CN109422725A - 前列腺癌治疗药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有前列腺癌治疗作用的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，其结构如式I所示：式I中，X为C或N；R1为C1‑C3的烷基或卤素取代的烷基；R2为C1‑C3的烷基、卤素取代的烷基或卤素；R3和R4独立地选自H、烷基、取代的烷基；R3和R4相连形成环烷基。该类化合物不仅对原位前列腺癌具有强的抑制作用，而且对前列腺癌的转移具有强的抑制作用；且致惊厥副作用更小。
Description
技术领域：
本发明涉及抗前列腺癌作用的二(杂)芳基取代的硫代乙内酰脲类化合物。
技术背景：
前列腺癌是一种雄激素依赖性的恶性增生性疾病，在男性患者中具有较高的发病率。由于前列腺癌患者的个体差异较大，合理的个性化治疗在该领域显得尤为重要。雄激素剥夺已成为治疗晚期前列腺癌的标准。药物去势抑制睾丸生成睾酮和双氢睾酮，但肾上腺和前列腺癌组织产生的雄激素仍导致前列腺癌进展，这个阶段称为去势抵抗前列腺癌(CRPC)。
雄激素受体(AR)信号通路持续激活是雄激素不敏感的前列腺癌疾病发展的重要因素。基于AR靶标研发的醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺是最新研发成功的两种突破性的前列腺癌治疗药物。醋酸阿比特龙通过抑制细胞色素P450 17α-羟化酶(CYP17)，阻断对前列腺癌发展起关键作用的雄激素的合成，发挥抗前列腺癌的作用。恩杂鲁胺是雄激素受体抑制剂，作用于雄激素受体信号通路。竞争性抑制雄激素与雄激素受体的结合，同时抑制雄激素受体核移位和与DNA的相互作用，对去势抵抗前列腺癌具有较好的治疗作用。
尽管雄激素阻断治疗已经成为前列腺癌的主流疗法，但超过30％的前列腺癌人群很快产生耐药性。(1.Joseph JD，Lu N，Qian J，et al.Cancer Discov.2013；3(9)：1020-9.2.Nelson WG，Yegnasubramanian S.Cancer Discov.2013；3(9)：971-4.3.ButtiglieroC，Tucci M，Bertaglia V，et al.Cancer Treat Rev.2015；41(10)：884-92.)。
更有研究发现，雄激素敲除增加前列腺癌模型小鼠的肿瘤转移(Niu Y，Altuwaijri S，Lai KP，et al.Proc Natl Acad Sci USA 2008；105：12182-12187.)，提示抗雄激素治疗可能促进前列腺癌的转移。在前列腺癌模型小鼠模型，雄激素受体抑制剂比卡鲁胺和恩杂鲁胺促进前列腺癌的转移(Lin TH，Lee SO，Niu Y，et al.J Biol Chem2013；288：19359-19369.)。在临床试验中发现，尽管阿比特龙能够显著降低PSA水平，但是也能够增加骨转移(Ryan CJ，Shah S，et al.Clin Cancer Res 2011；17：4854-4861.)。
发明内容：
本发明人通过对二(杂)芳基取代的硫代乙内酰脲类化合物的深入研究，意外地发现式I所示的化合物不仅对原位前列腺癌具有强的抑制作用，而且对前列腺癌的转移具有强的抑制作用。
因此，本发明提供式I所示的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：
式I中，X为C或N；R1为C1-C3的烷基或卤素取代的烷基；R2为C1-C3的烷基、卤素取代的烷基或卤素；R3和R4独立地选自H、烷基、取代的烷基；R3和R4相连形成环烷基。
本发明提供的式I所示的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，选自：
本发明还提供含有有效治疗量的式I所示的的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明还提供式I所示的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，及其药物组合物，在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明最后还提供式I所示的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，及其药物组合物，在制备抗前列腺癌药物中的用途。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进一步说明；然而，这些实施例并不构成对本发明的范围的限制。
参考实施例1 4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(ii-1)的制备
将23克4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈加入200ml水中，剧烈搅拌，在30分钟内滴加10ml硫光气。加毕，继续搅拌2小时。将反应混合物用三氯甲烷提取 (3X150ml)，合并提取液，用无水硫酸镁干燥过夜。滤去固体，将滤液减压蒸干，得ii-1 25.3克。
参考实施例2 5-异硫氰基-3-三氟甲基-2-甲腈基-吡啶(ii-2)的制备
参考实施例2.1 3-三氟甲基-吡啶-N-氧化物的制备
在20ml二氯甲烷中，加入14.7克3-三氟甲基-吡啶，0.025克甲基三氧代铼，搅拌。滴加40ml 30％的双氧水。加毕，室温搅拌6小时。加入30毫克二氧化锰，继续搅拌1小时。加入500ml二氯甲烷，置于分液漏斗中，用NaCl饱和溶液洗涤(2X200ml)，将有机层用无水硫酸镁干燥过夜。滤去固体，将滤液减压蒸干，得3-三氟甲基-吡啶-N-氧化物14.2克。
参考实施例2.2 2-腈基-3-三氟甲基-吡啶的制备
将13克3-三氟甲基-吡啶-N-氧化物用50ml乙腈溶解，加入10克三甲基氰化硅和2克三乙胺。将混合物室温搅拌24小时。加入500ml二氯甲烷，置于分液漏斗中，用Na2CO3饱和溶液洗涤(2X200ml)，将有机层用无水硫酸镁干燥过夜。滤去固体，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶ 石油醚(1∶2)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得2-腈基-3-三氟甲基-吡啶7.5克。
参考实施例2.3 2-腈基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶的制备
将7克2-腈基-3-三氟甲基-吡啶和11克四甲基硝酸铵加入100ml 1，2-二氯乙烷中，加入17克三氟乙酸酐，密封加热至60℃，反应48小时。加入500ml乙酸乙酯，置于分液漏斗中，用NaHCO3饱和溶液洗涤(2X200ml)，将有机层用无水硫酸镁干燥过夜。滤去固体，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得2-腈基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶1.2克。
参考实施例2.4 2-腈基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶的制备
将5ml乙酸乙酯和5ml乙酸混合，搅拌下加入1克2-腈基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶和1.12克铁粉，搅拌下加热回流15小时。滤去固体，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得2-腈基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶0.8克。
参考实施例2.5 5-异硫氰基-3-三氟甲基-2-甲腈基-吡啶(ii-2)的制备
将0.8克2-腈基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶加入20ml水中，剧烈搅拌，在30分钟内滴加0.5ml硫光气。加毕，继续搅拌2小时。将反应混合物用三氯甲烷提取(3X150ml)，合并提取液，用无水硫酸镁干燥过夜。滤去固体，将滤液减压蒸干，得ii-2 0.7克。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.89(d，1H)；8.80(d，1H)。
参考实施例3 N-甲基-2-氟-4-[(2，2-二甲基-乙腈基)-氨基]-苯甲酰胺(iii-1)的制备
参考实施例3.1 2-氟-4-硝基苯甲酸的制备
在250ml乙腈中加入17克高碘酸，剧烈搅拌溶解，然后加入1.6克三氧化铬，搅拌下加入3克2-氟-4-硝基甲苯。搅拌反应1小时，减压蒸除溶剂。将残余物加入200ml二氯甲烷，用水萃取(2X60ml)，将有机层用无水硫酸镁干燥过夜。滤去固体，将滤液减压蒸干，得2-氟-4-硝基苯甲酸3.2克。
参考实施例3.2 N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺的制备
将2-氟-4-硝基苯甲酸(2g，11mmol)加入50ml DMF中，冷却至-5℃，缓慢加入亚硫酰氯(1.5g，13mmol)。在-5℃下搅拌1小时，加入过量的甲胺，搅拌1小时。于此混合物中加入200ml乙酸乙酯，然后用盐水(2X50ml)洗涤；将有机层用无水硫酸镁干燥过夜。滤去固体，将滤液减压蒸干，得N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺1.9克。
参考实施例3.3 N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺的制备
在5ml乙酸乙酯和5ml乙酸的混合溶剂中，加入N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺(1.8g，9.1mmol)和铁粉(3.1g，56mmol)，回流1小时。滤去固体，在滤液中加入100ml水，然后用乙酸乙酯萃取；将有机层用无水硫酸镁干燥过夜。滤去固体，将滤液减压蒸干，然后用SiO2柱层析分离，用二氯甲烷∶丙酮(95∶5)洗脱，得到N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺1.6g。
参考实施例3.4 N-甲基-2-氟-4-(1，1-二甲基-腈基甲基)-氨基苯甲酰胺的制备
将N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺(960mg，5.7mmol)、丙酮氰醇(3.1ml，31.4mmol)和硫酸镁(500mg)的混合物加热至80℃，搅拌反应12小时。将反应混合物冷却，加入150ml乙酸乙酯，然后用水(2X50ml)洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥过夜。滤去固体，将滤液减压蒸干，然后用SiO2柱层析分离，用二氯甲烷∶丙酮(95∶5)洗脱，得到N-甲基-2-氟-4-(1，1-二甲基-腈基甲基)-氨基苯甲酰胺(iii-1)1.2g。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.78(s，6H)；3.01(dd，3H)；6.60-6.65(m，2H)；6.68(br s，1H)；7.95(dd，1H)。
参考实施例4 2-氟-4-[(2，2-二甲基-乙腈基)-氨基]-苯甲酰胺(iii-2)的制备
参照参考实施例3.2的方法，将2-氟-4-硝基苯甲酸与与亚硫酰氯反应后，加入过量的氨，制得2-氟-4-硝基苯甲酰胺。
参照参考实施例3.3的方法，将2-氟-4-硝基苯甲酰胺用铁粉还原，制得2-氟-4-氨基苯甲酰胺0.14g。
参照参考实施例3.4的方法，将2-氟-4-氨基苯甲酰胺与丙酮氰醇反应，制得2-氟-4-(1，1-二甲基-腈基甲基)-氨基苯甲酰胺(iii-2)。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.77(s，6H)；3.00(dd，3H)；6.60-6.65(m，2H)；6.65(br s，2H)；7.97(dd，1H)。
参考实施例5 2-氯-4-[(2，2-二甲基-乙腈基)-氨基]-苯甲酰胺(iii-3)的制备
参照参考实施例3.1的方法，将2-氯-4-硝基甲苯用高碘酸和三氧化铬氧化，制得2-氯-4-硝基苯甲酸。
参照参考实施例3.2的方法，将2-氯-4-硝基苯甲酸代替2-氟-4-硝基苯甲酸，与亚硫酰氯反应后，然后与氨反应，制得2-氯-4-硝基苯甲酰胺。
参照参考实施例3.3的方法，将2-氯-4-硝基苯甲酰胺用铁粉还原，制得2-氯-4-氨基苯甲酰胺。
参照参考实施例3.4的方法，将2-氯-4-氨基苯甲酰胺与丙酮氰醇反应，制得2-氯-4-(1，1-二甲基-腈基甲基)-氨基苯甲酰胺(iii-3)。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.77(s，6H)；3.00(dd，3H)；6.64(br s，2H)；6.65(dd，1H)；6.82(dd，1H)；7.92(dd，1H)。
参考实施例6 2-溴-4-[(2，2-.二甲基-乙腈基)-氨基]-苯甲酰胺(iii-4)的制备
参照参考实施例3.1的方法，将2-溴-4-硝基甲苯用高碘酸和三氧化铬氧化，制得2-溴-4-硝基苯甲酸。
参照参考实施例3.2的方法，将2-溴-4-硝基苯甲酸代替2-氟-4-硝基苯甲酸，与亚硫酰氯反应后，然后与氨反应，制得2-溴-4-硝基苯甲酰胺。
参照参考实施例3.3的方法，将2-溴-4-硝基苯甲酰胺用铁粉还原，制得2-溴-4-氨基苯甲酰胺。
参照参考实施例3.4的方法，将2-溴-4-氨基苯甲酰胺与丙酮氰醇反应，制得2-溴-4-(1，1-二甲基-腈基甲基)-氨基苯甲酰胺(iii-4)。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.77(s，6H)；3.00(dd，3H)；6.64(br s，2H)；6.69(dd，1H)；6.79(dd，1H)；7.91(dd，1H)。
参考实施例7 N-甲基-2-氟-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑-1-基}-苯甲酰胺(恩杂鲁胺)的制备
在5ml二甲基乙酰胺中，加入N-甲基-2-氟-4-(1，1-二甲基-腈基甲基)-氨基苯甲酰胺(iii-1，300mg，1.3mmol)和4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(ii-1，580mg，2.6mmol)，于100℃加热反应过夜。向此混合物中，加入50ml甲醇和15ml 1N HCl。将此混合物回流1.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入150ml冷水中，用乙酸乙酯150ml萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥过夜。滤 去固体，将滤液减压蒸干，然后用SiO2柱层析分离，用二氯甲烷∶丙酮(95∶5)洗脱，得到0.14g。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：1.60(s，6H)；3.03(d，3H)；6.70(br s，1H)；7.13(dd，1H)；7.24(dd，1H)；7.82(dd，1H)；8.01(dd，1H)；8.05(d，1H)；8.29(dd，1H)。
实施例1 2-氟-4-{3-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑-1-基}-苯甲酰胺(I-1)的制备
参考实施例7的方法，将ii-2与iii-2反应，制得I-1。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.69(s，6H)；3.03(d，3H)；6.68(br s，2H)；7.15(dd，1H)；7.24(dd，1H)；8.19(dd，1H)；8.31(d，1H)；9.05(d，1H)。
实施例2 2-氯-4-{3-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑-1-基}-苯甲酰胺(I-2)的制备
参考实施例7的方法，将ii-2与iii-3反应，制得I-2。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.69(s，6H)；3.03(d，3H)；6.68(br s，2H)；7.31(dd，1H)；7.38(dd，1H)；8.22(dd，1H)；8.31(d，1H)；9.05(d，1H)。
实施例3 2-溴-4-{3-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑-1-基}-苯甲酰胺(I-3)的制备
参考实施例7的方法，将ii-2与iii-4反应，制得I-3。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.69(s，6H)；3.03(d，3H)；6.68(br s，2H)；7.22(dd，1H)；7.25(dd，1H)；8.23(dd，1H)；8.31(d，1H)；9.05(d，1H)。
实施例4体内抗肿瘤作用的评价
取雄性SHO SCID小鼠(购自上海富众生物科技发展有限公司)，皮下注射接种2×106个LNCaP/AR细胞。待肿瘤平均体积达到200mm3，麻醉下行去势手术。随机分组，6只/组。将待测样品研磨悬浮于0.5％的羧甲基纤维素钠溶液中，灌胃给予含有一定剂量待测药物的羧甲基纤维素钠悬浮液，给予空白羧甲基纤维素钠悬浮液作为对照，1次/天。28天后，测定动物体重和肿瘤大小。按下式计算抑瘤率：
结果见表1：
表1体内抗肿瘤作用的评价结果
实施例5致小鼠惊厥副作用的评价
取雄性7周龄ICR小鼠，随机分组，10只/组。将待测样品研磨悬浮于0.5％的羧甲基纤维素钠溶液中，灌胃给予400mg/kg剂量待测药物的羧甲基纤维素钠悬浮液，给予空白羧甲基纤维素钠悬浮液作为对照。观察24小时内惊厥发生次数。
表2致小鼠惊厥副作用的评价结果
实施例6体内抗肿瘤转移作用的评价
取6-8周的雄性裸鼠，将1X106个TRAMP-C1细胞正位注射到双侧前列腺前叶。两周后，分组，腹腔注射给药，30mg/kg剂量，3次/周，连续3周。处死动物后，参照文献(The JBiological Chem 2013；288：19359-19369)方法检测转移灶，计算转移灶数量。
表3体内抗肿瘤转移作用的评价结果
。
Claims (5)
1.式I所示的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：
式I中，X为C或N；R1为C1-C3的烷基或卤素取代的烷基；R2为C1-C3的烷基、卤素取代的烷基或卤素；R3和R4独立地选自H、烷基、取代的烷基；R3和R4相连形成环烷基。
2.根据权利要求1，式I所示的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，选自：
3.含有有效治疗量的权利要求1-2所述的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
4.权利要求1-3所述的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，及其药物组合物，在制备抗肿瘤药物中的用途。
5.权利要求1-3所述的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，及其药物组合物，在制备抗前列腺癌药物中的用途。
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