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CN109394722B - 普罗帕酮微片、包含该微片的多单元剂型及其制备方法和用途 - Google Patents

普罗帕酮微片、包含该微片的多单元剂型及其制备方法和用途 Download PDF

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CN109394722B CN201811600388.3A CN201811600388A CN109394722B CN 109394722 B CN109394722 B CN 109394722B CN 201811600388 A CN201811600388 A CN 201811600388A CN 109394722 B CN109394722 B CN 109394722B
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Abstract

本发明涉及一种普罗帕酮微片、包含该普罗帕酮微片的胶囊及其制备方法和用途。

Description

普罗帕酮微片、包含该微片的多单元剂型及其制备方法和 用途
技术领域
本发明涉及一种普罗帕酮微片、包含该微片的多单元剂型及其制备方法和用途。
背景技术
普罗帕酮为广谱高效膜抑制性抗心律失常药，具有膜稳定作用及竞争性β受体阻滞作用，能降低心肌兴奋性，延长动作电位时程及有效不应期，延长传导。临床可用于预防和治疗室性和室上性异位搏动，室性或室上性心动过速，易激综合征，电复律后室颤发作等。其化学名为1-[2-[2-羟基-3-(丙胺基)-丙氧基]苯基]-3-苯基-1-丙酮，结构式如式(I)所示。
Figure BDA0001922343700000011
当前临床上使用的普罗帕酮制剂有多种释放形式，主要为速释片剂、速释胶囊以及缓释胶囊。由于普罗帕酮属于高变异药物，个体内的变异性大于30％，其在体内的血药浓度波动较大，因而速释片剂和速释胶囊很难维持稳定的治疗效果，且会带来一定的副作用。普罗帕酮缓释胶囊可以实现相对平稳的体内血药浓度，但常规的缓释胶囊仍然未能解决在饭前或饭后服用时，由于胃肠道输送食物节律的影响导致药物释放产生较大差异的问题。
“多单元剂型”(multiple-unit dosage form,MUDF)是指由多个剂量单元组成的给药系统，是与“单单元剂型”(single-unit dosage form,SUDF)相对的概念。在口服给药的固体剂型中，多单元剂型的实例例如微丸装胶囊、微丸压片、微片(或称为迷你片)装胶囊，或者可以是多个药物单元(例如多个微片)装入特定包装(例如小袋)之中。口服给药的固体多单元剂型服用时可以以整个胶囊或者片剂的形式服用，也可以以多个药物单元的形式(例如多个微片)分散于液体或软食中服用。
US 5,681,588公开了一种苯丙酰苯心安HCl(普罗帕酮盐酸盐)的缓释微粒药片，以及含有苯丙酰苯心安缓释微粒药片和苯丙酰苯心安快释微粒药片的明胶胶囊及制备方法，与具有类似的体外释放的缓释药丸相比，该发明的缓释微粒药片给药后血药浓度的波动较小，提高了治疗安全性。
然而US 5,681,588公开的剂型存在难以克服的问题。在一方面，由于该申请的胶囊(商品名Rythmol SR)最大规格含药量为425mg，剂量较大，制剂过程中如果添加大量药用辅料，将使成本上升、药物体积增大，造成患者服用不便，因此该申请的胶囊使用的辅料的量较少，微片中活性成分含量较高，为80％至90％以上。微片中较高的活性成分含量使得制剂过程中对活性成分制粒过程、微片压制过程的控制要求较高，增加了制剂难度。一些研究致力于降低普罗帕酮微片的制剂难度，例如US 2005/0271718公开了一种盐酸普罗帕酮的微片装胶囊，每微片含25mg盐酸普罗帕酮，其微片直径大于US 5,681,588公开的胶囊的微片直径，因此制剂难度降低，然而该方案中单微片含药量较高，容易造成药物在局部集中释放，使得单微片释放动力学与整体药物的释放动力学的一致性较难预测，不利于多单元给药系统的释放调控。在另一方面，US 5,681,588公开的胶囊的微片具有均一的形状，因此其多单元给药系统的释放特性不能进行调整。此外，US 5,681,588公开的剂型仍未解决食物影响药物释放的问题，饭后服用Rythmol SR的最高血药浓度可达到饭前服用的4倍(参见其说明书)。这样的血药浓度波动对于心率失常的治疗是非常不利的。
因此，本发明提供一种新的方便制备、具备较好的溶出-释放特性，且可以对释放特性进行调整的普罗帕酮的缓释多单元剂型，以及该多单元剂型的药物单体及制备方法。
发明内容
在一方面，本发明涉及一种普罗帕酮微片，其包含活性成分普罗帕酮或其药学上可接受的盐、粘合剂和润滑剂。
在一实施方案中，在微片中，活性成分普罗帕酮或其药学上可接受的盐与润滑剂的重量比为约1:0.05-约1:0.5，优选约1:0.1-约1:0.3。
在一实施方案中，润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、苯甲酸钠、蔗糖脂肪酸酯、微粉硅胶、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、硬脂酸和氢化植物油中的一种或多种，优选硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，更优选棕榈酰硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯和硬脂酸镁中的一种或多种，特别优选硬脂酸镁和/或山嵛酸甘油酯。
在一实施方案中，在微片中，活性成分普罗帕酮或其药学上可接受的盐与粘合剂的重量比为约1:0.01-约1:0.05，优选约1:0.02-约1:0.04。
在一实施方案中，普罗帕酮微片的密度不小于约1.1g/cm3。在一优选的实施方案中，普罗帕酮微片的密度不小于约1.2g/cm3。在另一优选的实施方案中，普罗帕酮微片的密度不大于约1.3g/cm3。
在一实施方案中，本发明的普罗帕酮微片中的活性成分在2小时内的释放不高于约15％，在又一优选的实施方案中，本发明的普罗帕酮微片中的活性成分在2小时内的释放不高于约10％。
在一实施方案中，本发明的普罗帕酮微片的活性成分为盐酸普罗帕酮。
在另一方面，本发明涉及一种制备普罗帕酮微片的方法，包括如下步骤：
i.按照计量比将粘合剂溶解于溶液中，配制成粘合剂溶液；
ii.将活性成分和(i)中得到的粘合剂溶液加入湿法制粒机中，制备湿颗粒；
iii.将(ii)中得到的湿颗粒进行干燥、粉碎以制备干颗粒；
iv.将(iii)中得到的干颗粒和润滑剂进行混合后压片，以制备微片。
在另一方面，本发明涉及一种普罗帕酮多单元剂型，其包含多个各自独立地具有相同或不同形状的普罗帕酮微片。
在一实施方案中，本发明的多单元剂型为微片装胶囊。
附图说明
图1为普罗帕酮微片顶面的边缘形状示例图，其中示出圆形、椭圆形、花生型和花瓣形的例子。
具体实施方式
以下将对本发明进一步详细说明，应理解，所述用语旨在描述目的，而非限制本发明。
一般术语和定义
除非另有说明，本文使用的所述技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其他值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另有说明，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点和该范围内的所有整数和分数(小数)。
除非文中另有说明，单数形式指代如“一种”、“该”，包含复数指代。表述“一种(个)或多种(个)”或者“至少一种(个)”可以表示1、2、3、4、5、6、7、8、9种(个)或更多种(个)。
术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。
术语“计量比”是将各种物质按一定的重量进行配比。例如在本发明中，将活性成分与填充剂、粘合剂、润滑剂按照指定的重量比进行配比。
术语“任选”或“任选存在”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。
术语“药学上可接受的”是指在正常的医学判断范围内与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比且能有效用于目的用途。
术语“普罗帕酮”也包括普罗帕酮的盐、多晶型物、溶剂化物(包括例如水合物和混合的溶剂化物以及盐的水合物)、共晶、无定型和无水形式及其混合物。在优选的实施方案中，上述形式为药学上可接受的。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐，特别是酸加成盐。适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括盐酸盐、乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、棕榈酸盐及其它类似的盐，特别是盐酸盐。适合的盐的综述参见例如“Remington′s PharmaceuticalSciences”，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(2005)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
术语“多晶型物”是指单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性X-射线粉末衍射图谱。
术语“共晶”是指的是活性药物成分和共晶形成物在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体。
术语“无定形”是指三维上无排序的任意固体物质。
术语“水合物”描述包含药物与化学计量或非化学计量量的水的溶剂化物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体物质。“药学上可接受的辅料”包括但不限于助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、稳定剂、溶剂或乳化剂。所述载体的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等。关于载体的其他信息，可以参考Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“片剂”是指这样的固体药物剂型，其包含活性成分，并任选地包含适合的赋形剂，如稀释剂、粘合剂等，并通过压制或成型技术制备。片剂的实例例如有压制片、多微粒片、多层片、包衣片、骨架片、渗透泵片和锭(caplet)，等。
术语“微片”是指微型片剂。目前临床治疗和研究中使用的微片直径为数毫米，通常为1-3mm。
术语“胶囊”是指包含封装在壳内的多个固体微粒的剂型，所述壳通常由明胶制成，但也可由其他材料制成。胶囊的壳在消化后崩解，从而释放微粒内容物。胶囊包括硬壳胶囊和软壳例如软凝胶胶囊。本发明使用的胶囊是指硬壳、或全成形的(one-piece)、密封的软壳，它们通常由明胶制成，但也可以由其他成膜材料制成。
术语“微片装胶囊”是指使用微片填充的胶囊。使用多个微片填充的胶囊属于多单元剂型。胶囊在壳降解后释放的内容物是以多个微片形式存在的多个药物单元。
术语“血浆药物浓度达峰时间(Tmax)”是指施用药物后达到血浆药物浓度峰值(Cmax)的平均时间。术语“血浆药物浓度峰值(Cmax)”是指施用药物后血浆中达到的药物平均峰浓度。术语“AUC0-t”是指施用药物后时间由0至t的血浆药物浓度对时间曲线下的平均积分面积。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，其可以有效地治疗或预防目标紊乱、疾病或病症。
针对药物、药物单元或活性成分而言，术语“有效量”、“治疗有效量”或“预防有效量”是指副作用可接受的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于个体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
普罗帕酮微片及其制备
本发明涉及一种微片，其包含活性成分普罗帕酮或其药学上可接受的盐、粘合剂和润滑剂。
在一实施方案中，本发明的普罗帕酮微片的活性成分为盐酸普罗帕酮。
在一实施方案中，本发明的微片还任选地包含以下的一种或多种：助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、崩解剂、稳定剂、pH调整剂或乳化剂。
在一实施方案中，在微片中，活性成分普罗帕酮或其药学上可接受的盐与润滑剂的重量比为约1:0.05-约1:0.5，优选约1:0.1-约1:0.3，例如约1:0.1、约1:0.2或约1:0.3。
在一实施方案中，润滑剂为选自硬脂酸镁(例如荷兰彼得格莱汶公司的市售产品LIGAMED MF-2-V)、硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、苯甲酸钠、蔗糖脂肪酸酯、微粉硅胶、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯(例如法国嘉法赛公司的市售产品
Figure BDA0001922343700000071
ATO888)、棕榈酰硬脂酸甘油酯(例如商品名为PrecirolTM的产品)、硬脂酸和氢化植物油中的一种或多种，优选硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，更优选棕榈酰硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯和硬脂酸镁中的一种或多种，特别优选硬脂酸镁和/或山嵛酸甘油酯。
在一实施方案中，在微片中，活性成分普罗帕酮或其药学上可接受的盐与粘合剂的重量比为约1:0.01-约1:0.05，优选约1:0.02-约1:0.04，例如约1:0.02、约1:0.03或约1:0.04。
在一实施方案中，粘合剂可以为选自聚乙二醇、淀粉、预胶化淀粉、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素(Hydroxypropyl cellulose,HPC)、羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶和明胶中的一种或多种。在一优选的实施方案中，粘合剂为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。在一优选的实施方案中，粘合剂为羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种。
在一优选的实施方案中，粘合剂羟丙基甲基纤维素选自具有28.0-30.0重量％的平均甲氧基含量和7.0-12.0重量％的平均羟丙氧基含量的羟丙基甲基纤维素，其中所述重量百分比基于羟丙基甲基纤维素的重量。
更具体地，在一特别优选的实施方案中，粘合剂羟丙基甲基纤维素可选自例如Shin-Etsu公司的市售产品
Figure BDA0001922343700000072
60SH-50以及Dow公司的市售产品
Figure BDA0001922343700000073
E3Premium LV、
Figure BDA0001922343700000074
E5Premium LV、
Figure BDA0001922343700000075
E6Premium LV、
Figure BDA0001922343700000076
E15Premium LV、
Figure BDA0001922343700000077
E50Premium LV中的一种或多种，但不限于此。
在另一特别优选的实施方案中，粘合剂羟丙基甲基纤维素选自
Figure BDA0001922343700000081
E5Premium LV、
Figure BDA0001922343700000082
E6Premium LV中的一种或多种。
在又一优选的实施方案中，粘合剂羟丙基纤维素选自具有不超过80.5重量％的平均羟丙氧基含量的羟丙基纤维素，其中所述重量百分比基于羟丙基纤维素的重量。
更具体地，在一特别优选的实施方案中，粘合剂羟丙基纤维素可选自例如Ashland公司的市售产品KlucelTM EF、KlucelTM LF、KlucelTM GF、KlucelTM JF中的一种或多种，但不限于此。
测量本发明的普罗帕酮微片密度的一个示例性方法是液体浸渍法：用100mL量筒精密量取60mL的液体石蜡，称取10g左右普罗帕酮微片，缓慢加入上述液体石蜡中，全部加入后等待2分钟读取总体积，根据计算得到的普罗帕酮微片的实际体积计算微片的密度。在一实施方案中，普罗帕酮微片的密度不小于约1.0g/cm3。在一实施方案中，普罗帕酮微片的密度不小于约1.1g/cm3。在一优选的实施方案中，普罗帕酮微片的密度不小于约1.2g/cm3。在另一优选的实施方案中，普罗帕酮微片的密度不大于约1.3g/cm3。
测量本发明的普罗帕酮微片脆碎度的一个示例性方法是《中国药典》2015年版0923片剂脆碎度检查法。在一实施方案中，普罗帕酮微片的脆碎度不大于约0.8％。在一优选的实施方案中，普罗帕酮微片的脆碎度不大于约0.5％。在又一优选的实施方案中，普罗帕酮微片的脆碎度为约0.1-约0.5％。在另一优选的实施方案中，普罗帕酮微片的脆碎度为约0.2-约0.4％。
测量本发明的普罗帕酮微片硬度的一个示例性方法是使用Sotax Multitest50高灵敏度硬度测试仪测定。在一实施方案中，普罗帕酮微片的硬度为约3-约15N。在一优选的实施方案中，普罗帕酮微片的硬度为约5-约12N。在另一优选的实施方案中，普罗帕酮微片的硬度为约5-约8N。
在一实施方案中，普罗帕酮微片的重量为约6-约10mg，每微片含有约4.5-约7mg活性成分普罗帕酮或其药学上可接受的盐。
在一实施方案中，普罗帕酮微片是具有以下形状的微片：微片顶面和底面各自独立地为平面或凸面，微片侧面为一个具有弯曲度的曲面，或由多个侧面区组成，其中每个侧面区各自独立地为平面或曲面。在一优选的实施方案中，普罗帕酮微片的侧面由一个具有弯曲度的曲面组成。在另一优选的实施方案中，普罗帕酮微片的侧面由多个侧面区组成。普罗帕酮微片顶面和底面的中心点之间连接的线即为微片的轴线。在一优选的实施方案中，多个侧面区之间交界的分界线与罗帕酮微片的轴线基本平行。
在又一优选的实施方案中，普罗帕酮微片的侧面由2-6个侧面区组成。在另一优选的实施方案中，普罗帕酮微片的侧面由2-3个侧面区组成。在一优选的实施方案中，普罗帕酮微片的侧面展开宽度为约1.5-约9.5mm。在一更优选的实施方案中，普罗帕酮微片的侧面展开宽度为约2.5-约8.5mm。在一优选的实施方案中，普罗帕酮微片高约1.5-约3.0mm。在一更优选的实施方案中，普罗帕酮微片高约2mm。在一实施方案中，普罗帕酮微片的顶面和底面的边缘形状相同。在另一实施方案中，普罗帕酮微片的顶面和底面的边缘形状取决于顶面和底面与微片侧面相交形成的形状。在一实施方案中，普罗帕酮微片的顶面和底面的边缘形状为圆形。在一优选的实施方案中，普罗帕酮微片的形状为圆柱体。在又一实施方案中，普罗帕酮微片的顶面和底面的边缘形状由多条直线和/或曲线组成。在另一实施方案中，普罗帕酮微片的顶面和底面的边缘形状选自圆形、椭圆形、花生型和花瓣形。
在一特别优选的实施方案中，微片的顶面和底面边缘形状为圆形，圆形的直径为约1.5-约2.5mm，该微片侧面由一个侧面区组成。在另一特别优选的实施方案中，微片的顶面和底面边缘形状为椭圆形，椭圆形的长直径为约1.5-约2.5mm，该微片侧面由一个侧面区组成。在又一特别优选的实施方案中，微片的顶面和底面边缘形状为花生型，花生型顶面和底面边缘形状的长直径为约1.5-约2.5mm，该微片侧面由两个侧面区组成。所述花生型的微片的多个侧面区之间的分界线为花生型形状向微片轴线凹进的部位中，与微片轴线最接近的点组成的线，所述分界线与微片轴线平行。在另一特别优选的实施方案中，微片的顶面和底面边缘形状为花瓣形，花瓣形状中距离微片轴线最远的点分布于虚拟的圆柱形侧面上，所述虚拟的圆柱形侧面的直径为约1.5-约2.5mm，虚拟的圆柱形的轴线与微片轴线重合。在另一特别优选的实施方案中，微片的顶面和底面边缘形状选自3瓣、4瓣或5瓣的花瓣形，其中3瓣形微片的侧面由三个侧面区组成，4瓣形微片的侧面由四个侧面区组成，5瓣形微片的侧面由5个侧面区组成。所述花瓣形的微片的多个侧面区之间的分界线为花瓣形状向微片轴线凹进的部位中，与微片轴线最接近的点组成的线，所述分界线与微片轴线平行。
本发明还涉及一种用于制备药物微片的方法，用于制备本发明的普罗帕酮微片。在一实施方案中，制备药物微片的方法为压制法。在另一实施方案中，制备药物微片的方法为层积法。在又一实施方案中，制备药物微片的方法为3D打印方法。
在一实施方案中，制备药物微片的方法包括如下步骤：
i.按照计量比将粘合剂溶解于溶液中，配制成粘合剂溶液；
ii.将活性成分和(i)中得到的粘合剂溶液进行湿法制粒，以制备湿颗粒；
iii.将(ii)中得到的湿颗粒进行干燥、粉碎以制备干颗粒；
iv.将(iii)中得到的干颗粒和润滑剂进行混合后压片，以制备微片。
在一实施方案中，上述步骤(i)中的溶液为选自纯水、乙醇水溶液、无水乙醇、异丙醇中的一种或多种。在另一实施方案中，上述步骤(ii)中的湿法制粒方法选自流化床制粒、高速搅拌剪切制粒和摇摆制粒。在再一实施方案中，上述步骤(iii)中的干燥方法选自旋转蒸发、真空干燥、冷冻干燥和喷雾干燥。在又一实施方案中，上述步骤(iii)中的粉碎方法选自刀片粉碎、锤式粉碎和辊轴粉碎。在一实施方案中，上述步骤(iv)中的混合方法选自V型混合、锥形混合和料斗混合。在又一实施方案中，上述步骤(iv)中的压制方法选自液压压制、机械压制和气压压制。在另一实施方案中，上述步骤(iv)中的压制设备为单冲压片机，例如可以采用上海天凡药机DP-5型，等。
在一实施方案中，本发明的普罗帕酮微片中药物在2小时内的释放不高于约15％，例如约为4.7％、8.6％、13.6％、3.9％、6.5％、10.9％、7.5％、14.9％、7.2％、7.9％或3.3％，或者例如约为7.5％、9.8％、8.6％、9.6％、10.2％或12.6％。在又一优选的实施方案中，本发明的普罗帕酮微片中药物在2小时内的释放不高于约10％，例如约为4.7％、8.6％、3.9％、6.5％、7.5％、7.2％、7.9％或3.3％，或者例如约为7.5％、9.8％、8.6％或9.6％。在另一优选的实施方案中，本发明的普罗帕酮微片中药物在2小时内的释放不高于约5％，例如约为4.7％、3.9％或3.3％。在另一实施方案中，本发明的普罗帕酮微片中药物在2小时内的释放在约5％至约10％范围内，例如约为4.7％、8.6％、6.5％、7.5％、7.2％或7.9％，或者例如约为7.5％、9.8％、8.6％或9.6％。上述释放时间可以例如在体外测定，例如可以采取USPII的溶出度测定方法测定，或在不同pH值(例如1-5、1.2-4.5、6-7，包括但不限于1.2、4.5、6.8等)的条件下测定。
在一备选的实施方案中，本发明的微片的表面任选地被膜包衣基本覆盖。所述膜包衣的成膜材料可以例如包含水不溶性聚合物，或包含水不溶性聚合物和水溶性聚合物的混合物。其中水不溶性聚合物可以例如选自乙基纤维素、醋酸纤维素，等。水溶性聚合物可以例如选自羟丙基纤维素，等。“基本覆盖”指任何所用的包衣覆盖了所述微片的表面的约40％-约100％。
包含普罗帕酮微片的多单元剂型及其制备
本发明还涉及一种多单元剂型，其包含多个普罗帕酮微片。
在一实施方案中，多单元剂型中的多个普罗帕酮微片具有相同的形状。在另一实施方案中，多单元剂型中的多个普罗帕酮微片各自独立地具有相同或不同的形状。在一实施方案中，多单元剂型包含通过不同方法制备的多个普罗帕酮微片。在一实施方案中，多单元剂型包含的多个普罗帕酮微片具有不同的形状，并且每种形状的普罗帕酮微片的数量在多单元剂型中的全部普罗帕酮微片的总数量中所占的比例彼此独立地相同或不同。
在一实施方案中，本发明的多单元剂型为填充了多个普罗帕酮微片的胶囊。在一优选的实施方案中，本发明的多单元剂型为使用两片式明胶空心硬胶囊制备的胶囊。
本发明的胶囊可以使用本发明的普罗帕酮微片，以本领域任何已知的方法制备，制备方法包括但不限于全自动模具填充法和半自动填充法。因此本发明还涉及一种制备胶囊的方法，所述制备方法包括使用本发明的普罗帕酮微片灌装胶囊。
在一实施方案中，采用全自动模具填充法将固定数目的普罗帕酮微片填充进入胶囊。使用的设备可以例如是全自动胶囊填充机(例如印度ACG AF90T，等)。
在一实施方案中，采用半自动填充法将固定数目的普罗帕酮微片填充进入胶囊。使用的设备可以例如是半自动胶囊填充机(例如意大利Multi Pharma MC-50，等)。
在一实施方案中，灌装的理论标示量盐酸普罗帕酮为425mg，每个胶囊灌装61-85粒微片。在另一实施方案中，灌装的理论标示量盐酸普罗帕酮为325mg，每个胶囊灌装47-65粒微片。在又一实施方案中，灌装的理论标示量盐酸普罗帕酮为225mg，每个胶囊灌装33-45粒微片。
在一实施方案中，本发明的胶囊中普罗帕酮在2小时内的释放不高于约15％，例如约为10.2％、9.8％或8.9％。在另一实施方案中，本发明的胶囊中药物在2小时内的释放不高于约10％，例如约为9.8％或8.9％。在另一实施方案中，本发明的胶囊中药物在2小时内的释放在约5％至约10％范围内，例如约为9.8％或8.9％。在又一实施方案中，本发明的胶囊中药物在2小时内的释放不高于约5％。其中所述重量百分比基于胶囊的理论标示量。上述释放特性可以例如在体外测定，例如可以采取USPII的溶出度测定方法测定，或在不同pH值(例如1-5、1.2-4.5、6-7，包括但不限于1.2、4.5、6.8，等)的条件下测定。
制药方法和制药用途
本发明还涉及一种预防和治疗疾病的方法，所述方法包括向有此需要的对象给予有效量的本发明的普罗帕酮微片或包含普罗帕酮微片的多单元剂型。
本发明的普罗帕酮微片或包含普罗帕酮微片的多单元剂型可用于预防和治疗疾病。
本发明还涉及所述普罗帕酮微片或包含普罗帕酮微片的多单元剂型在制备用于预防和治疗疾病的药物中的应用。
在一实施方案中，所述疾病包括预防和治疗室性和室上性异位搏动，室性或室上性心动过速，预激综合征，电复律后室颤发作等。
有益效果
与现有技术相比，本发明普罗帕酮微片和包含普罗帕酮微片的多单元剂型的制备工艺简单、可控，适合商业化生产。普罗帕酮微片可以具有多种预先设定的形状，并可以通过调整每种形状的普罗帕酮微片的数量在多单元剂型中的全部普罗帕酮微片的总数量中所占的比例，对多单元剂型的释放特性进行调整。
本发明的发明人出人意料地发现，本发明的包含普罗帕酮微片的多单元剂型具有独特的释放特性。例如本发明的胶囊在口服后的前2小时内的释放速度极其缓慢，2小时后的释放速度增加，最后使得普罗帕酮释放完全。该释放模式使得口服普罗帕酮的释放受胃肠道环境的影响较小，尽管不希望受任何理论制约，该释放模式可能尤其有利于减小胃排空对普罗帕酮的释放的影响。临床试验结果表明本发明的胶囊具有优异的释放特性，减小了普罗帕酮在饭前或饭后服用时的释放差异，获得了更加平稳的血药浓度的波动，因此可以减小副作用，达到更好的治疗效果。
尽管根据报道，使用较多的硬脂酸镁作为润滑剂不利于制片，例如Paul等人报道使用2.0重量％的硬脂酸镁作为润滑剂即会增加片剂脆性(Lubrication with magnesiumstearate increases tablet brittleness,Shubhajit Paul et.,Powder Technology,vol.309；(2017)；p.126-132)，但是发明人出人意料地发现，在本发明的微片中使用较大量的硬脂酸镁作为润滑剂仍能保持良好制剂性质如密度、脆碎度和硬度，从而在此基础上获得具有优异的溶出性质的微片。
实施例
以下将通过具体实施例来进一步描述本发明的技术方案。应注意，所述实施例仅为示例性，而非对本发明保护范围的限制。本发明还可有其他实施方案，或能够以多种方式实践或进行。除非另有说明，本文中所有的百分比、份数、比值等均是按重量计。
测定方法：
1.密度测定
用100mL量筒精密量取60mL的液体石蜡，称取10g左右普罗帕酮微片，缓慢加入上述液体石蜡中，全部加入后等待2分钟读取总体积，根据计算得到的普罗帕酮微片的实际体积计算微片的密度。
2.脆碎度测定：
脆碎度测试设备：天大天发FT-2000A脆碎度仪
《中国药典》2015年版0923片剂脆碎度检查法。取若干片剂，使其总重约为6.5g，用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，计算减失重量。
3.硬度测定：
硬度测试设备：Sotax Multitest50高灵敏度硬度测试仪
将片剂放置于硬度测试仪中，启动硬度测试仪，测试完成后读数，记录硬度。
4.溶出度测定：
Figure BDA0001922343700000141
溶出样品分析：将溶出度测定试验中获得的溶液用0.45μm滤膜过滤后收集滤液，采用UV分光光度法测定，测定波长为305nm，检测仪器为岛津UV-2550。
实施例1普罗帕酮微片的制备和溶出度测定
1、制备：
微片：按照表1中的具体组成，将粘合剂溶解于纯化水中，配制成粘合剂溶液；将活性成分加入湿法制粒机(德国DIOSNA P1-6)中，搅拌均匀后将上述粘合剂溶液加入湿法制粒机中进行湿法制粒；制粒完成后将湿颗粒采用真空干燥箱(上海一恒DZF-6050)干燥；将干燥后获得的混合物使用刀片粉碎机(QUADRO L1A)粉碎、过筛，筛网孔径为30目；将上述干燥颗粒加入润滑剂后使用V型混合机(南通贝特HBD-200)进行混合；混合完成后采用压片机(南京菲特P2020)制备微片。该微片的重量为6-10mg，含有5-7mg盐酸普罗帕酮。微片的顶面为圆形，圆形的直径为约1.5-约2.5mm，微片侧面为一个具有弯曲度的曲面，微片高为约2mm。按照上述方法，制备得到本发明的微片1-1至微片1-11。
物理混合物：将活性成分盐酸普罗帕酮、粘合剂、润滑剂按照表1的具体组成和用量，使用V型混合机(南通贝特HBD-200)混合均匀，即获得物理混合物。按照微片1-1的具体组成和用量，通过上述步骤进行混合获得的物理混合物为物理混合物1-1。按照微片1-11的具体组成和用量，通过上述步骤获得的物理混合物为物理混合物1-11。其它物理混合物同样按照表1的相应组成和用量，根据以上方法制备。
表1微片/物理混合物的具体组成(重量份)
Figure BDA0001922343700000151
2、微片的密度测定
根据上文所述方法，测定本发明中不同组成的普罗帕酮微片，以及Rythmol SR胶囊中的微片的密度，结果参看下表2。
表2液体浸渍法测量的不同组成的微片密度
Figure BDA0001922343700000152
由表2可知，以上制备的不同组成的普罗帕酮微片的密度范围为约1.1g/cm3至约1.3g/cm3，高于Rythmol SR胶囊的微片的密度。
3、微片的脆碎度和硬度测定
根据上文所述方法，测定微片的脆碎度和硬度，结果参见下表3。
表3不同组成的普罗帕酮圆形微片的脆碎度和硬度
Figure BDA0001922343700000161
由表3可知，不同组成的普罗帕酮微片的脆碎度范围为0.1％至0.5％，硬度范围为5至12N，表现出了良好的物理性质。
其中，活性成分与润滑剂的重量比为约1:0.1的微片1-8和微片1-10的脆碎度分别为0.1％和0.2％，活性成分与润滑剂的重量比为约1:0.2的微片1-1至1-7的脆碎度在0.1％至0.4％范围内，活性成分与润滑剂的重量比为约1:0.3的微片1-9和微片1-11的脆碎度分别为0.1％和0.5％。
由表3还可知，本发明的微片虽然具备较大的密度，但性质可控，在压制时并未出现脆碎度降低的“松片”现象。
因此本发明的微片具备密度较高、物理性质良好、制备简单的特点。
4、微片的溶出度测定
根据上文所述方法，测定各微片在pH 1.2的0.1N盐酸2小时后转至pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出度，结果参看下表4。
表4不同组成的普罗帕酮圆形微片的溶出度
Figure BDA0001922343700000171
由表4可知，物理混合物1-11在pH 1.2的0.1N盐酸中2小时内的释放量达到了35.9％，转换介质至pH 6.8的磷酸盐缓冲液中时，3小时内释放量达到95.6％，基本释放完全。
相比之下，本发明的微片中活性成分盐酸普罗帕酮的溶出度明显降低。在pH 1.2的0.1N盐酸中2小时内的释放均小于15％，其中所述重量百分比基于微片的盐酸普罗帕酮总含量。
此外，随着山嵛酸甘油酯的增加，活性成分盐酸普罗帕酮的溶出度明显降低。如当盐酸普罗帕酮与山嵛酸甘油酯的重量比由1:0.1(微片1-8)变为1:0.2(微片1-2)时，盐酸普罗帕酮在6小时内的溶出度由78.5％降至63.8％。当盐酸普罗帕酮与山嵛酸甘油酯的重量比变为1:0.3(微片1-9)时，盐酸普罗帕酮在6小时内的溶出度进一步降至60.2％。
而随着粘合剂羟丙基甲基纤维素的增加，活性成分盐酸普罗帕酮的溶出度明显增加。如当盐酸普罗帕酮与羟丙基甲基纤维素的重量比由1:0.02(微片1-1)变为1:0.03(微片1-2)时，盐酸普罗帕酮在6小时内的溶出度由58.3％增加至63.8％。当盐酸普罗帕酮与羟丙基甲基纤维素的重量比变为1:0.04(微片1-3)时，盐酸普罗帕酮在6小时内的溶出度进一步增加至89.6％。
实施例2不同形状普罗帕酮微片的制备和测定
1、制备：
按照实施例1的微片1-7的处方组成和用量，将粘合剂溶解于纯化水中，配制成粘合剂溶液；将活性成分加入流化床(Glatt GPCG2)中，采用侧喷方式将上述粘合剂溶液喷雾至流化床中，物料温度为40-60℃，进风风量维持在50-100cm3/小时，喷雾的同时进行搅拌混合，制得湿颗粒，然后进行干燥，至干燥失重小于3.0％，制得干燥后的颗粒；将干燥后的颗粒使用刀片粉碎机(QUADRO L1A)粉碎，筛网孔径为30目，制得干颗粒；将干颗粒和润滑剂使用V型混合机(南通贝特HBD-200)进行混合；混合完成后采用压片机(南京菲特P2020)制备微片。分别使用圆形、椭圆形、花生型、花瓣形的模具制备微片。不同形状的微片重量基本一致，为6-10mg，每微片含有5-7mg盐酸普罗帕酮。
其中，顶面和底面边缘形状为圆形的微片，圆形的直径为约1.5-约2.5mm，该微片侧面由一个侧面区组成，微片高为约2mm。顶面和底面边缘形状为椭圆形的微片，椭圆形的长直径为约1.5-约2.5mm，该微片侧面由一个侧面区组成，微片高为约2mm。顶面和底面边缘形状为花生型的微片，花生型顶面和底面边缘形状的长直径为约1.5-约2.5mm，该微片侧面由两个侧面区组成，微片高为约2mm。花生型的微片的多个侧面区之间的分界线为花生型形状向微片轴线凹进的部位中，与微片轴线最接近的点组成的线，所述分界线与微片轴线平行。顶面和底面边缘形状为花瓣形的微片，微片高为约2mm，花瓣形状中距离微片轴线最远的点分布于虚拟的圆柱形侧面上，所述虚拟的圆柱形侧面的直径为约1.5-约2.5mm，虚拟的圆柱形的轴线与微片轴线重合。其中3瓣形微片的侧面由三个侧面区组成，4瓣形微片的侧面由四个侧面区组成，5瓣形微片的侧面由5个侧面区组成。花瓣形的微片的多个侧面区之间的分界线为花瓣形状向微片轴线凹进的部位中，与微片轴线最接近的点组成的线，所述分界线与微片轴线平行。本实施例中采用的圆形、椭圆形、花生型、花瓣形的形状见图1。
2、微片的密度测定
根据上文所述方法，测定各微片的密度，结果参见下表5：
表5液体浸渍法测量的不同形状的微片密度
Figure BDA0001922343700000191
由表5可知，不同形状的微片密度相似。本发明的不同形状的普罗帕酮微片制备简单，性质可控，适合商业化生产。
3、微片的脆碎度和硬度测定
根据上文所述方法，测定微片的脆碎度和硬度，结果参见下表6。
表6不同形状的普罗帕酮圆形微片的脆碎度和硬度
测定项 圆形微片 椭圆形微片 花生形微片 3瓣形微片 4瓣形微片 5瓣形微片
脆碎度％ 0.3 0.4 0.3 0.2 0.3 0.3
硬度(N) 6 5 6 7 7 8
由表6可知，不同形状的微片脆碎度范围为0.2％至0.4％，硬度范围为5至8N，物理性质良好。
4、微片的溶出度测定
根据上述方法，测定本发明的不同形状普罗帕酮微片，以及Rythmol SR胶囊的微片在pH 1.2的0.1N盐酸中2小时后转至pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出度，结果参看下表7。
表7不同形状的普罗帕酮微片的溶出度
Figure BDA0001922343700000201
由表7可见，以上制备的不同形状的普罗帕酮微片中，圆形微片的溶出释放较慢，可维持较长时间的释放。椭圆形微片和花生形微片的溶出释放较圆形微片更快，但椭圆形微片和花生形微片之间的差异相对较小。三种花瓣形微片的溶出释放均较圆形微片更快，且随着花瓣瓣数的增加而加快。本发明的不同形状普罗帕酮微片在2小时内的释放速度缓慢，远低于Rythmol SR胶囊中的微片，例如其中圆形微片2小时内的溶出度为Rythmol SR的微片的27.7％，2小时后本发明的普罗帕酮微片的释放速度增加，例如其中圆形微片3小时内的溶出度为Rythmol SR的微片的47％。本发明的不同形状普罗帕酮微片能达到完全释放，例如不同形状普罗帕酮微片18小时内的溶出度为96.3％至99.6％，与Rythmol SR的微片18小时内的溶出度相当。由此可知，本发明不仅制备得到了具有独特释放特性的普罗帕酮微片，还实现了高载药量下不同形状的药物微片制备，并通过控制微片形状，实现了不同的释放效果。
实施例3包含不同形状微片的胶囊的制备和测定
1、制备
使用上述实施例2制备的不同形状的微片，选择其中两种，按照预设的配比进行组合，使用半自动胶囊灌装机(意大利Multi Pharma MC-50)灌装成胶囊。灌装的理论标示量盐酸普罗帕酮为425mg。每个胶囊灌装61-85粒微片。不同形状的微片的配比如下表8。按照配比制备胶囊(简称胶囊3-1、胶囊3-2、胶囊3-3)。
表8不同形状普罗帕酮微片制备胶囊(重量份)
Figure BDA0001922343700000211
2、胶囊的溶出度测定
根据上述方法，测定胶囊在pH 1.2的0.1N盐酸2小时后转至pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出度，结果参看下表9。
表9普罗帕酮胶囊的溶出度
Figure BDA0001922343700000212
由表9可知，本发明的胶囊在口服后的前2小时内的释放速度极其缓慢，2小时后的释放速度增加，最后使得普罗帕酮释放完全。该释放模式可使口服普罗帕酮的释放受胃肠道环境的影响较小。
与之相比，US 5,681,588公开了Rythmol SR胶囊生产过程中采用不同压缩力制备缓释微粒药片时，胶囊的释放情况(参见该申请图9)，其中各批次胶囊2小时内的释放均为20％以上，远高于本发明的胶囊。
由此可知，采用本发明普罗帕酮微片制备的胶囊具有独特的释放特性。
由表9还可以得知，将不同形状的微片(参见实施例2表7，具有不同的释放速度)按照一定数量配比进行组合，进行胶囊灌装，可以得到溶出释放相对一致的胶囊产品。
因此本实施例的结果表明，可通过对每种形状的微片的数量配比进行控制来调节胶囊产品的溶出度，以达到需要的胶囊的释放速度，从而实现了对多单元剂型的释放特性的调整。
实施例4胶囊在不同溶出介质中的溶出度
使用上述实施例3中制备的胶囊3-1，测定胶囊在不同溶出介质中的溶出释放情况。溶出介质分别选用a)pH 1.2的0.1N盐酸中2小时后转至pH6.8的磷酸盐缓冲液和b)pH4.5的醋酸盐缓冲液2小时后转至pH 6.8的磷酸盐缓冲液。结果参看下表10。
表10在不同溶出介质中的溶出度
Figure BDA0001922343700000221
由表10可见，在两种不同的溶出介质中，胶囊3-1显示基本一致的溶出度。表明本发明的由不同形状微片配比制备的胶囊在不同pH条件下能够维持相似的释放速度，具有良好的溶出-释放特性。
实施例5普罗帕酮胶囊的药代动力学研究
1.试验制剂
受试制剂：根据实施例3中胶囊3-1的处方和工艺制备的盐酸普罗帕酮胶囊，规格为425mg，给药方式为口服，一天一次。
2.试验方法
单次给药试验：
采用开放、随机、双周期、双交叉自身对照试验设计方法(清洗期为2周)，将入选的10名健康男性受试者随机分为2组，每组5人。分组方案如下表11所示：
表11分组方案
Figure BDA0001922343700000222
受试者于试验日前进入I期临床试验病房，晚上进统一清淡饮食，然后禁食过夜(至少10h，不禁水)。其中1组受试者次日早上8点左右空腹口服425mg盐酸普罗帕酮胶囊，同时分别给予200ml水送服。服药后2h内不得饮水，4h后进统一午餐。另一组受试者次日早上7点半左右进标准餐，餐后半小时约8点左右口服425mg盐酸普罗帕酮胶囊，同时分别给予200ml水送服。服药后2h内不得饮水，4h后进统一午餐。
在给药前5min以及给药后1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、10.0、12.0、16.0、20.0、24.0及36.0h于受试者肘静脉采集血样约4ml置于涂有肝素的试管中，取样后从试管中取2ml置于10ml离心管中，置于-20℃冰箱中保存，备用。
采用LC-MS/MS方法，测定各血浆样品中的普罗帕酮浓度。经药代动力学统计软件DAS 3.2.8计算，进行生物统计分析。试验结果参见表12。
表12普罗帕酮胶囊的主要药代动力学参数
Figure BDA0001922343700000231
由表12可见，饭前饭后给予本发明的普罗帕酮胶囊的最大血药浓度Cmax基本一致。饭后较饭前给予本发明的普罗帕酮胶囊的血药浓度曲线下面积AUC0-36h略高。总体结果表明，该普罗帕酮胶囊在饭前或者饭后服药的差异较小，两者等效，说明了本发明的普罗帕酮胶囊受胃肠道输送食物节律的影响较小，能获得更加平稳的血药浓度的波动。
虽然本发明已阐述并描述了典型的实施方案，但本发明并不限于所述细节。由于各种可能的修改和替换没有背离本发明的精神，本领域技术人员可使用常规试验能够想到的本发明的变型和等同物，因此所有这些变型和等同物都落入由以下权利要求书所定义的本发明的精神和范围内。

Claims (17)

1.一种普罗帕酮微片，其包含活性成分普罗帕酮或其药学上可接受的盐、粘合剂和润滑剂，其中
普罗帕酮或其药学上可接受的盐与润滑剂的重量比为1:0.1-1:0.3；
所述润滑剂为选自硬脂酸镁和山嵛酸甘油酯中的一种或多种；
所述粘合剂为选自羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种；
普罗帕酮或其药学上可接受的盐与粘合剂的重量比为1:0.02-1:0.04；
所述微片中的普罗帕酮或其药学上可接受的盐在2小时内的释放不高于15％。
2.权利要求1的普罗帕酮微片，其中所述微片具有以下形状：
微片顶面和底面各自独立地为平面或凸面，微片侧面为一个具有弯曲度的曲面，或由多个侧面区组成，其中每个侧面区各自独立地为平面或曲面。
3.权利要求2的普罗帕酮微片，其中普罗帕酮微片的侧面由一个具有弯曲度的曲面组成，或由多个侧面区组成，其中每个侧面区为曲面。
4.权利要求1的普罗帕酮微片，其中所述微片的侧面展开宽度为1.5-9.5mm。
5.权利要求4的普罗帕酮微片，其中所述微片的侧面展开宽度为2.5-8.5mm。
6.权利要求1的普罗帕酮微片，其中所述微片高为1.5-3.0mm。
7.权利要求6的普罗帕酮微片，其中所述微片的侧面展开宽度为2mm。
8.权利要求1的普罗帕酮微片，其中所述微片具有以下形状：微片侧面由多个侧面区组成，其中每个侧面区为曲面。
9.权利要求8的普罗帕酮微片，其中微片顶面和底面的边缘形状选自圆形、椭圆形、花生型和花瓣形。
10.权利要求1的普罗帕酮微片，其中所述微片的密度不小于1.0g/cm3。
11.权利要求10的普罗帕酮微片，其中所述微片的密度不小于1.1g/cm3。
12.权利要求11的普罗帕酮微片，其中所述微片的密度不小于1.2g/cm3。
13.权利要求1的普罗帕酮微片，其中所述微片中的普罗帕酮或其药学上可接受的盐在2小时内的释放不高于10％。
14.权利要求1-13中任一项的普罗帕酮微片，其中所述活性成分为盐酸普罗帕酮。
15.制备权利要求1-14中任一项的普罗帕酮微片的方法，包括：
i.按照计量比将粘合剂溶解于溶液中，配制成粘合剂溶液；
ii.将活性成分和(i)中得到的粘合剂溶液进行湿法制粒，以制备湿颗粒；
iii.将(ii)中得到的湿颗粒进行干燥、粉碎以制备干颗粒；
iv.将(iii)中得到的干颗粒和润滑剂进行混合后压片，以制备微片。
16.一种多单元剂型，其包含权利要求1-14中任一项的普罗帕酮微片。
17.权利要求16的多单元剂型，其中所述多单元剂型为微片装胶囊。
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