酰基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.033g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例27的化合物)(0.028g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.48(2H，d，J=5.6Hz)，6.27(3H，brs)，6.99(2H，d，J=8.5Hz)，7.11-7.15(1H，m)，7.20-7.25(6H，m)，7.29-7.34(1H，m)，7.45-7.58(3H，m)，8.52(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：529。
(实施例28)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-4-氟苯磺酰胺的合成：
[化122]
使用参考例79中合成的3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(4-氟苯磺酰基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.033g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例28的化合物)(0.027g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.46(2H，d，J=5.6Hz)，6.26(3H，brs)，6.98-7.02(4H，m)，7.21-7.33(6H，m)，7.52(1H，s)，7.76-7.79(2H，m)，8.52(1H，d，J=2.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：529。
(实施例29)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)噻吩-2-磺酰胺的合成：
[化123]
使用参考例80中合成的3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(噻吩-2-磺酰基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.034g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例29的化合物)(0.026g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.45(2H，d，J=5.0Hz)，6.41(3H，brs)，6.87(1H，s)，7.00(2H，d，J=8.6Hz)，7.15-7.24(6H，m)，7.31(1H，d，J=5.0Hz)，7.40(1H，s)，7.53(1H，s)，8.51(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：517。
(实施例30)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)噻吩-3-磺酰胺的合成：
[化124]
使用参考例81中合成的3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(噻吩-3-磺酰基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.032g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例30的化合物)(0.027g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.43(2H，d，J=5.4Hz)，6.46(3H，brs)，6.99(2H，dt，J=8.9，2.3Hz)，7.14-7.25(8H，m)，7.51(1H，d，J=2.3Hz)，7.70(1H，dd，J=2.7，1.4Hz)，8.50(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：517。
(实施例31)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)呋喃-2-磺酰胺的合成：
[化125]
使用参考例82中合成的3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(呋喃-2-磺酰基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.033g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例31的化合物)(0.024g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.48(2H，d，J=5.9Hz)，6.24-6.40(3H，brs)，6.34(1H，dd，J=3.6，1.8Hz)，6.81(1H，dd，J=3.6，0.9Hz)，7.04(2H，dt，J=8.9，2.3Hz)，7.21(4H，s)，7.24-7.28(3H，m)，7.60(1H，d，J=2.1Hz)，8.54(1H，d，J=2.1Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：501。
(实施例32)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)呋喃-3-磺酰胺的合成：
[化126]
使用参考例83中合成的3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(呋喃-3-磺酰基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.030g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例32的化合物)(0.023g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.46(2H，d，J=5.9Hz)，6.31(3H，brs)，6.49(1H，s)，7.02(2H，dt，J=8.8，2.3Hz)，7.21(4H，s)，7.24-7.28(3H，m)，7.56(1H，d，J=2.3Hz)，7.73(1H，s)，8.53(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：501。
(实施例33)N-(氨基(((6-(4-甲基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)噻吩-2-磺酰胺盐酸盐的合成：
[化127]
使用参考例84中合成的3-((6-(4-甲基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(噻吩-2-磺酰基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.061g)，以与实施例1和实施例2同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例33的化合物)(0.052g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.35(3H，s)，4.61(2H，d，J=5.4Hz)，6.85(2H，brs)，6.90(1H，q，J=4.2Hz)，7.12(4H，t，J=9.1Hz)，7.29-7.33(3H，m)，7.47(1H，td，J=3.4，1.2Hz)，7.58(2H，d，J=6.8Hz)，7.99(1H，brs)，8.24(1H，brs)，8.83(1H，brs)。
MS(ESI)[M+H]+：531。
(实施例34)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯甲酰胺的合成：
[化128]
使用参考例85中合成的2-(苯羰基)-3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.032g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例34的化合物)(0.026g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.60(2H，brs)，7.03(2H，d，J=8.2Hz)，7.21-7.26(7H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.43-7.47(1H，m)，7.68(1H，s)，8.15(2H，d，J=7.7Hz)，8.63(1H，d，J=1.8Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：475。
(实施例35)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的合成：
[化129]
使用参考例86中合成的3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(噻吩-2-羰基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.050g)，以与实施例1和实施例2同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例35的化合物)(0.035g)。
1H-NMR(CD3OD)δ：4.94(2H，s)，7.25-7.29(3H，m)，7.39-7.48(7H，m)，7.99(1H，dd，J=5.0，0.9Hz)，8.13(1H，m)，8.51(1H，s)，8.91(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：481。
(参考例88)(5-溴-6-氯吡啶-3-基)甲胺的合成：
[化130]
使参考例3中合成的2-((5-溴-6-氯-吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.60g)悬浮于甲醇(16mL)后，添加肼一水合物(0.25mL)，进行4.5小时加热回流。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，过滤。将滤液用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，由此得到标题化合物(0.19g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.91(2H，s)，7.99(1H，d，J=1.4Hz)，8.29(1H，d，J=1.8Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：221。
(参考例89)2-苯磺酰基-3-((5-溴-6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化131]
使参考例88中合成的(5-溴-6-氯吡啶-3-基)甲胺(0.19g)溶解于四氢呋喃(17mL)后，添加参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.62g)。将反应混合物在60℃下进行16小时搅拌后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(0.35g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(9H，s)，4.45(2H，d，J=5.9Hz)，7.43-7.47(2H，m)，7.52-7.56(1H，m)，7.74-7.77(3H，m)，8.18(1H，d，J=1.8Hz)，8.98(1H，t，J=5.2Hz)，9.97(1H，s)。
(参考例90)2-苯磺酰基-3-((6-氯-5-(氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化132]
使参考例89中合成的2-苯磺酰基-3-((5-溴-6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.068g)、4-氯苯基硼酸(0.023g)、碳酸钾(0.11g)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.006g)悬浮于1,4-二氧杂环己烷(0.6mL)后，在80℃下进行16小时搅拌。将反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(0.046g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.53(2H，d，J=5.9Hz)，7.25-7.27(2H，m)，7.36-7.50(6H，m)，7.75-7.77(2H，m)，8.26(1H，d，J=2.3Hz)，8.99(1H，t，J=5.4Hz)，9.98(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：535。
(参考例91)N-(氨基(((6-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化133]
使参考例89中合成的2-苯磺酰基-3-((5-溴-6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.10g)、3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(0.037g)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.008g)溶解于1,4-二氧杂环己烷(5mL)后，添加2mol/L碳酸钠水溶液(1.2mL)，在80℃下进行16小时搅拌。将反应混合物冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(0.032g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，3.96(3H，s)，4.52(2H，d，J=5.9Hz)，7.00-7.10(3H，m)，7.36-7.41(2H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.74-7.78(2H，m)，8.24(1H，d，J=2.3Hz)，8.98(1H，t，J=5.7Hz)，9.97(1H，brs)。
MS(ESI)[M+H]+：549。
(实施例36)N-(氨基(((6-(4-氯-2-氟苯基)-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化134]
使参考例90中合成的2-苯磺酰基-3-((6-氯-5-(氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.050g)、4-氯-2-氟苯基硼酸(0.024g)、碳酸钾(0.039g)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.008g)溶解于乙腈(3mL)和水(1.2mL)后，在90℃下进行17小时搅拌。将反应混合物冷却至室温，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶色谱(氯仿/甲醇)提纯，由此得到标题化合物(以下称为实施例36的化合物)(0.042g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.48(2H，d，J=5.9Hz)，6.44(2H，brs)，6.61(1H，brs)，6.95-6.89(3H，m)，7.13(1H，dd，J=8.4，1.6Hz)，7.19(2H，d，J=8.2Hz)，7.31(3H，m)，7.42(1H，t，J=7.5Hz)，7.54(1H，d，J=1.8Hz)，7.73(2H，d，J=7.2Hz)，8.51(1H，d，J=1.8Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：529。
(实施例37)N-(氨基(((6-(4-氯苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化135]
使参考例91中合成的N-(氨基(((6-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺(0.061g)、4-氯苯基硼酸(0.032g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.008g)溶解于1,4-二氧杂环己烷(5mL)后，添加2mol/L碳酸钠水溶液(1.4mL)，在90℃下进行15小时搅拌。将反应混合物冷却至室温，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶色谱(甲醇/氯仿)提纯后，将所得固体重结晶(乙酸乙酯)，由此得到标题化合物(以下称为实施例37的化合物)(0.019g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.89(3H，s)，4.45(2H，d，J=5.4Hz)，6.34(3H，brs)，6.72-6.86(3H，m)，7.19-7.24(4H，m)，7.33(2H，t，J=7.7Hz)，7.43(1H，t，J=7.2Hz)，7.50(1H，d，J=1.8Hz)，7.76(2H，d，J=7.7Hz)，8.48(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：525。
(参考例92)4,5-二氯吡啶甲酸甲酯的合成：
[化136]
使4,5-二氯-吡啶-2-羧酸(0.50g)悬浮于二氯甲烷(10mL)后，在冰冷下，添加DMF(0.020mL)和草酰氯(1mL)，在室温下进行5.5小时搅拌。将反应混合物冰冷，添加甲醇(4.1mL)，进一步在室温下进行1.5小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(0.24g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.03(3H，s)，8.23(1H，s)，8.73(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：206。
(参考例93)5,6-二氯吡啶甲酸甲酯的合成：
[化137]
使用5,6-二氯-吡啶-2-羧酸(1.0g)，以与参考例92相同的方式，得到标题化合物(1.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.01(3H，s)，7.93(1H，d，J=7.7Hz)，8.03(1H，d，J=8.2Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：206。
(参考例94)5,6-双(4-氯苯基)烟酸甲酯的合成：
[化138]
使5-溴-6-氯烟酸甲酯(10.0g)、4-氯苯基硼酸(18.7g)、碳酸钾(16.6g)和四(三苯基膦)钯(0)(4.6g)悬浮于1,4-二氧杂环己烷(200mL)后，在100℃下进行21小时搅拌。将反应混合物过滤，将滤液减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(9.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.99(3H，s)，7.13(2H，dt，J=8.8，2.3Hz)，7.25-7.28(2H，m)，7.29-7.35(4H，m)，8.29(1H，d，J=2.3Hz)，9.25(1H，d，J=1.8Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：358。
(参考例95)4,5-双(4-氯苯基)吡啶甲酸甲酯的合成：
[化139]
使参考例92中合成的4,5-二氯吡啶甲酸甲酯(0.15g)、4-氯苯基硼酸(0.27g)、碳酸钾(0.60g)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.12g)悬浮于1,4-二氧杂环己烷(3mL)后，在90℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤，将滤液减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(0.057g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.05(3H，s)，7.09-7.14(4H，m)，7.29-7.33(4H，m)，8.17(1H，d，J=0.5Hz)，8.72(1H，d，J=0.5Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：358。
(参考例96)5,6-双(4-氯苯基)吡啶甲酸甲酯的合成：
[化140]
使用参考例93中合成的5,6-二氯吡啶甲酸甲酯(0.82g)，以与参考例96同样的方式，得到标题化合物(0.55g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.03(3H，s)，7.10-7.13(2H，m)，7.23-7.34(6H，m)，7.84(1H，d，J=7.7Hz)，8.16(1H，d，J=7.7Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：358。
(参考例97)(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲醇的合成：
[化141]
使参考例94中合成的5,6-双(4-氯苯基)烟酸甲酯(7.0g)溶解于四氢呋喃(50mL)后，在-78℃下缓慢添加1mol/L二异丁基氢化铝/甲苯溶液(49mL)。将反应混合物升温至0℃，进行1小时搅拌。在冰冷下，向反应混合物中缓慢添加酒石酸钾钠水溶液(100mL)，在室温下进行2小时搅拌。将反应混合物减压浓缩后，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，由此以白色固体形式得到标题化合物(6.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.03(1H，t，J=5.7Hz)，4.83(2H，d，J=5.5Hz)，7.11(2H，dt，J=8.8，2.2Hz)，7.23(2H，dt，J=8.4，2.1Hz)，7.26-7.30(4H，m)，7.73(1H，d，J=2.3Hz)，8.66(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：330。
(参考例98)(4,5-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲醇的合成：
[化142]
使用参考例95中合成的4,5-双(4-氯苯基)吡啶甲酸甲酯(0.11g)，以与参考例98相同的方式，得到标题化合物(0.064g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.54(1H，s)，4.86(2H，s)，7.05-7.09(4H，m)，7.26-7.29(5H，m)，8.56(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：330。
(参考例99)(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲醇的合成：
[化143]
使用参考例96中合成的5,6-双(4-氯苯基)吡啶甲酸甲酯(0.75g)，以与参考例98相同的方式，得到标题化合物(0.70g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.82-3.85(1H，m)，4.85(2H，d，J=5.0Hz)，7.08-7.11(2H，m)，7.23-7.32(7H，m)，7.70(1H，d，J=8.2Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：330。
(参考例100)5-(氯甲基)-2,3-双(4-氯苯基)吡啶的合成：
[化144]
使参考例97中合成的(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲醇(6.5g)溶解于二氯甲烷(40mL)后，在冰冷下添加亚硫酰氯(4.3mL)。在室温下进行3小时搅拌后，将反应混合物减压浓缩。向所得粗产物添加甲苯，再次减压浓缩，由此以白色固体形式得到标题化合物(6.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.80(2H，s)，7.14(2H，d，J=8.2Hz)，7.39(4H，dd，J=8.7，2.7Hz)，7.45(2H，d，J=8.7Hz)，8.30(1H，s)，9.02(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：348。
(参考例101)2-(氯甲基)-4,5-双(4-氯苯基)吡啶的合成：
[化145]
使用参考例98中合成的(4,5-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲醇(0.078g)，以与参考例100相同的方式，得到标题化合物(0.081g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.75(2H，s)，7.05-7.11(4H，m)，7.26-7.30(4H，m)，7.49(1H，s)，8.57(1H，s)。
(参考例102)6-(氯甲基)-2,3-双(4-氯苯基)吡啶的合成：
[化146]
使用参考例99中合成的(4,5-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲醇(0.69g)，以与参考例100相同的方式，得到标题化合物(0.68g)。
(参考例103)2-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化147]
使参考例100中合成的(5-(氯甲基)-2,3-双(4-氯苯基)吡啶(0.45g)和邻苯二甲酰亚胺钾(0.26g)溶解于DMF(5mL)后，在80℃下进行1.5小时搅拌。将反应混合物冷却至室温后，添加水，用甲苯萃取。将有机层用1mol/L氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(0.56g)。
(参考例104)2-((4,5-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化148]
使用参考例101中合成的2-(氯甲基)-4,5-双(4-氯苯基)吡啶(0.080g)，以与参考例103相同的方式，得到标题化合物(0.090g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.10(2H，s)，7.00-7.06(4H，m)，7.24-7.30(5H，m)，7.75(2H，ddd，J=11.6，6.1，2.0Hz)，7.91(2H，ddd，J=11.6，6.1，2.0Hz)，8.50(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：459。
(参考例105)2-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[化149]
使用参考例102中合成的6-(氯甲基)-2,3-双(4-氯苯基)吡啶(0.68g)，以与参考例103相同的方式，得到标题化合物(0.74g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.12(2H，s)，7.04-7.07(2H，m)，7.12-7.15(2H，m)，7.18-7.21(2H，m)，7.25-7.27(3H，m)，7.62(1H，d，J=7.7Hz)，7.76(2H，ddd，J=11.4，6.0，2.2Hz)，7.91(2H，ddd，J=11.3，5.9，2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：459。
(参考例106)5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲胺的合成：
[化150]
使参考例103中合成的2-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(9.5g)悬浮于甲醇(40mL)后，添加肼一水合物(6mL)，进行2小时加热回流。将反应混合物冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释，过滤。将滤液用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，由此得到标题化合物(5.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.01(2H，s)，7.11(2H，d，J=8.2Hz)，7.24-7.27(6H，m)，7.69(1H，d，J=1.4Hz)，8.63(1H，d，J=1.8Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：329。
(参考例107)(4,5-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲胺的合成：
[化151]
使用参考例104中合成的2-((4,5-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.090g)，以与参考例106同样的方式，得到标题化合物(0.064g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.07(2H，s)，7.04-7.10(4H，m)，7.23-7.32(5H，m)，8.55(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：329。
(参考例108)(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲胺的合成：
[化152]
使用参考例105中合成的2-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.74g)，以与参考例106同样的方式，得到标题化合物(0.39g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.07(2H，s)，7.09(2H，dt，J=8.9，2.3Hz)，7.24(2H，dd，J=6.6，2.0Hz)，7.27-7.35(5H，m)，7.66(1H，d，J=7.7Hz)。
(参考例109)1-(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)乙酮的合成：
[化153]
使参考例94中合成的5,6-双(4-氯苯基)烟酸甲酯(0.30g)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.11g)溶解于四氢呋喃(5mL)后，在0℃下缓慢添加3mol/L甲基溴化镁/二乙基醚溶液(1.4mL)。将反应混合物升温至室温，进行2小时搅拌。在冰冷下，向反应混合物添加饱和氯化铵水溶液，用二乙基醚萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此以白色固体形式得到标题化合物(0.20g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60(3H，s)，7.11-7.15(2H，m)，7.25-7.34(6H，m)，8.06(1H，d，J=1.8Hz)，9.03(1H，d，J=1.8Hz)。
(参考例110)1-(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)乙醇的合成：
[化154]
使参考例109中合成的1-(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)乙酮(0.14g)溶解于甲醇(2.0mL)后，在0℃下添加硼氢化钠(0.022g)。将反应混合物升温至室温，进行1小时搅拌。在冰冷下，向反应混合物添加酒石酸钾钠水溶液、乙酸乙酯，在室温下进行2小时搅拌后，分液。将水层用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此以白色固体形式得到标题化合物(0.077g)。
MS(ESI)[M+H]+：344。
(参考例111)5-(1-叠氮基乙基)-2,3-双(4-氯苯基)吡啶的合成：
[化155]
使参考例110中合成的1-(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)乙醇(0.077g)溶解于甲苯(2.0mL)后，添加叠氮二苯基磷酸(0.067mL)和二氮杂双环十一烯(0.047mL)，进行18小时搅拌。将反应混合物用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此以白色固体形式得到标题化合物(0.042g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64(3H，d，J=6.8Hz)，4.78(1H，q，J=6.8Hz)，7.11-7.13(2H，m)，7.23-7.32(6H，m)，7.65(1H，d，J=2.3Hz)，8.64(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：369。
(参考例112)1-(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)乙胺的合成：
[化156]
使参考例111中合成的5-(1-叠氮基乙基)-2,3-双(4-氯苯基)吡啶(0.042g)溶解于四氢呋喃(1.0mL)后，添加三苯基膦(0.060g)和水(0.020g)，在50℃下进行4小时搅拌。将反应混合物冷却至室温后，添加水，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶色谱(胺二氧化硅、甲醇/乙酸乙酯)提纯，由此以无色油状物形式得到标题化合物(0.036g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，d，J=6.8Hz)，4.29(1H，m)，7.11(2H，q，J=8.2Hz)，7.24-7.27(6H，m)，7.71(1H，d，J=2.3Hz)，8.65(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：345。
(参考例113)苯基磺酰基碳亚胺酸二苯酯的合成：
[化157]
使二氯二苯氧基甲烷(5.7g)和苯磺酰胺(7.3g)悬浮于乙酸乙酯(25mL)后，将反应混合物进行25小时加热回流。将反应混合物冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣悬浮于二氯甲烷中，滤除不溶物。将滤液减压浓缩，将所得粗产物用硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯后，将所得固体重结晶(正己烷/乙酸乙酯)，由此得到标题化合物(2.4g)。
1HNMR(CDCl3)7.07-7.09(m，4H)，7.27-7.29(m，2H)7.35-7.39(m，4H)，7.46-7.50(m，2H)，7.55-7.59(1H，m)，7.94-7.96(m，2H)。
MS(ESI)：354(M+H)。
(参考例114)N-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-N'-(苯基磺酰基)氨基亚胺酸苯酯的合成：
[化158]
使参考例106中合成的(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲胺(0.065g)溶解于四氢呋喃(1mL)后，添加参考例113中合成的苯基磺酰基碳亚胺酸二苯基酯(0.073g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(0.12g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.72(2H，d，J=5.9Hz)，6.92-6.96(2H，m)，7.08(2H，dt，J=8.9，2.3Hz)，7.24-7.41(11H，m)，7.49(1H，ddd，J=10.0，5.0，2.3Hz)，7.64(1H，d，J=2.3Hz)，7.73-7.75(2H，m)，8.09(1H，t，J=5.7Hz)，8.67(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：588。
(实施例38)N-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-N'-(苯基磺酰基)氨基亚氨酸酰肼的合成：
[化159]
使参考例114中合成的N-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-N'-(苯基磺酰基)氨基亚胺酸苯酯(0.030g)溶解于乙腈(1mL)后，添加肼一水合物(0.012mL)，在80℃下进行1.5小时加热搅拌。将反应混合物冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用二异丙基醚进行浆洗，由此得到标题化合物(以下称为实施例38的化合物)(0.015g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.43(2H，s)，4.61(2H，s)，7.11(2H，d，J=8.3Hz)，7.27(2H，d，J=8.5Hz)，7.32-7.46(7H，m)，7.62(3H，d，J=7.3Hz)，8.14(2H，brs)，8.56(1H，d，J=1.5Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：526。
(实施例39)N-((((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)(羟基氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化160]
使参考例114中合成的N-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-N'-(苯基磺酰基)氨基亚胺酸苯酯(0.060g)和三乙基胺(0.28mL)溶解于乙腈(1mL)后，添加羟基胺盐酸盐(0.14g)，在80℃下进行4小时加热搅拌。将反应混合物冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶色谱(氯仿/甲醇)提纯，由此得到标题化合物(以下称为实施例39的化合物)(0.027g)。
1H-NMR(CD3OD)δ：4.55(2H，s)，7.07(2H，dt，J=8.9，2.3Hz)，7.24-7.27(2H，m)，7.29-7.32(6H，m)，7.42(1H，tt，J=7.4，1.4Hz)，7.67-7.69(2H，m)，7.72(1H，d，J=2.2Hz)，8.52(1H，d，J=2.2Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：527。
(实施例40)N-((((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)(甲基氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化161]
使参考例114中合成的N-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-N'-(苯基磺酰基)氨基亚胺酸苯酯(0.030g)溶解于乙腈(1mL)后，添加2mol/L甲基胺/四氢呋喃溶液(0.052mL)，在80℃下进行2小时加热搅拌。将反应混合物冷却至室温后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶色谱(氯仿/甲醇)提纯，由此得到标题化合物(以下称为实施例40的化合物)(0.015g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.74(3H，s)，3.17(1H，d，J=5.2Hz)，4.04(1H，s)，4.45(2H，s)，7.10-7.12(2H，m)，7.24-7.45(8H，m)，7.59-7.70(4H，m)，8.53(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：525。
(参考例115)N-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)-N'-氰基氨基亚胺酸苯酯的合成：
[化162]
使参考例106中合成的(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲胺(0.20g)溶解于二氯甲烷(3mL)后，添加氰基碳亚胺酸二苯基酯(0.15g)。将反应混合物进行2小时搅拌后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(0.24g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.65(2H，d，J=5.9Hz)，7.05(2H，d，J=7.2Hz)，7.10(2H，dt，J=8.8，2.3Hz)，7.24-7.33(7H，m)，7.41(2H，t，J=7.0Hz)，7.73(1H，s)，7.83(1H，brs)，8.71(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：473。
(参考例116)1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-氰基胍的合成：
[化163]
使参考例115中合成的N-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)-N'-氰基氨基亚胺酸苯酯(0.15g)溶解于乙腈(3mL)后，添加28重量%氨水(0.007mL)，在80℃下搅拌过夜。向反应混合物添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶色谱(氯仿/甲醇)提纯，由此得到标题化合物(0.075g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.41(2H，d，J=5.9Hz)，5.89(2H，s)，6.49(1H，brs)，7.05(2H，d，J=8.6Hz)，7.17-7.26(6H，m)，7.57(1H，d，J=1.8Hz)，8.54(1H，d，J=1.8Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：396。
(实施例41)1-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)脲盐酸盐的合成：
[化164]
使参考例116中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-氰基胍(0.040g)溶解于浓盐酸(1mL)后，在50℃下进行1.5小时搅拌。将反应混合物冷却至室温后，减压浓缩。将残渣用乙腈进行浆洗，由此得到标题化合物(以下称为实施例41的化合物)(0.034g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.69(2H，brs)，7.22(2H，d，J=8.2Hz)，7.29-7.33(3H，m)，7.39(2H，dd，J=8.6，1.4Hz)，7.44(2H，dt，J=8.9，2.3Hz)，7.92(1H，brs)，8.72(3H，s)，9.53(1H，brs)，10.23(1H，brs)。
MS(ESI)[M+H]+：414。
(参考例117)2-苯磺酰基-3-((4,5-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化165]
使用参考例107中合成的(4,5-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲胺(0.020g)与参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.022g)，以与参考例52的胍化反应同样的方式，得到标题化合物(0.027g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(9H，s)，4.71(2H，d，J=4.9Hz)，6.97-7.07(4H，m)，7.20(1H，s)，7.24-7.29(4H，m)，7.38-7.42(2H，m)，7.45-7.52(1H，m)，7.86-7.88(2H，m)，8.55(1H，s)，9.48(1H，t，J=4.6Hz)，10.00(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：611。
(参考例118)3-((4,5-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-(噻吩-2-磺酰基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化166]
使用参考例107中合成的(4,5-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲胺(0.022g)与参考例46中合成的N-(2-噻吩磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.025g)，以与参考例52的胍化反应同样的方式，得到标题化合物(0.024g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(9H，s)，4.74(2H，d，J=5.0Hz)，6.96-6.98(1H，m)，7.02-7.05(4H，m)，7.24-7.29(7H，m)，7.42(1H，dd，J=5.0，1.4Hz)，7.56(1H，dd，J=3.2，1.4Hz)，8.57(1H，s)，9.56(1H，t，J=4.5Hz)，9.85(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：617。
(参考例119)2-苯羰基-3-((4,5-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化167]
使用参考例107中合成的(4,5-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲胺(0.022g)与参考例50中合成的N-(苯羰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.024g)，以与参考例52同样的方式，得到标题化合物(0.032g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(9H，s)，4.99(2H，d，J=5.1Hz)，7.04-7.07(4H，m)，7.22-7.28(4H，m)，7.38-7.41(3H，m)，7.47-7.51(1H，m)，8.21-8.23(2H，m)，8.61(1H，s)，9.42(1H，t，J=4.8Hz)，12.50(1H，s).(上述谱图数据表示因酰胺键而产生的异构体之中主异构体的值)
MS(ESI)[M+H]+：575。
(参考例120)2-苯磺酰基-3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化168]
使用参考例108中合成的(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲胺(0.030g)与参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.033g)，以与参考例52的胍化反应同样的方式，得到标题化合物(0.054g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(9H，s)，4.72(2H，d，J=4.5Hz)，7.09-7.12(2H，m)，7.20-7.24(3H，m)，7.27-7.32(2H，m)，7.40-7.53(5H，m)，7.63(1H，d，J=8.2Hz)，7.91-7.93(2H，m)，9.93(1H，t，J=4.5Hz)，10.00(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：611。
(参考例121)2-苯磺酰基-3-(1-(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)乙基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化169]
使用参考例112中合成的1-(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)乙胺(0.034g)与参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.033g)，以与参考例52的胍化反应同样的方式，得到标题化合物(0.026g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(3H，d，J=6.9Hz)，1.61(9H，s)，5.02-5.05(1H，m)，7.08-7.11(2H，m)，7.22-7.29(6H，m)，7.46-7.60(4H，m)，7.90-7.93(2H，m)，8.63(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：625。
(实施例42)N-(氨基(((4,5-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化170]
使用参考例117中合成的2-苯磺酰基-3-((4,5-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.027g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例42的化合物)(0.016g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.54(2H，d，J=5.6Hz)，6.96-7.04(4H，m)，7.21-7.23(2H，m)，7.28-7.44(6H，m)，7.82(2H，d，J=7.3Hz)，8.43(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：511。
(实施例43)N-(氨基(((4,5-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)亚甲基)噻吩-2-磺酰胺的合成：
[化171]
使用参考例118中合成的3-((4,5-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-(噻吩-2-磺酰基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.024g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例43的化合物)(0.021g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.56(2H，d，J=5.6Hz)，6.90(1H，dd，J=4.9，3.3Hz)，7.00-7.05(4H，m)，7.23-7.29(4H，m)，7.33(1H，dd，J=4.9，1.3Hz)，7.44(1H，s)，7.47(1H，d，J=3.3Hz)，8.44(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：517。
(实施例44)N-(氨基(((4,5-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)亚甲基)苯甲酰胺的合成：
[化172]
使用参考例119中合成的2-苯羰基-3-((4,5-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.032g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例44的化合物)(0.018g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.57(2H，brs)，7.03-7.07(4H，m)，7.26-7.30(5H，m)，7.34-7.39(3H，m)，8.17(2H，d，J=6.1Hz)，8.52(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：475。
(实施例45)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺盐酸盐的合成：
[化173]
使用参考例120中合成的2-苯磺酰基-3-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.050g)，以与实施例1同样的方式，得到N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺。使所得产物溶解于乙酸乙酯后，添加4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液，在室温下进行2小时搅拌。滤取析出的固体，用乙酸乙酯/正庚烷(1/5、v/v)洗涤，由此得到标题化合物(以下称为实施例45的化合物)(0.038g)。
1H-NMR(CD3OD)δ：4.74(2H，s)，7.17-7.20(2H，m)，7.38-7.45(6H，m)，7.50-7.52(3H，m)，7.70(2H，d，J=7.2Hz)，7.87(1H，d，J=8.0Hz)，8.43(1H，d，J=8.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：511。
(实施例46)N-(氨基((1-(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)乙基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化174]
使用参考例121中合成的2-苯磺酰基-3-(1-(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)乙基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.020g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例46的化合物)(0.014g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(3H，d，J=6.9Hz)，4.95(1H，s)，6.12(2H，s)，6.99-6.97(2H，m)，7.21-7.42(11H，m)，7.52(1H，d，J=2.3Hz)，7.72(2H，d，J=7.3Hz)，8.57(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：525。
(参考例122)N-((((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)(((1,1-二甲基乙氧基)羰基)氨基)亚甲基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯的合成：
[化175]
使参考例106中合成的(5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲胺(0.90g)溶解于四氢呋喃(14mL)后，添加N,N'-双(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(0.93g)，进行7小时搅拌。向反应混合物添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(1.54g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(9H，s)，1.51(9H，s)，4.71(2H，d，J=5.9Hz)，7.11(2H，d，J=8.7Hz)，7.22-7.30(6H，m)，7.71(1H，d，J=2.3Hz)，8.65(1H，d，J=2.3Hz)，8.73(2H，t，J=5.5Hz)，11.52(1H，brs)。
(参考例123)1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍的合成：
[化176]
使参考例122中合成的N-((((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)(((1,1-二甲基乙氧基)羰基)氨基)亚甲基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(1.5g)溶解于二氯甲烷(27mL)，冷却至0℃后，添加三氟乙酸(15.3mL)。将反应混合物在室温下进行12小时搅拌后，减压浓缩。向残渣添加水和1mol/L氢氧化钠水溶液，中和后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，由此得到标题化合物(1.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.33(2H，brs)，6.99(2H，d，J=8.7Hz)，7.12(4H，s)，7.19(2H，d，J=8.7Hz)，7.23(2H，brs)，7.52(1H，d，J=2.3Hz)，8.42(1H，brs)，8.48(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：371。
(实施例47)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-3-氰基苯磺酰胺的合成：
[化177]
使参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)溶解于四氢呋喃(1.4mL)后，添加1mol/L氢氧化钠水溶液(0.4mL)和3-氰基苯磺酰氯(0.030g)，进行2小时搅拌。向反应混合物添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(以下称为实施例47的化合物)(0.023g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.46(2H，d，J=5.4Hz)，6.43(3H，brs)，7.00(2H，dd，J=8.4，2.9Hz)，7.20-7.26(6H，m)，7.44-7.52(2H，m)，7.69(1H，d，J=7.7Hz)，8.00(1H，d，J=7.7Hz)，8.08(1H，d，J=1.4Hz)，8.50(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：536。
(实施例48)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-3-氯苯磺酰胺的合成：
[化178]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和3-氯苯磺酰氯(0.031g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例48的化合物)(0.010g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.45(2H，d，J=5.9Hz)，6.39(3H，brs)，6.98(2H，d，J=8.2Hz)，7.20(4H，s)，7.22-7.26(3H，m)，7.37-7.40(1H，m)，7.50(1H，s)，7.62-7.65(1H，m)，7.76(1H，d，J=1.8Hz)，8.50(1H，d，J=1.8Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：545。
(实施例49)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-2-甲氧基苯磺酰胺的合成：
[化179]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和2-甲氧基苯磺酰氯(0.056g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例49的化合物)(0.028g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.62(3H，s)，4.41(2H，d，J=5.5Hz)，6.65-6.74(3H，m)，6.86-6.90(3H，m)，6.94(1H，brs)，7.14-7.19(6H，m)，7.35(1H，t，J=7.8Hz)，7.46(1H，s)，7.77(1H，d，J=7.8Hz)，8.47(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：541。
(实施例50)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-3-甲氧基苯磺酰胺的合成：
[化180]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.15g)和3-甲氧基苯磺酰氯(0.18g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例50的化合物)(0.072g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.70(3H，s)，4.42(2H，d，J=5.4Hz)，6.53(2H，brs)，6.79(1H，brs)，6.91-6.94(3H，m)，7.15-7.21(7H，m)，7.24-7.27(2H，m)，7.46(1H，s)，8.47(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：541。
(实施例51)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-3-乙氧基苯磺酰胺的合成：
[化181]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.040g)和3-乙氧基苯磺酰氯(0.071g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例51的化合物)(0.011g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27(3H，t，J=6.9Hz)，3.99(2H，m)，4.44(2H，d，J=10.0Hz)，6.90(2H，brs)，7.01(1H，d，J=6.9Hz)，7.11(2H，d，J=8.7Hz)，7.19-7.29(6H，m)，7.37-7.42(4H，m)，7.67(1H，s)，8.55(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：555。
(实施例52)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-6-氰基吡啶-3-磺酰胺的合成：
[化182]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.058g)和6-氰基吡啶-3-磺酰氯(0.035g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例52的化合物)(0.019g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.51(2H，d，J=5.0Hz)，6.19(3H，brs)，7.06(2H，d，J=8.6Hz)，7.25(4H，s)，7.30(2H，d，J=8.2Hz)，7.58(1H，d，J=2.3Hz)，7.70(1H，d，J=8.2Hz)，8.25(1H，dd，J=7.9，2.0Hz)，8.52(1H，s)，9.04(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：537。
(实施例53)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺的合成：
[化183]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.027g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例53的化合物)(0.011g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.78(3H，s)，4.43(2H，d，J=5.4Hz)，6.41(2H，brs)，6.63(1H，brs)，7.02(2H，dt，J=8.8，2.3Hz)，7.18-7.22(4H，m)，7.23-7.25(2H，m)，7.55(1H，d，J=2.3Hz)，7.59(1H，s)，7.63(1H，s)，8.50(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：515。
(实施例54)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺的合成：
[化184]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和5-氯噻吩-2-磺酰氯(0.032g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例54的化合物)(0.007g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.45(2H，s)，6.45(1H，brs)，6.71(1H，d，J=4.1Hz)，7.02(2H，d，J=8.6Hz)，7.18-7.26(7H，m)，7.56(1H，s)，8.52(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：551。
(实施例55)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯并[b]噻吩-2-磺酰胺的合成：
[化185]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和1-苯并噻吩-2-磺酰氯(0.063g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例55的化合物)(0.032g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.47(2H，d，J=4.1Hz)，6.99(2H，brs)，7.05(2H，d，J=7.8Hz)，7.22(2H，d，J=8.7Hz)，7.32-7.36(4H，m)，7.42-7.49(2H，m)，7.60(1H，brs)，7.65(1H，s)，7.80(1H，s)，7.88(2H，d，J=8.2Hz)，8.57(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：567。
(实施例56)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)环己烷磺酰胺的合成：
[化186]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和环己烷磺酰氯(0.049g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例56的化合物)(0.046g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(1H，t，J=12.6Hz)，1.14(2H，m)，1.31(3H，m)，1.73(2H，d，J=13.7Hz)，2.05(2H，t，J=6.2Hz)，2.70-2.77(1H，m)，4.45(2H，d，J=5.5Hz)，6.29(2H，brs)，6.42(1H，brs)，7.08(2H，dt，J=8.8，2.3Hz)，7.20-7.23(4H，m)，7.25-7.28(2H，m)，7.64(1H，d，J=1.8Hz)，8.58(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：517。
(实施例57)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)环戊烷磺酰胺的合成：
[化187]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和环戊烷磺酰氯(0.045g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例57的化合物)(0.041g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(1H，m)，1.50(1H，m)，1.64(2H，m)，1.82-1.92(4H，m)，3.36(1H，m)，4.44(2H，d，J=5.9Hz)，6.29(2H，brs)，6.38(1H，brs)，7.07(2H，dt，J=8.8，2.2Hz)，7.20-7.24(4H，m)，7.27(2H，dt，J=8.2，2.5Hz)，7.63(1H，d，J=1.8Hz)，8.57(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：503。
(实施例58)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)环丙烷磺酰胺的合成：
[化188]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和环丙烷磺酰氯(0.038g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例58的化合物)(0.025g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.82(2H，m)，1.04(2H，m)，2.42(1H，m)，4.47(2H，d，J=5.5Hz)，6.19(2H，brs)，6.27(1H，brs)，7.08(2H，dt，J=8.8，2.2Hz)，7.21-7.24(4H，m)，7.24-7.28(2H，m)，7.65(1H，d，J=1.8Hz)，8.58(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：475。
(实施例59)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-1-苯基甲磺酰胺的合成：
[化189]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和苯甲基磺酰氯(0.051g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例59的化合物)(0.014g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.13(2H，s)，4.27(2H，s)，5.99(2H，brs)，6.40(1H，brs)，7.06(2H，d，J=8.2Hz)，7.17-7.23(9H，m)，7.24-7.28(2H，m)，7.51(1H，s)，8.48(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：525。
(实施例60)((2-氨基-2-(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氮杂乙烯基)磺酰基)二甲基胺的合成：
[化190]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和二甲基氨磺酰氯(0.039g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例60的化合物)(0.006g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.58(6H，s)，4.45(2H，d，J=5.4Hz)，6.25(2H，brs)，6.39(1H，brs)，7.07(2H，d，J=8.2Hz)，7.19-7.27(6H，m)，7.64(1H，s)，8.58(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：478。
(实施例61)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)噻唑-2-甲酰胺的合成：
[化191]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和1,3-噻唑-2-甲酰氯(0.042g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例61的化合物)(0.022g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.59(2H，m)，7.18(2H，s)，7.30-7.40(6H，m)，7.59(1H，s)，7.81(1H，s)，7.90(1H，s)，8.72(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：482。
(实施例62)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-4-氰基苯甲酰胺的合成：
[化192]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和4-氰基苯甲酰氯(0.047g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例62的化合物)(0.035g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.68(2H，s)，7.08(2H，d，J=8.6Hz)，7.23-7.29(6H，m)，7.68(2H，d，J=8.2Hz)，7.70(1H，d，J=2.3Hz)，8.26(2H，d，J=8.6Hz)，8.70(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：500。
(实施例63)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-2-甲氧基乙酰胺的合成：
[化193]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和甲氧基乙酰氯(0.031g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例63的化合物)(0.018g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.38(3H，s)，3.97(2H，s)，4.52(2H，s)，7.08(2H，dt，J=8.9，2.3Hz)，7.22-7.28(6H，m)，7.66(1H，d，J=1.8Hz)，8.62(1H，d，J=1.8Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：443。
(实施例64)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)丁酰胺的合成：
[化194]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和丁酰氯(0.030g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例64的化合物)(0.035g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，t，J=7.2Hz)，1.60-1.69(2H，m)，2.33(2H，t，J=7.5Hz)，4.54(2H，s)，7.08(2H，d，J=8.2Hz)，7.22-7.29(6H，m)，7.67(1H，s)，8.63(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：441。
(实施例65)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)己酰胺的合成：
[化195]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和己酰氯(0.038g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例65的化合物)(0.038g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.86(3H，t，J=6.9Hz)，1.25-1.29(4H，m)，1.56-1.60(2H，m)，2.42(2H，t，J=7.3Hz)，4.70(2H，d，J=6.4Hz)，7.20-7.23(2H，m)，7.28-7.32(2H，m)，7.36-7.39(2H，m)，7.44(2H，dd，J=6.4，1.8Hz)，7.86(1H，d，J=1.8Hz)，8.70(1H，d，J=1.8Hz)，9.52(1H，brs)，11.75(2H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：469。
(实施例66)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-4-氟苯甲酰胺的合成：
[化196]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和4-氟苯甲酰氯(19μL)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例66的化合物)(0.025g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.64(2H，s)，7.01-7.08(4H，m)，7.23-7.28(6H，m)，7.71(1H，d，J=2.3Hz)，8.16-8.20(2H，m)，8.67(1H，d，2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：493。
(实施例67)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-2-氟苯甲酰胺的合成：
[化197]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和2-氟苯甲酰氯(19μL)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例67的化合物)(0.028g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.58(2H，s)，7.03-7.14(4H，m)，7.23-7.28(6H，m)，7.38(1H，m)，7.70(1H，d，J=2.3Hz)，7.92(1H，td，J=7.7，1.8Hz)，8.64(1H，d，2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：493。
(实施例68)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)噻吩-3-甲酰胺的合成：
[化198]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和噻吩-3-甲酰氯(0.043g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例68的化合物)(0.020g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.61(2H，s)，7.06(2H，d，J=8.2Hz)，7.22-7.28(7H，m)，7.59(1H，dd，J=5.0，1.3Hz)，7.70(1H，d，J=2.3Hz)，8.08(1H，dd，J=3.0，1，3Hz)，8.65(1H，d，J=2.3Hz),。
MS(ESI)[M+H]+：481。
(实施例69)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺的合成：
[化199]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和4-甲氧基苯甲酰氯(0.046g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例69的化合物)(0.014g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.84(3H，s)，4.64(2H，s)，6.88(2H，d，J=9.1Hz)，7.06(2H，d，J=8.6Hz)，7.23-7.28(6H，m)，7.73(1H，d，J=2.3Hz)，8.14(2H，d，J=9.1Hz)，8.67(1H，d，2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：505。
(实施例70)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)环戊烷甲酰胺的合成：
[化200]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和环戊烷甲酰氯(18μL)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例70的化合物)(0.024g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53-1.88(8H，m)，2.68(1H，m)，4.48(2H，s)，7.09(2H，d，J=8.6Hz)，7.23-7.30(6H，m)，7.68(1H，d，J=2.3Hz)，8.64(1H，d，2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：467。
(实施例71)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)环丙烷甲酰胺的合成：
[化201]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和环丙烷甲酰氯(15μL)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例71的化合物)(0.026g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.75(2H，m)，0.94(2H，m)，1.63(1H，m)，4.50(2H，s)，7.09(2H，dt，J=8.9，2.3Hz)，7.23-7.30(6H，m)，7.67(1H，d，J=2.3Hz)，8.63(1H，d，2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：439。
(实施例72)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)环己烷甲酰胺的合成：
[化202]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和环己烷甲酰氯(18μL)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例72的化合物)(0.038g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-2.36(11H，m)，4.50(2H，s)，7.08-7.30(8H，m)，7.69(1H，d，J=2.3Hz)，8.64(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：481。
(实施例73)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)环己烷甲酰胺盐酸盐的合成：
[化203]
向实施例72的化合物(0.038g)的甲醇(1mL)溶液，添加10重量%氯化氢甲醇溶液(0.3mL)后，减压浓缩。将所得粗产物重结晶(乙醇/二乙基醚)，由此以白色固体形式得到标题化合物(以下称为实施例73的化合物)(0.028g)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.16-1.99(10H，m)，2.40-2.44(1H，m)，4.85(2H，s)，7.23-7.25(2H，m)，7.36-7.46(6H，m)，8.36(1H，d，J=2.3Hz)，8.83(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：481。
(实施例74)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-3-苯基丙酰胺的合成：
[化204]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和3-苯基丙酰氯(36μL)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例74的化合物)(0.018g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.65(2H，t，J=7.9Hz)，2.95(2H，t，J=7.9Hz)，4.50(2H，s)，7.08(2H，d，J=8.6Hz)，7.15-7.30(11H，m)，7.66(1H，d，J=2.3Hz)，8.63(1H，d，2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：503。
(实施例75)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-2-苯基乙酰胺的合成：
[化205]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和苯基乙酰氯(36μL)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例75的化合物)(0.009g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.64(2H，s)，4.47(2H，s)，7.07(2H，d，J=8.6Hz)，7.20-7.30(11H，m)，7.62(1H，d，J=2.3Hz)，8.61(1H，d，2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：489。
(实施例76)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-4-氯苯甲酰胺的合成：
[化206]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和4-氯苯甲酰氯(0.049g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例76的化合物)(0.011g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.61(2H，s)，7.04(2H，d，J=8.2Hz)，7.23-7.25(6H，m)，7.34(2H，m)，7.68(1H，d，J=2.1Hz)，8.09(2H，m)，8.64(1H，d，J=2.1Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：509。
(实施例77)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-4-三氟甲基苯甲酰胺的合成：
[化207]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和4-三氟甲基苯甲酰氯(0.05g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例77的化合物)(0.027g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.59(2H，s)，7.02(2H，d，J=8.7Hz)，7.22-7.24(6H，m)，7.61(2H，d，J=8.2Hz)，7.67(1H，s)，8.24(2H，d，J=7.8Hz)，8.61(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：543。
(实施例78)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)呋喃-2-甲酰胺的合成：
[化208]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和2-呋喃甲酰氯(0.037g)，以与实施例47同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例78的化合物)(0.022g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.57(2H，s)，6.41(1H，dd，J=3.2，1.8Hz)，7.03(2H，d，J=8.7Hz)，7.08(1H，m)，7.21-7.24(6H，m)，7.39(1H，s)，7.68(1H，s)，8.61(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：465。
(实施例79)3-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-1,1-二甲基脲的合成：
[化209]
使参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)溶解于二氯甲烷(1.4mL)后，添加三乙基胺(0.04mL)和二甲基氨基甲酰氯(0.02g)。在室温下进行6小时搅拌后，将反应液减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)提纯，由此得到标题化合物(以下称为实施例79的化合物)(0.020g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.92(3H，s)，3.04(3H，s)，4.54(2H，s)，7.07-7.10(2H，m)，7.22-7.29(6H，m)，7.67(1H，d，J=1.8Hz)，8.63(1H，d，J=1.8Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：442。
(实施例80)1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(乙氧羰基)胍的合成：
[化210]
使参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.030g)溶解于二氯甲烷(1.0mL)后，在0℃下添加三乙基胺(0.020mL)和氯甲酸乙酯(0.010g)。在0℃下进行1小时搅拌后，将反应混合物减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)提纯，由此得到标题化合物(以下称为实施例80的化合物)(0.016g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，t，J=7.2Hz)，4.06(2H，q，J=7.2Hz)，4.55(2H，s)，7.07-7.09(2H，m)，7.23-7.30(6H，m)，7.67(1H，d，J=2.3Hz)，8.64(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：443。
(实施例81)1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(乙氧羰基)胍盐酸盐的合成：
[化211]
使用实施例80的化合物(0.016g)，以与实施例73相同的方式，以白色固体形式得到标题化合物(以下称为实施例81的化合物)(0.014g)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.34(3H，t，J=7.2Hz)，4.33(2H，q，J=7.2Hz)，4.84(2H，s)，7.23-7.24(2H，m)，7.35-7.44(6H，m)，8.30(1H，s)，8.79(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：443。
(实施例82)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)吡啶甲酰胺的合成：
[化212]
使参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)、吡啶甲酸(0.033g)和COMU(0.12g)溶解于四氢呋喃(1.0mL)后，添加N,N-二异丙基乙基胺(0.07mL)，进行3小时搅拌。向反应混合物添加1mol/L氢氧化钠水溶液(0.5mL)，进行4小时搅拌。向反应混合物添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)提纯，由此得到标题化合物(以下称为实施例82的化合物)(0.023g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.57(2H，s)，7.08(2H，d，J=8.2Hz)，7.22-7.28(6H，m)，7.41(1H，m)，7.74(1H，d，J=2.1Hz)，7.82(1H，m)，8.21(1H，d，J=7.8Hz)，8.63(1H，d，J=4.1Hz)，8.69(1H，d，J=2.1Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：476。
(实施例83)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)噻唑-4-甲酰胺的合成：
[化213]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和噻唑-4-羧酸(0.035g)，以与实施例82同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例83的化合物)(0.013g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.64(2H，brs)，7.17(2H，brs)，7.28(2H，d，J=8.2Hz)，7.34-7.41(5H，m)，7.92(1H，brs)，8.72(1H，s)，9.01(1H，d，1.8Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：482。
(实施例84)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-3,3,3-三氟丙烷酰胺的合成：
[化214]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和3,3,3-三氟丙酸(24μL)，以与实施例82同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例84的化合物)(0.003g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.15(2H，q，J=10.8Hz)，4.55(2H，s)，7.08-7.11(2H，m)，7.24-7.31(6H，m)，7.66(1H，d，J=2.3Hz)，8.64(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：481。
(实施例85)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-4,4-二氟环己烷甲酰胺的合成：
[化215]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和4,4-二氟环己烷甲酰氯(18μL)，以与实施例82同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例85的化合物)(0.023g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.61-2.29(9H，m)，4.54(2H，s)，7.08-7.10(2H，m)，7.23-7.30(6H，m)，7.67(1H，d，J=2.3Hz)，8.64(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：517。
(实施例86)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-2-甲基-2-苯基丙酰胺的合成：
[化216]
使用参考例123中合成的1-((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)胍(0.050g)和2-苯基异丁酸(0.022g)，以与实施例82同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例86的化合物)(0.016g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55(6H，s)，4.41(2H，s)，7.06(2H，d，J=8.7Hz)，7.15(1H，t，J=7.3Hz)，7.23-7.30(8H，m)，7.36(2H，m)，7.58(1H，d，J=1.8Hz)，8.57(1H，d，J=1.8Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：517。
(参考例124)1,2-双(4-氯苯基)乙酮的合成：
[化217]
使氯化铝(8.0g)悬浮于氯苯(25mL)后，在0℃下添加4-氯苯基乙酰氯(7.0mL)。在50℃下进行5小时搅拌后，将反应混合物冷却至室温，注入粉碎的冰中。将有机层用2mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用正己烷洗涤，由此得到标题化合物(11.4g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.43(2H，m)，7.27-7.29(2H，m)，7.37-7.39(2H，m)，7.61-7.63(2H，m)，8.01-8.07(2H，m)。
(参考例125)1,2-双(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮的合成：
[化218]
使参考例124中合成的1,2-双(4-氯苯基)乙酮(1.00g)溶解于DMF(12mL)后，添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.0mL)，在100℃下进行12小时搅拌。将反应混合物冷却至室温后，不通过减压浓缩而提纯所得粗产物，直接用于下述反应。
(参考例126)(4,5-双(4-氯苯基)嘧啶-2-基)乙胺的合成：
[化219]
使参考例125中合成的1,2-双(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(1.3g)溶解于乙醇(20mL)后，添加2-氨基乙脒二氢溴酸盐(1.1g)和乙醇钠(1.4g)，在80℃下进行4小时搅拌。将反应混合物冷却至室温后，过滤，将滤液浓缩。向残渣添加二乙基醚，用1mol/L盐酸萃取。将水层用1mol/L氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱(胺二氧化硅、正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(0.17g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.21(2H，s)，7.12-7.14(2H，m)，7.28-7.41(6H，m)，8.67(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：330。
(参考例127)2-苯磺酰基-3-((4,5-双(4-氯苯基)嘧啶-2-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化220]
使用参考例126中合成的(4,5-双(4-氯苯基)嘧啶-2-基)乙胺(0.040g)，以与参考例52的胍化反应相同的方式，得到标题化合物(0.060g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(9H，s)，4.85(2H，d，J=4.5Hz)，7.13-7.15(2H，m)，7.26-7.28(2H，m)，7.36-7.38(2H，m)，7.43-7.48(5H，m)，7.91-7.93(2H，m)，8.66(1H，s)，9.84(1H，s)，10.01(1H，2)。
(实施例87)N-(氨基(((4,5-双(4-氯苯基)嘧啶-2-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化221]
使用参考例127中合成的2-苯磺酰基-3-((4,5-双(4-氯苯基)嘧啶-2-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.050g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例87的化合物)(0.036g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.69(2H，s)，6.54(1H，s)，7.10-7.13(2H，m)，7.33-7.42(9H，m)，7.90-7.93(2H，m)，8.64(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：512。
(参考例128)5,6-双(4-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈的合成：
[化222]
使氢化钠(矿物油中55重量%，1.7g)悬浮于DMF(20mL)后，添加参考例125中合成的1,2-双(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(5.5g)和2-氰基乙酰胺(1.6g)的甲醇(1.5mL)/DMF(40mL)溶液。在95℃下进行2.5小时搅拌后，将反应混合物冷却至室温，添加10重量%柠檬酸水溶液。将析出的固体用二乙基醚进行浆洗，由此得到标题化合物(4.1g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.08(2H，d，J=8.2Hz)，7.28(2H，dd，J=8.6，0.9Hz)，7.33(2H，dd，J=8.6，0.9Hz)，7.43(2H，d，J=8.6Hz)，8.27(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：341。
(参考例129)5,6-双(4-氯苯基)-2-甲氧基烟腈的合成：
[化223]
使参考例128中合成的5,6-双(4-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(0.50g)和碳酸铯(0.62g)悬浮于DMF(10mL)后，添加碘甲烷(0.12mL)。在60℃下进行2.5小时搅拌后，将反应混合物冷却至室温，添加水，用甲苯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(0.14g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.14(3H，s)，7.05-7.08(2H，m)，7.25-7.34(6H，m)，7.87(1H，s)。
(参考例130)2-氯-5,6-双(4-氯苯基)烟腈的合成：
[化224]
使参考例128中合成的5,6-双(4-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(0.50g)悬浮于氧氯化磷(5.0mL)，在120℃下进行2小时搅拌。将反应混合物冷却至室温后，在减压下蒸馏去除过剩的氧氯化磷，添加水，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(0.073g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.09-7.11(2H，m)，7.26-7.36(6H，m)，7.97(1H，s)。
(参考例131)三氟甲磺酸5,6-双(4-氯苯基)-3-氰基吡啶-2-基酯的合成：
[化225]
使参考例128中合成的5,6-双(4-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(0.20g)悬浮于二氯甲烷(2.0mL)，添加吡啶(0.24mL)和三氟甲磺酸酐(0.15mL)，进行24小时搅拌。向反应混合物添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(0.24g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.12-7.14(2H，m)，7.29-7.33(4H，m)，7.38(2H，d，J=8.7Hz)，8.09(1H，s)。
(参考例132)5,6-双(4-氯苯基)-2-氟烟腈的合成：
[化226]
使参考例130中合成的2-氯-5,6-双(4-氯苯基)烟腈(0.050g)悬浮于DMSO(1.0mL)，添加氟化钾(0.020g)，在微波照射下，在140℃下进行10分钟搅拌。将反应混合物冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(0.040g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.09-7.11(2H，m)，7.25-7.36(6H，m)，8.03(1H，d，J=8.2Hz)。
(参考例133)5,6-双(4-氯苯基)-2-甲基烟腈的合成：
[化227]
使参考例131中合成的三氟甲磺酸5,6-双(4-氯苯基)-3-氰基吡啶-2-基酯(0.14g)溶解于1,4-二氧杂环己烷(1.5mL)，添加碳酸钾(0.079g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.033g)和三甲基环硼氧烷(0.040mL)，在80℃下进行12小时搅拌。将反应混合物冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(0.025g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.86(3H，s)，7.07-7.09(2H，m)，7.25-7.32(6H，m)，7.88(1H，s)。
(参考例134)(5,6-双(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺的合成：
[化228]
使参考例129中合成的5,6-双(4-氯苯基)-2-甲氧基烟腈(0.14g)悬浮于甲醇(4mL)后，添加氯化钴(II)(0.10g)和硼氢化钠(0.36g)。在室温下进行4.5小时搅拌后，将反应混合物进行硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，由此得到标题化合物(0.078g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.87(2H，s)，4.05(3H，s)，7.05-7.09(2H，m)，7.20-7.33(6H，m)，7.51(1H，s)。
(参考例135)(5,6-双(4-氯苯基)-2-氟吡啶-3-基)甲胺的合成：
[化229]
使用参考例132中合成的5,6-双(4-氯苯基)-2-氟烟腈(0.040g)，以与参考例134相同的方式，得到标题化合物(0.040g)。
(参考例136)(5,6-双(4-氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基)甲胺的合成：
[化230]
使参考例133中合成的5,6-双(4-氯苯基)-2-甲基烟腈(0.047g)溶解于四氢呋喃(1.0mL)后，在0℃下添加1mol/L硼烷四氢呋喃络合物/四氢呋喃溶液(0.69mL)，在室温下进行20分钟搅拌。向反应溶液，添加2mol/L盐酸，在70℃下进一步进行2小时搅拌。将反应混合物冷却至室温后，用1mol/L氢氧化钠水溶液中和，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，由此得到标题化合物(0.047g)。
(参考例137)2-苯磺酰基-3-((5,6-双(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化231]
使用参考例134中合成的(5,6-双(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺(0.078g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.079g)，以与参考例52的胍化反应相同的方式，得到标题化合物(0.088g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，d，J=5.9Hz)，4.04(3H，s)，4.52(2H，d，J=5.9Hz)，6.93(2H，dt，J=8.9，2.3Hz)，7.19-7.33(8H，m)，7.39-7.43(2H，m)，7.80-7.82(2H，m)，9.08(1H，t，J=5.6Hz)，9.92(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：641。
(参考例138)2-苯磺酰基-3-((5,6-双(4-氯苯基)-2-氟吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化232]
使用参考例135中合成的(5,6-双(4-氯苯基)-2-氟吡啶-3-基)甲胺(0.040g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.079g)，以与参考例52的胍化反应相同的方式，得到标题化合物(0.037g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.57(2H，d，J=6.4Hz)，6.93-6.95(2H，m)，7.22-7.35(8H，m)，7.42(1H，m)，7.65(1H，d，J=9.1Hz)，7.78-7.80(2H，m)，9.03(1H，m)，9.95(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：629。
(参考例139)2-苯磺酰基-3-((5,6-双(4-氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍的合成：
[化233]
使用参考例136中合成的(5,6-双(4-氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基)甲胺(0.047g)和参考例42中合成的N-(苯基磺酰基)-N'-(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.079g)，以与参考例52的胍化反应相同的方式，得到标题化合物(0.050g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.57(3H，s)，4.47(2H，d，J=5.9Hz)，5.91(2H，s)，6.96-6.98(2H，m)，7.27-7.37(10H，m)，7.82-7.84(2H，m)。
MS(ESI)[M+H]+：625。
(实施例88)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化234]
使用参考例137中合成的2-苯磺酰基-3-((5,6-双(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.085g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例88的化合物)(0.057g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.01(3H，s)，4.38(2H，d，J=6.3Hz)，6.42(2H，brs)，6.92(2H，d，J=8.5Hz)，7.17-7.28(9H，m)，7.38(1H，t，J=7.4Hz)，7.52(1H，s)，7.76(2H，dd，J=8.4，1.3Hz).22
MS(ESI)[M+H]+：541。
(实施例89)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)-2-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化235]
使用参考例138中合成的2-苯磺酰基-3-((5,6-双(4-氯苯基)-2-氟吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.030g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例89的化合物)(0.024g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.47(2H，d，J=5.9Hz)，6.93-6.95(2H，m)，7.24-7.27(8H，m)，7.39(1H，m)，7.67(1H，d，J=9.1Hz)，7.74-7.75(2H，m)。
MS(ESI)[M+H]+：529。
(实施例90)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化236]
使用参考例139中合成的2-苯磺酰基-3-((5,6-双(4-氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(叔丁氧羰基)胍(0.048g)，以与实施例1同样的方式，得到标题化合物(以下称为实施例90的化合物)(0.019g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.56(3H，s)，4.48(2H，d，J=5.4Hz)，6.94-6.96(2H，m)，7.26-7.38(10H，m)，7.81(2H，d，J=7.7Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：541。
(实施例91)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)-2-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化237]
使实施例88中合成的N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺(0.020g)溶解于1,4-二氧杂环己烷(1mL)后，添加4mol/L氯化氢/1,4-二氧杂环己烷溶液(0.92mL)，进行10小时加热回流。将反应混合物冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用乙酸乙酯进行浆料洗涤，由此得到标题化合物(以下称为实施例91的化合物)(0.013g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.16(2H，d，J=5.9Hz)，6.78(1H，brs)，6.94(2H，d，J=6.8Hz)，7.21-7.47(12H，m)，7.70(2H，brs)。
MS(ESI)[M+H]+：527。
(实施例92)N-(氨基(((6-苯基-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化238]
使实施例21中合成的N-(氨基(((6-(4-氯苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺(0.060g)溶解于甲醇(1mL)和2mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.28mL)后，添加10重量%钯炭(0.01g)，在氢气氛围下搅拌过夜。将反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)提纯，由此得到标题化合物(以下称为实施例92的化合物)(0.041g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.47(2H，d，J=5.9Hz)，6.33-6.36(3H，brm)，7.16(2H，d，J=7.7Hz)，7.21-7.32(7H，m)，7.40(1H，m)，7.47-7.54(3H，m)，7.76-7.77(2H，m)，8.54(1H，d，J=2.3Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：511。
(实施例93)N-(氨基(((5-苯基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化239]
使用实施例11中合成的N-(氨基(((5-(4-氯苯基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺(0.14g)，以与实施例92相同的方式，得到标题化合物(以下称为实施例93的化合物)(0.10g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.53(2H，d，J=6.0Hz)，6.14(3H，brs)，7.06(2H，d，J=7.6Hz)，7.25-7.49(10H，m)，7.61(1H，d，J=2.4Hz)，7.82(2H，d，J=7.6Hz)，8.56(1H，d，J=2.0Hz)。
MS(ESI)[M+H]+：511。
(实施例94)N-(氨基(((6-(4-氯苯基)-5-(4-羟基苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺盐酸盐的合成：
[化240]
使实施例18中合成的N-(氨基(((6-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺(0.019g)溶解于二氯甲烷(0.4mL)后，在-78℃下添加1mol/L三溴化硼/二氯甲烷溶液(0.1mL)。将反应混合物升温至0℃，进行1小时搅拌后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。使所得粗产物溶解于乙酸乙酯(0.4mL)后，添加4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.02mL)。进行10分钟搅拌后，将反应混合物减压浓缩。将所得粗产物重结晶(乙酸乙酯/正己烷)，由此得到标题化合物(以下称为实施例94的化合物)(0.018g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.45(2H，s)，6.72(2H，d，J=7.3Hz)，6.90(2H，d，J=6.9Hz)，7.32(2H，d，J=5.0Hz)，7.37-7.41(4H，m)，7.48(1H，m)，7.67(2H，s)，7.75(1H，s)，8.53(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：493。
(实施例95)N-(氨基(((5-(4-氯苯基)-6-(4-羟基苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺盐酸盐的合成：
[化241]
使用实施例6中合成的N-(氨基(((5-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺(0.020g)，以与实施例94相同的方式，得到标题化合物(以下称为实施例95的化合物)(0.012g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.47(2H，d，J=5.5Hz)，6.74(2H，d，J=8.2Hz)，6.98(2H，brs)，7.14(4H，d，J=8.2Hz)，7.38(2H，t，J=7.5Hz)，7.46(3H，dd，J=12.8，7.8Hz)，7.56(1H，s)，7.67(2H，d，J=5.9Hz)，7.94(1H，brs)，8.60(1H，s)，9.94(1H，brs).21
MS(ESI)[M+H]+：493。
(实施例96)N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-3-羟基苯磺酰胺盐酸盐的合成：
[化242]
使用实施例69中合成的N-(氨基(((5,6-双(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)-3-甲氧基苯磺酰胺(0.073g)，以与实施例94相同的方式，得到标题化合物(以下称为实施例96的化合物)(0.059g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.44(2H，d，J=5.9Hz)，6.83-6.86(3H，m)，7.08-7.17(6H，m)，7.28(2H，t，J=4.3Hz)，7.39(4H，dd，J=10.6，8.4Hz)，7.71(1H，s)，8.57(1H，s)。
MS(ESI)[M+H]+：527。
(实施例97)N-(氨基(((6-(4-氯-2-羟基苯基)-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺的合成：
[化243]
使参考例87中合成的N-(氨基(((6-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基)亚甲基)苯磺酰胺(0.080g)溶解于二氯甲烷(1.5mL)后，在-78℃下添加1mol/L三溴化硼/二氯甲烷溶液(0.89mL)。将反应混合物升温至30℃，进行5小时搅拌。将反应混合物冷却至室温后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得粗产物用柱色谱(氯仿/甲醇)和重结晶(乙酸乙酯)提纯，由此得到标题化合物(以下称为实施例97的化合物)(0.054g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.43(2H，d，J=5.5Hz)，6.73(1H，s)，6.84(2H，d，J=8.2Hz)，7.05-7.15(4H，m)，7.34-7.48(6H，m)，7.59(1H，s)，7.68(2H，s)，8.48(1H，s)，10.01(1H，brs)。
MS(ESI)[M+H]+：527。
(实施例98)MALT1的蛋白酶活性抑制评价：
胍衍生物(I)或其药理学上可接受的盐抑制MALT1的蛋白酶活性按照文献(CancerCell，2012年，第22卷，第825-837页)记载的方法，用in vitro(体外)的实验系统进行评价。即，通过测定相对于重组MALT1通过剪切经荧光标记的人工肽基质而产生的荧光值上升而言的因化合物而导致的荧光值的降低程度，进行评价。
A)重组GST融合MALT1的制作：
制作将用PCR扩增的人MALT1基因(GenBank检索号：AB026118.1)的全长cDNA以在pGEX6P3载体(GE Healthcare)的GST基因的下游存在的SalI侧达到整码的方式并入得到的载体(以下称为pGEX6P3-MALT1载体)。接着，将pGEX6P3-MALT1载体在蛋白质表达用大肠菌(BL21-RIL-codon plus-DE3、Agilent)中转染后，进行利用氨苄西林耐性筛选和菌落PCR的解析，得到表达重组GST融合MALT1的大肠菌株。蛋白质的表达诱导用异丙基-β-硫代半乳糖苷进行。表达诱导后，从大肠菌的培养液中通过离心而回收大肠菌沉淀物，将大肠菌沉淀物破碎后，离心而得到上清液。将上清液使用GSTrap FF柱(GE Health Care)提纯，得到重组GST融合MALT1。
B)MALT1的蛋白酶活性抑制评价：
对每1个样本，向89μL的酶溶液(4.8μg/mL GST融合MALT1、50mmol/L MES、150mmol/LNaCl、10% sucrose(蔗糖)、0.1% CHAPS、10mmol/L 二硫代苏糖醇、1mol/L tri-ammoniumcitrate(柠檬酸三铵))分别添加各浓度的受试化合物(DMSO稀释溶液)1μL，制成混合液。将混合液在室温下进行30分钟温育后，测定混合液的荧光值(第1次测定的荧光值)(Ex：380nm、Em：460nm；Envision(Perkin Elmer))。接着，向混合液添加200μmol/L的基质(Ac-LRSR-AMC、SM Biochemicals)10μL(终浓度：20μmol/L)，在30℃下进行80分钟温育从而反应后，测定该反应液的荧光值(第2次测定的荧光值)(Ex：380nm、Em：460nm；Envision(PerkinElmer))。应予说明，设置“未添加受试化合物(仅添加DMSO)、未添加酶且添加基质的孔”、和、“未添加受试化合物(仅添加DMSO)、添加酶且添加基质的孔”。
将第1次测定的荧光值记作“F1”，将第2次测定的荧光值记作“F2”。将“未添加受试化合物(仅添加DMSO)、未添加酶且添加基质的孔”的F2-F1记作“Fback”，将“未添加受试化合物(仅添加DMSO)、添加酶且添加基质的孔”的F2-F1记作“Fpositive”，将“添加受试化合物、添加酶且添加基质的孔”的F2-F1记作“Fsample”，通过下述式算出基于受试化合物的MALT1的蛋白酶活性抑制率(%)。
抑制率(%)=100×(1-(Fsample-Fback)/(Fpositive-Fback))
各受试化合物的IC50值示于表2-1~表2-3。由表2-1~表2~3的结果可知，本发明的胍衍生物(I)或其药理学上可接受的盐显示出具有抑制MALT1的蛋白酶活性的作用。
(实施例99)咪喹莫特诱发银屑病模型小鼠中的耳廓的肥厚的抑制效果：
胍衍生物(I)或其药理学上可接受的盐对自身免疫疾病之一、即银屑病发挥治疗效果通过以文献(The Journal of Dermatological Science，2014年，第76卷，第2号，第96-103页)为标准的方法，使用咪喹莫特诱发银屑病模型小鼠用in vivo(体内)的实验体系进行评价。即，以伴随咪喹莫特诱发银屑病模型的症状进行而增加的耳廓厚度作为指标，通过验证化合物对耳廓的肥厚的抑制效果进行评价。
将7周龄的BALB/c系雄性小鼠(日本チャールス・リバー株式会社)进行预备饲养后，在8周龄使用。为了诱发银屑病样症状，从咪喹莫特初次给药日(以下称为诱发后第0天)起，至诱发后第7天为止的8天间，1天1次，对小鼠的两耳各涂布5mg的ベセルナクリーム5%(咪喹莫特给药量0.25mg/body/day)。给药溶剂是向0.5%(w/v)甲基纤维素水溶液以终浓度达到0.025%(v/v)的方式添加Tween20而制作。受试化合物在给药溶剂中悬浮，制成给药药液。将给药药液从诱发后第4天起至第7天的4天间，在早上和下午1天2次进行口服给药(给药容量为10mL/kg)。作为受试化合物，使用实施例2的化合物，将给药实施例2的化合物的组记作实施例2的化合物给药组。应予说明，将同样仅给药给药溶剂的组设为溶剂给药组。
使用数字测微计(株式会社ミツトヨ)测定诱发日的咪喹莫特给药前(诱发前)的耳廓的厚度和诱发后第8天的耳廓的厚度，将其变化(诱发后第8天的耳廓的厚度-诱发前的耳廓的厚度)作为药效评价的指标。统计分析使用统计分析软件EXSAS(ver.7.6)实施。在各组间通过Bartlet检验考察等分散性，结果，分散均匀，从而实施参数型Dunnet检验(双侧)。此外，针对实施例2的化合物对耳廓肥厚的药效的剂量依赖性，关于溶剂组和化合物给药各组间，通过Bartlet检验考察等分散性，结果，分散均匀，因此实施Williams检验(双侧)。任意情况中，在P＜0.05的情况下判断为具有显著差异。
实施例2的化合物的评价结果示于图1。图的纵轴表示耳廓的厚度变化(μm)，横轴表示各给药组，“实施例2的化合物”表示实施例2的化合物给药组。图中的“*”表示与溶剂给药组相比在统计学上为显著(P＜0.05)差异。
溶剂给药组的耳廓的厚度增加198μm。与此相对，将实施例2的化合物以7.5mg/kg(1天2次)、15mg/kg(1天2次)、或30mg/kg(1天2次)进行口服给药的组的耳廓的厚度变化分别仅为增加179μm、131μm、118μm，15mg/kg(1天2次)和30mg/kg(1天2次)给药组中，与溶剂给药组的耳廓的厚度变化相比显著减少。
由该结果可知，本发明的胍衍生物(I)或其药理学上可接受的盐发挥出对银屑病的治疗效果。
(实施例100)噁唑酮诱发特应性皮炎模型小鼠中的耳廓的肥厚的抑制效果：
胍衍生物(I)或其药理学上可接受的盐对过敏性疾病之一、即特应性皮炎发挥治疗效果通过以文献(Plos One，第8卷，第7号，e6614)为标准的方法，使用噁唑酮诱发特应性皮炎模型小鼠用in vivo(体内)的实验体系进行评价。即，以伴随噁唑酮诱发特应性皮炎模型的症状进行而增加的耳廓的厚度作为指标，通过验证化合物对耳廓的肥厚的抑制效果进行评价。
将7周龄的BALB/c系雄性小鼠(日本チャールス・リバー株式会社)进行预备饲养后，在8周龄使用。为了诱发特应性皮炎样症状，向丙酮·橄榄油1:1混合液中添加噁唑酮以达到0.5w/v%，将得到的溶液在初次给药日(诱发后第0天，以下称为诱发日)单次、和从诱发后第7天起至诱发后第27天为止每周3次，在小鼠的右耳上各涂布20μL。给药溶剂是向0.5%(w/v)甲基纤维素水溶液以终浓度达到0.025%(v/v)的方式添加Tween20而制作。受试化合物在给药溶剂中悬浮，制成给药药液。将被给药药液从诱发后第21天起至诱发后第27天为止7天间，在早上和下午1天2次进行口服给药(给药容量为10mL/kg)。作为受试化合物，使用实施例2的化合物，将给药实施例2的化合物的组记作实施例2的化合物给药组。应予说明，将同样给药给药溶剂的组设为溶剂给药组。
使用数字测微计(株式会社ミツトヨ)测定诱发日的噁唑酮给药前(诱发前)的耳廓的厚度和诱发后第28天的耳廓的厚度，将其变化(诱发后第28天的耳廓的厚度-诱发前的耳廓的厚度)作为药效评价的指标。统计分析使用统计分析软件EXSUS(ver.7.6)，实施t检验。
实施例2的化合物的评价结果示于图2。图的纵轴表示耳廓的厚度变化(μm)，横轴表示各给药组，“实施例2的化合物”表示实施例2的化合物给药组。图中的“*”表示与溶剂给药组相比在统计学上为显著(P＜0.05)差异。
溶剂给药组的耳廓的厚度增加515μm。与此相对，将实施例2的化合物以30mg/kg(1天2次)进行口服给药的组的耳廓的厚度变化仅为增加419μm，与溶剂给药组的耳廓的厚度的变化相比在统计学上显著减少。
由该结果可知，本发明的胍衍生物(I)或其药理学上可接受的盐发挥出对特应性皮炎的治疗效果。
工业实用性
本发明的胍衍生物(I)或其药理学上可接受的盐具有强效地抑制MALT1的蛋白酶活性的作用，因此能够用作银屑病等自身免疫疾病或特应性皮炎等过敏性疾病的治疗剂或预防剂。

Claims (13)

1.以下的通式(I)所示的胍衍生物或其药理学上可接受的盐，
[化1]
式中，R1~R6各自独立地表示氢原子、卤素原子、碳原子数为1~3的烷基、碳原子数为1~3的烷氧基、氰基、甲氧基羰基或羟基，
所述碳原子数为1~3的烷基和所述碳原子数为1~3的烷氧基各自独立地，1~5个氢原子各自独立地任选被卤素原子替代，
X和Y各自独立地表示N或CH，Z表示N或CR7，但X、Y和Z不同时表示N，也不同时表示除了N之外的基团，
R7表示氢原子、卤素原子、碳原子数为1~3的烷基、碳原子数为1~3的烷氧基或羟基，
R8表示氢原子或碳原子数为1~3的烷基，
A表示S(=O)2、C(=O)或CH2，
R9表示碳原子数为1~3的烷氧基、氨基、二甲基氨基、1~3个氢原子各自独立地任选被卤素原子、甲氧基或苯基替代的碳原子数为1~6的烷基、1~3个氢原子各自独立地任选被卤素原子替代的碳原子数为3~6的环烷基、1或2个氢原子各自独立地任选被卤素原子、三氟甲基、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代的芳基、或者1个氢原子任选被卤素原子、甲基或氰基替代的杂芳基，
R10表示氢原子、碳原子数为1~3的烷基、羟基或氨基。
2.根据权利要求1所述的胍衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，
R1和R4各自独立地是氢原子、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基或氰基，
R2、R3、R5和R6各自独立地是氢原子、氟原子或氯原子，
X~Z的组合是X=CH、Y=N、且Z=CR7，或者是X=CH、Y=CH、且Z=N，或者是X=N、Y=CH、且Z=CH，或者是X=N、Y=CH、且Z=N，
R7是氢原子、氟原子、甲基、甲氧基或羟基，
R8是氢原子或甲基，
A是S(=O)2，
R9是二甲基氨基、苯甲基、碳原子数为3~6的环烷基、1个氢原子任选被卤素原子、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代的苯基、或者1个氢原子任选被卤素原子、甲基或氰基替代的杂芳基，
R10是氢原子、甲基、羟基或氨基。
3.根据权利要求1所述的胍衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，
R1和R4各自独立地是氢原子、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基，
R2、R3、R5和R6是氢原子，
X~Z的组合是X=CH、Y=N、且Z=CR7，或者是X=CH、Y=CH、且Z=N，或者是X=N、Y=CH、且Z=CH，或者是X=N、Y=CH、且Z=N，
R7是氢原子、氟原子、甲基、甲氧基或羟基，
R8是氢原子，
A是S(=O)2，
R9是二甲基氨基、碳原子数为3~6的环烷基、2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯并噻吩基、或者1个氢原子任选被卤素原子、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代的苯基，
R10是氢原子、甲基、羟基或氨基。
4.根据权利要求1所述的胍衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，
R1和R4是氯原子，
R2、R3、R5和R6是氢原子，
X~Z的组合是X=CH、Y=N、且Z=CR7，或者是X=CH、Y=CH、且Z=N，或者是X=N、Y=CH、且Z=CH，或者是X=N、Y=CH、且Z=N，
R7是氢原子、氟原子、甲基、甲氧基或羟基，
R8是氢原子，
A是S(=O)2，
R9是二甲基氨基、碳原子数为3~6的环烷基、2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯并噻吩基、或者1个氢原子任选被卤素原子、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或氰基替代的苯基，
R10是氢原子、甲基、羟基或氨基。
5.根据权利要求1所述的胍衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，
R1和R4各自独立地是氢原子、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基，
R2、R3、R5和R6是氢原子，
X是CH，
Y是N，
Z是CR7，
R7是氢原子或氟原子，
R8是氢原子，
A是S(=O)2，
R9是二甲基氨基、碳原子数为3~6的环烷基、2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯并噻吩基、或者1个氢原子任选被卤素原子、甲氧基、乙氧基、羟基或氰基替代的苯基，
R10是氢原子。
6.根据权利要求1所述的胍衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，
R1和R4各自独立地是氢原子、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基，
R2、R3、R5和R6是氢原子，
X~Z的组合是X=CH、Y=N、且Z=CR7，或者是X=CH、Y=CH、且Z=N，
R7是氢原子，
R8是氢原子，
A是C(=O)，
R9是乙氧基、氨基、二甲基氨基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、2-呋喃基、1~3个氢原子各自独立地任选被氟原子、甲氧基或苯基替代的碳原子数为2~5的烷基、1或2个氢原子任选被氟原子替代的碳原子数为3~6的环烷基、或者1个氢原子任选被氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基或氰基替代的苯基，
R10是氢原子。
7.根据权利要求1所述的胍衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，
R1和R4是氯原子，
R2、R3、R5和R6是氢原子，
X~Z的组合是X=CH、Y=N、且Z=CR7，或者是X=CH、Y=CH、且Z=N，
R7是氢原子，
R8是氢原子，
A是C(=O)，
R9是乙氧基、氨基、二甲基氨基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、2-呋喃基、1~3个氢原子各自独立地任选被氟原子、甲氧基或苯基替代的碳原子数为2~5的烷基、1或2个氢原子任选被氟原子替代的碳原子数为3~6的环烷基、或者1个氢原子任选被氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基或氰基替代的苯基，
R10是氢原子。
8.药物，其含有权利要求1~7中任一项所述的胍衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
9.粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1抑制剂，其含有权利要求1~7中任一项所述的胍衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
10.自身免疫疾病的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1~7中任一项所述的胍衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
11.银屑病的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1~7中任一项所述的胍衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
12.过敏性疾病的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1~7中任一项所述的胍衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
13.特应性皮炎的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1~7中任一项所述的胍衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
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