CN109384822B - 一种盐酸表柔比星晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸表柔比星晶型L，在该晶型使用Cu‑Kα辐射以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射X‑RPD在6.78、9.10、11.08、25.24处有特征衍射峰。另外本发明还公开了该晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：将盐酸表柔比星加入到醇与水的混合溶剂中，升温至30～70℃搅拌溶解，将聚合物加入上述溶液中降温析晶，分离干燥即得稳定的盐酸表柔比星晶型L。该晶型L稳定性高，制备方法简单，所用有机溶剂少，给盐酸表柔比星制备其他制剂提供了一种更可靠的原料。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸表柔比星晶型L及其制备方法。
背景技术
盐酸表柔比星又名盐酸表阿霉素，属于蒽环类抗生素，化学名：(8S，10S)-10-[(3，-氨基-2，，3，，6，-三脱氧-alpha-L-阿拉伯吡喃糖基)-O-]-6，8，11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-7，8，9，10-四氢并四苯-5，12-二酮盐酸盐，结构式如下：
蒽环类抗生素形成了天然生物活性化合物最大家族之一。该家族的一些成员是临床上有效的抗肿瘤药。例如，柔红霉素、阿霉素、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星和洋红霉素。这些化合物已经显示在骨髓移植、干细胞移植、乳腺癌治疗、急性淋巴细胞和非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤以及其他实体肿瘤中有用。其中，临床显示盐酸表柔比星在治疗中对心脏和骨髓的毒副作用最小。随着脂质体的出现，对盐酸表柔比星原料的需求量越大，盐酸表柔比星在用于人类的癌症治疗中越来越重要。
表柔比星是阿霉素的同分异构体，作用机制是直接嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，盐酸表柔比星对拓扑异构酶Ⅱ也有抑制作用，为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。
目前本领域已知有多种方法制备盐酸表柔比星。然而，由于其在贮存期间明显的潮解性和化学不稳定性，伴有苷元多柔比星酮的累积，通常认为无定型表柔比星盐酸盐(例如，美国专利4861870中的描述所制备)不适合于药物应用。
现已报道盐酸表柔比星有两种晶型，专利US4，861，870中所述Ⅰ型盐酸表柔比星的XRD图谱显示在24.6左右产生一个单独的强信号；专利CN102171232A中所述Ⅱ型盐酸表柔比星的XRD图谱显示在5.2、9.2、13.7、15.5、19.2、21.1、22、22.5、23.6、24.1、25.8、27.7、29.8处有多个强信号，这两种晶型显示了比无定型状态下的稳定性。但是通过实验发现，在放置几个月后两种晶型的稳定性有所降低，导致晶型在制备制剂产品时降低了用药的安全性。因此，很有必要提供一种纯度高、稳定性更高的盐酸表柔比星晶型，从而为制备制剂产品提供更丰富的原料。
发明内容
为了克服以上现有技术的不足，本发明提供了一种盐酸表柔比星的晶型L，本晶型比现有技术报道的两种晶型具有更高的纯度和稳定性。并且，本发明还提供了一种采取聚合物异相成核来获得盐酸表柔比星晶型L的制备方法。
本发明提供一种稳定的盐酸表柔比星的晶型L，使用Cu-Kα辐射以2θ角度表示的X-射线粉末衍射X-RPD在2θ＝6.78、9.10、11.08、25.24处有特征衍射峰。
优选地，所述盐酸表柔比星的晶型L，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝6.78、9.10、9.44、11.08、18.44、20.98、22.38、25.24、27.63、33.93处有特征衍射峰。
优选地，所述盐酸表柔比星的晶型L，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝6.78、9.10、9.44、11.08、13.67、15.38、16.47、18.44、19.85、20.98、21.31、22.38、25.24、27.63、29.46、29.67、31.72、33.93处有特征衍射峰。
在本发明的一个优选实施方案中，所述盐酸表柔比星晶型L具有如附图1所示的X射线粉末衍射图。
本发明的第二方面提供一种盐酸表柔比星晶型L的制备方法。
本发明提供的盐酸表柔比星晶型L的制备方法中，对于盐酸表柔比星的来源和形式没有进一步的限制，可以化学合成和生物发酵。
一种制备所述晶型的方法，该方法包括如下步骤：
(a)提供醇与水的混合溶剂；
(b)将盐酸表柔比星加入步骤(a)的混合溶剂中，并升温至溶解温度为30～70℃搅拌溶解；
(c)将聚合物加入步骤(b)所得溶液中降温析晶；
(d)将步骤(c)所析出的晶体分离并干燥，即得盐酸表柔比星晶型L。
其中，优选的是，步骤(a)中所述的醇为1-丙醇，异丙醇或乙醇；优选乙醇。
优选的是，步骤(a)中所述的醇与水的混合溶剂中，水的体积百分比为8％～20％。
优选的是，步骤(b)中所述的盐酸表柔比星与混合溶剂的质量体积比m/v为1:5～15，优选1：6～13；其中，质量以g计，体积以ml计。
优选的是，步骤(b)中所述的溶解温度为55～65℃，溶解后保温搅拌0.5～2h。
优选的是，步骤(c)所述的聚合物为聚(丁烯-对苯二酸酯)，乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、其中醋酸乙烯酯含量28％，聚氯乙烯、其中氯含量25wt％，硫化聚亚苯基或尼龙11；优选聚(丁烯-对苯二酸酯)，乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、其中醋酸乙烯酯含量28％，或聚氯乙烯、其中氯含量25wt％。
优选的是，步骤(c)所述的加入的聚合物与盐酸表柔比星的质量比为1:40～100，优选1:60～80。
优选的是，步骤(c)所述的降温析晶过程中，聚合物加入完毕后以10～20℃/h的速度降温至5～10℃，并在该温度下保温搅拌5～10h。
优选的是，步骤(d)中，采用本领域常规方法将体系中析出的结晶分离和干燥，所述分离，采用常规方法如过滤、离心等；可选择地，固体用适宜溶剂洗涤，洗涤溶剂如乙醚等。所述干燥，可用本领域常规方法如鼓风干燥和减压干燥均可，干燥温度为20～40℃。
经熔点仪测定该晶型L的熔点约为210℃。
本发明制备方法中加入了聚合物，加入聚合物对药物结晶过程的影响主要有两种方式，一种是聚合物表面官能团与药物官能团之间的相互作用而形成异相成核；另一种则是聚合物表面的拓扑结构对晶核形成造成的影响，本发明主要以第一种影响为主。
本发明所采用的聚合物均不溶于水，在盐酸表柔比星晶型L作为原料制备制剂产品如粉针或水针制剂时，可以在制备过程中过滤滤除即可，不影响最终产品的质量和用药安全性。
与现有技术相比，本发明具有明显的技术优势。本发明所提供的盐酸表柔比星晶型L，具有良好的化学稳定性和晶型纯度，易于规模化制备，利于运输和保存；同时本发明提供一种制备盐酸表柔比星晶型L的方法，收率高，操作简单，所用有机溶剂少，适于规模化生产，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1：盐酸表柔比星晶型L的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是，本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
实施例1
将10.0g盐酸表柔比星(HPLC纯度98.0％)加入到63ml乙醇和7ml水的混合溶剂中，升温至65℃保温搅拌1h；向上述溶液中加入0.13g乙烯/醋酸乙烯酯共聚物(醋酸乙烯酯含量28％)，将该体系以10℃/h的速率降温至5℃，并保温搅拌10h；过滤收集固体，用20ml乙醚洗涤该固体，并在20～40℃真空下干燥16h，得9.68gL型盐酸表柔比星晶体，经HPLC检测纯度为99.8％。
实施例2
将10.0g盐酸表柔比星(HPLC纯度为98.0％)加入到76ml异丙醇和14ml水的混合溶剂中，升温至60℃保温搅拌0.5h；向上述体系中加入0.14g聚氯乙烯，并以17℃/h的速率降温至7℃，保温搅拌8h；过滤收集固体，用20ml乙醚洗涤，并在20～40℃真空下干燥16h，得到8.86gL型盐酸表柔比星晶体，HPLC纯度为99.6％。
实施例3
将10.0g盐酸表柔比星(HPLC纯度为98.0％)加入到104ml1-丙醇和26ml水的混合溶剂中，升温至55℃保温搅拌1h；向上述体系中加入0.16g聚(丁烯-对苯二酸酯)，并以15℃/h的速率降温至10℃，保温搅拌8h；过滤收集固体，用25ml乙醚洗涤，并在20～40℃真空下干燥16h，得到6.81gL型盐酸表柔比星晶体，HPLC纯度为99.7％。
实施例4
将10.0g盐酸表柔比星(HPLC纯度为98.0％)加入到63ml乙醇和7ml水的混合溶剂中，升温至65℃保温搅拌1h；向上述体系中加入0.14g硫化聚亚苯基，并以10℃/h的速率降温至5℃，保温搅拌10h；过滤收集固体，用20ml乙醚洗涤，并在20～40℃真空下干燥16h，得到9.68gL型盐酸表柔比星晶体，HPLC纯度为99.4％。
实施例5
将10.0g盐酸表柔比星(HPLC纯度为98.0％)加入到63ml乙醇和7ml水的混合溶剂中，升温至65℃保温搅拌1h；向上述体系中加入0.15g尼龙11，并以10℃/h的速率降温至5℃，保温搅拌10h；过滤收集固体，用20ml乙醚洗涤，并在20～40℃真空下干燥16h，得到9.69gL型盐酸表柔比星晶体，HPLC纯度为99.2％。
实施例6
将10.0g盐酸表柔比星(HPLC纯度为98.0％)加入到64ml乙醇和16ml水的混合溶剂中，升温至30℃保温搅拌2h；向上述体系中加入0.1g聚(丁烯-对苯二酸酯)，并以10℃/h的速率降温至5℃，保温搅拌10h；过滤收集固体，用20ml乙醚洗涤固体，并在20～40℃真空下干燥16h，得到9.14gL型盐酸表柔比星晶体，HPLC纯度为99.3％。
实施例7
将10.0g盐酸表柔比星(HPLC纯度为98.0％)加入到92ml异丙醇和8ml水的混合溶剂中，升温至70℃保温搅拌0.5h；向上述体系中加入0.25g聚氯乙烯，并以20℃/h的速率降温至7℃，保温搅拌8h；过滤收集固体，用20ml乙醚洗涤，并在20～40℃真空下干燥16h，得到9.44gL型盐酸表柔比星晶体，HPLC纯度为99.1％。
实施例8
将10.0g盐酸表柔比星(HPLC纯度为98.0％)加入到90ml1-丙醇和10ml水的混合溶剂中，升温至50℃保温搅拌1h；向上述体系中加入0.16g乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、醋酸乙烯酯含量28％，并以15℃/h的速率降温至10℃，保温搅拌8h；过滤收集固体，用25ml乙醚洗涤，并在20～40℃真空下干燥16h，得到9.32gL型盐酸表柔比星晶体，HPLC纯度为99.3％。
对比实施例1
将10.0g盐酸表柔比星(HPLC纯度98.0％)加入到pH3.5的水中，40℃下低压蒸发直至溶液变为凝胶状态；向上述体系中加入300ml丙酮，过滤收集固体，用50ml丙酮洗涤，并在真空相爱干燥16h，得9.60gⅠ型盐酸表柔比星晶体，HPLC纯度为99.0％。
对比实施例2
将10.0g盐酸表柔比星(HPLC纯度98.0％)加入到pH3～4的乙醇-水的混合溶液中，在40℃下低压蒸发至溶液变为凝胶状态，向剩余溶液中加入12倍体积的1-丙醇并搅拌3h，过滤收集固体，用10ml丙酮洗涤并在室温下干燥，得9.00gⅡ型盐酸表柔比星晶体，HPLC纯度为99.4％。
稳定性试验
称取实施例制备得到的盐酸表柔比星晶体L样品放置在40℃的条件下，考察放置1个月、2个月、3个月、6个月的稳定性。并以实施例1得到的盐酸表柔比星晶体L为样品和现有技术中得到的晶体Ⅰ型和Ⅱ型样品进行稳定性试验的结果比较，实验结果详见表1。
具体的稳定性考察的方法可以按照中国药典2010版第二部附录XIX C的方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录V D的方法。
表1稳定性考察结果
注：*为无水无溶剂
由上表可以看出，对比实施例1盐酸表柔比星晶型Ⅰ随着放置时间的延长，含量大幅度降低，杂质多柔比星酮含量及总杂增大。而对比实施例2盐酸表柔比星晶型Ⅱ虽然降解较慢，但稳定性相对较差。本发明盐酸表柔比星晶型L放置6个月后，显示具有良好的稳定性。因L型盐酸表柔比星中含微量聚合物，所以测得的含量偏低，但聚合物在制剂过程中可去除，并不会影响终产物质量。通过表1多柔比星酮和总杂数据可看出，L型盐酸表柔比星的稳定性要优于Ⅰ型和Ⅱ型盐酸表柔比星。
Claims (14)
1.一种盐酸表柔比星的晶型L，其特征在于，使用Cu-Kα辐射以2θ角度表示的X-射线粉末衍射X-RPD在2θ＝6.78、9.10、9.44、11.08、18.44、20.98、22.38、25.24、27.63、33.93处有特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸表柔比星的晶型L，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝6.78、9.10、9.44、11.08、13.67、15.38、16.47、18.44、19.85、20.98、21.31、22.38、25.24、27.63、29.46、29.67、31.72、33.93处有特征衍射峰。
3.一种制备权利要求1或2所述晶型L的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
（a）提供醇与水的混合溶剂；
（b）将盐酸表柔比星加入步骤（a）的混合溶剂中，并升温至溶解温度为30~70℃搅拌溶解；
（c）将聚合物加入步骤（b）所得溶液中降温析晶；
（d）将步骤（c）所析出的晶体分离并干燥，即得盐酸表柔比星晶型L。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（a）中所述的醇为1-丙醇、异丙醇或乙醇。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（a）中所述的醇为乙醇。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（a）中所述的醇与水的混合溶剂中，水的体积百分比为8%~20%。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（b）中所述的盐酸表柔比星与混合溶剂的质量体积比m/v为1:5~15；其中，质量以g计，体积以ml计。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（b）中所述的盐酸表柔比星与混合溶剂的质量体积比m/v为1:6~13；其中，质量以g计，体积以ml计。
9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（b）中所述的溶解温度为55~65℃，溶解后搅拌0.5~2h。
10.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（c）所述的聚合物为聚丁烯-对苯二酸酯，乙烯/醋酸乙烯酯共聚物，聚氯乙烯，硫化聚亚苯基或尼龙11；其中乙烯/醋酸乙烯酯共聚物中醋酸乙烯酯含量28%，聚氯乙烯中氯含量25wt%。
11.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（c）所述的聚合物为聚丁烯-对苯二酸酯或聚氯乙烯；其中醋酸乙烯酯含量28%，聚氯乙烯中氯含量25wt%。
12.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（c）所述的聚合物与盐酸表柔比星的质量比为1:40~100。
13.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（c）所述的聚合物与盐酸表柔比星的质量比为1:60~80。
14.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（c）所述的降温析晶过程中，聚合物加入完毕后以10~20℃/h的速度降温至5~10℃，并在该温度下保温搅拌5~10h。
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