CN109384783A - 新型杂环化合物及其作为抗流感病毒抑制剂的医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类涉及式(I)所示的杂环化合物或其药学可接受的盐及其制备方法和在制备治疗或预防A型流感病毒的药物中的应用。这些化合物能抑制流感病毒RNA的转录和合成，是一种PB2抑制剂。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，尤其涉及一类杂环化合物、杂环化合物盐及其制备方法和作为治疗和预防流感病毒的药物的应用。
背景技术
流感是一种潜在致命的传染性疾病，有很高的发病率和死亡率，对医疗体系造成很大的负担。每年有5-20％的人群感染流感病毒，并引起呼吸或心脏等其他并发症，在世界范围内每年导致数十万人死亡，流感大流行时可能导致数百万人死亡，20世纪的流感大爆发曾致数千万人死亡。这些流行的流感都是在动物身上流感病毒发生突变，从动物物种传播到人类引起的。
流感病毒属于正粘病毒科(orthomyxoviridae)的RNA病毒，包括5个种属：A型病毒、B型病毒、C型病毒、Isavirus和Thogoto病毒。A型病毒是一种从禽类向人类传播的病毒，有很高的致病率，并大规模流行，造成严重的后果。根据A型流感的不同血清型，分为不同的流感病毒。例如H1N1引起1918年的西班牙流感，H2N2引起1957年的亚洲流感，H3N2引起1968年的香港流感，H5N1为2007年-2008年的流感类型。其他还有H1N2，H7N7，H9N2，H7N2，H7N3，H10N7等。B型流感几乎专一感染人类，并且突变比较慢，遗传多样性低，导致B型流感很难大规模流行。
A型和B型流感病毒在结构上非常相似，病毒颗粒为80-120nm。其基因组并非单一片段的核酸，而是7个或8个片段的负义RNA。A型流感8个基因组编码11种蛋白质：血凝素(HA)，神经氨酸酶(NA)，核蛋白(NP)，M1，M2，NS1，NS2，PA，PB1，PB1-F2和PB2。HA和NA是病毒颗粒外的大分子蛋白。HA是介导病毒结合靶细胞和病毒基因组进入靶细胞的凝集素，NA参与子代病毒的释放，因此这些蛋白都可以作为开发流感抑制剂的靶向蛋白。
目前治疗流感的方法是接种疫苗或抗病毒药物。由于每个季节的疫苗是当年的主要菌株，所以对感染主要菌株以外的病人或者老年人疗效很弱。另外流感病毒突变很快，疫苗需要每年更新。如果流感大流行，生产足够的疫苗也是一种很大的挑战。
现在标准的抗病毒药物是神经氨酸酶抑制剂，例如Oseltamivir和Zanamivir。这些药物可以用于治疗流感A和流感B感染的病人，但是神经氨酸酶抑制剂应尽早治疗，必须在48小时内。神经氨酸酶抑制剂对重症的病人可能没有效果，另外神经氨酸酶抑制剂的耐药性也受到关切，例如H5N1流感病毒对神经氨酸酶抑制剂产生耐药性。在临床上，神经氨酸酶抑制剂的疗效是有疑问的。因此需要开发全新的机理以及高效低毒并且突变门槛高的抗流感药物，以满足临床和潜在流感爆发的需要。
流感病毒的聚合酶包含三个亚基，PB1，PB2和PA，这三个亚基负责8个RNA片段的复制和转录。这三个亚基都是药物开发的靶标。在合成病毒mRNA时，病毒聚合酶通过“cap-snatching”机理利用宿主的前-mRNA作为转录的引物，在PB2亚基中就包含这种机理的区域，用于结合m-RNA前体的m7GTP。针对这个区域的PB2抑制剂是一个全新机理的抗流感病毒化合物，有巨大的临床应用价值。
现有的PB2抑制剂只对A型流感病毒有效，并且高效抑制已知临床的血清型病毒，例如H1N1和H5N1等。PB2抑制剂抑制病毒RNA的转录和合成，而神经氨酸酶抑制剂对RNA没有作用。另外神经氨酸酶抑制剂对低病毒感染的人群有效，而PB2抑制剂对所有的MIO都有保护作用，预示PB2抑制剂对重症患者也会有很好的保护作用。和神经氨酸酶抑制剂只有在48小时内有效不同，PB2抑制剂在120小时仍然有效。根据两种抑制剂对肺中病毒的抑制情况分析，神经氨酸酶抑制是否有效是有疑问的，但是PB2抑制剂有明显的抑制作用。所以开发新型的PB2抑制剂，替代或联合现有的神经氨酸酶抑制剂是临床迫切的需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类新型杂环化合物，该类化合物显示了强效抑制流感病毒的活性，并具有优秀的药代动力学特性，有很强的成药性。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
本发明描述的具有式(I)所示的杂环化合物或其异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶。在本发明所述的一些实施实例中，也提供了具有式(I)所代表结构的异构体和其他化学保护形式，例如包括化学水解或生物降解为酸的前药形式，酯和其他前体药物。本发明提供的杂环化合物，具有式(I)结构，
其中，R1选自卤素、C1～C6的烷基、C1～C6的取代烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的取代烷氧基、氨基、取代氨基、酰氨基，氰基、C6-C10的芳基、C6-C10的取代芳基、C4～C10的杂芳基、C4～C10的杂芳基、RAX-、C3～C6的环烷氧基以及C3～C6的环烷基，所述取代烷基、取代烷氧基、取代氨基及取代芳基中的取代基独立地为一个或多个且选自氟原子、羟基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、氰基或羧基，所述酰胺基包括C1～C6烷酰胺基、C3～C6环烷酰胺基或C6-C10的芳酰胺基；所述RAX-中RA选自烷基、杂芳基或芳基，X为O、N或S；
R2选自羧基、-CONHSO2Rb、-CONHSO2NHRb、-SO2NH2、-SO2NHRb及-SO2NHCORb，所述Rb选自C1～C8的烷基、C1～C8的取代烷基、C3～C6的环烷基、C6-C10的芳基、C4～C10的杂芳基、C4～C10的取代杂芳基、C4-C10的杂芳基，其中取代烷基、取代杂芳基中的取代基为一个或多个氟原子；
R3、R4独立选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基及环烷基或R3和R4形成碳环；R5选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基及环烷基，其中取代烷基、取代芳基、取代杂芳基中的取代基独立地为一个或多个且选自氟原子、氯原子、羟基或烷氧基；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5独立选自N或CRc，Rc选自H、F、Cl、Br、CN、NH2、CONH2、COCH3、OCHF2、OCH3、CF3、C1～C8的烷基、C3～C6的环烷基、C6～C10的芳基、C4～C10的杂芳基、C1～C8的取代烷基、C6～C10的取代芳基或C4～C10的取代杂芳基，其中取代烷基、取代芳基、取代杂芳基中的取代基独立地为一个或多个且选自氟原子、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、氰基或羧基；
Z6选自N或CRd，Rd为H、F或Cl。
通式(I)中，除去活泼氢之外，所有的氢原子都可以分别独立地被氘取代。
在实施实例中，取代基选自所列出选项的一些基团。在一些实施实例中，Z5选自N，R1选自C1～C3的烷基、C1～C3的取代烷基、C1～C3的烷氧基、C1～C3的卤代烷氧基、氨基、乙酰氨基、C3～C6的环烷基、C4～C10的杂芳基或C6～C10的芳基。在进一步的实施实例中，R1选自C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、氨基、C3～C6的环烷基、C4～C10的杂芳基或C6～C10的芳基。更优选的，R1选自甲基、氨基、环丙烷或取代的杂芳基。
在一些实施实例中，R2选自羧基；Z5选自CRc，Rc选自H、F、Cl、Br、CN、NH2、CONH2、COCH3、OCHF2、OCH3、CF3、C1～C8的烷基、C3～C6的环烷基、C6～C10的芳基、C4～C10的杂芳基、C1～C8的取代烷基、C6～C10的取代芳基或C4～C10的取代杂芳基，取代基选自一个或多个的氟原子、羟基、烷基、烷氧基、氰基、羧基，R1选自卤素，C1～C3的烷基、C1～C3的取代烷基、C1～C3的烷氧基、C1～C3的卤代烷氧基、氨基、乙酰氨基、C3～C5的环烷基、C4～C10的杂芳基或C6～C10的芳基。在进一步的一些实施实例中，Rc选自H、F、Cl、CN、CONH2、C1～C8的烷基、C4～C10的取代杂芳基，R1选自甲基或F。在进一步的一些实施实例中，Rc选自H、F、CN、CONH2、甲基、C4～C10的取代杂芳基，R1是甲基。
在一些是实施例中，R1为C1～C3的取代烷基，且C1～C3的取代烷基中的取代基为羟基或卤素。
根据本发明的一个优选方面，R3、R4独立选自C1～C8的烷基、C3～C6的环烷基、C6～C10的芳基或R3和R4形成碳环；R5选自C1～C8的烷基、C3～C6的环烷基、C6～C10的芳基；R3、R4、R5与它们所连接的碳原子所构成的基团中含有0个、1个或2个环。
在一些更具体的优选实施方式中，R3、R4、R5独立选自C1～C6的烷基或取代烷基、C3～C6的环烷基或取代烷基。其中R3、R4、R5例如独立选自甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基、氟代甲基、氯代甲基、氟代乙基、氯代乙基等。
根据本发明的优选方案之一，Z1、Z2、Z3中一个或二个为N。例如，Z1、Z2同时为N。
根据本发明的一个优选方面，Z1为N。
优选地，通式(I)中，R2为羧基。
优选地，通式(I)中，Z4为CH。
根据本发明，典型的杂环化合物为下列化合物：式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-5)、式(I-6)、式(I-7)、式(I-8)、式(I-9)、式(I-10)、式(I-11)、式(I-12)、式(I-13)、式(I-14)、式(I-15)、式(I-16)、式(I-17)、式(I-18)、式(I-19)、式(I-20)、式(I-21)、式(I-22)、式(I-23)、式(I-24)、式(I-25)、式(I-26)、式(I-27)、式(I-28)、式(I-29)、式(I-30)、式(I-31)、式(I-32)、式(I-33)、式(I-34)、式(I-35)、式(I-36)、式(I-37)、式(I-38)、式(I-39)、式(I-40)、式(I-41)、式(I-42)、式(I-43)、式(I-44)、式(I-45)，式(I-46)、式(I-47)、式(I-48)、式(I-49)、式(I-50)，(I-51)、式(I-52)、式(I-53)、式(I-54)，式(I-55)、式(I-56)，(I-57)、式(I-58)、式(I-59)、式(I-60)或式(I-61)，(I-62)、式(I-63)、式(I-64)、(I-65)、式(I-66)，(I-67)、式(I-68)，
本发明还提供了本发明通式(I)所示的杂环化合物的制备方法，通式(I)中R2为羧基，所述制备方法包括：
(1)使式Int-1化合物与式Int-2化合物发生偶联反应，得到式Int-3化合物；
(2)使式Int-3化合物发生酸性或碱性水解反应；
上述式中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、R1、R3、R4、R5的定义同前，式Int-1化合物中P代表保护基，例如对甲苯磺酰基，2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基，四氢吡喃基或三苯甲基。
本发明还提供一种杂环化合物盐，具有式(II)结构，
其中，R1～R5和Z1～Z6的定义同前。Acid为药学上可接受的酸。这些可以成盐的酸包括磷酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸或甲磺酸。
本发明的杂环化合物及杂环化合物盐显示强效抑制流感病毒的活性，并具有优秀的药代动力学特性，有很强的成药性。此外，该类化合物杂环氮原子邻位的取代基将阻断P450氧化位点，降低化合物代谢的不稳定性，提高化合物的生物利用度和降低临床药物的剂量。这些高活性的化合物将和神经氨酸酶抑制剂、PA核酸内切酶抑制剂或其他抗流感药物联合用药，在临床上提供快速治愈流感感染或预防流感感染的药物或组合物显示强效抑制流感病毒的活性，并具有优秀的药代动力学特性，有很强的成药性。此外，该类化合物杂环氮原子邻位的取代基将阻断P450氧化位点，降低化合物代谢的不稳定性，提高化合物的生物利用度和降低临床药物的剂量。这些高活性的化合物将和神经氨酸酶抑制剂、PA核酸内切酶抑制剂或其他抗流感药物联合用药，在临床上提供快速治愈流感感染或预防流感感染的药物或组合物。
本发明还进一步提供包含本发明提供的一种或多种杂环化合物、其异构体、其药物可接受的盐或其溶剂化物的药物组合物。在一些实施实例中，该组合物还包括药物可接受的稀释剂、赋形剂或粘合剂。在一些是实施例中，所述药物组合物还包含一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自神经氨酸酶抑制剂、PA核酸内切酶抑制剂或其他抗流感药物。
本发明提供了所述的杂环化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物、结晶或含有所述杂环化合物的药物组合物在制备治疗或预防流感病毒的药物中的应用。
优选地，本发明提供了所述的杂环化合物或其异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物、结晶或含有所述杂环化合物的药物组合物在制备PB2抑制剂等抗流感药物中的应用。
本发明同时还提供所述药物组合物在制备用于治疗或预防流感病毒感染药物中的应用以及采用所述药物组合物治疗或预防流感病毒感染患者疾病的方法。
根据本发明的药物组合物，其中本发明化合物优选以治疗有效量存在。
上述药物组合物中药学上可接受的载体，如药学上可接受的稀释剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、香味剂、甜味剂等。
以本发明化合物为活性成分制备的药物可以是片剂、粉剂、胶囊、粒剂、口服液以及注射制剂等多种形式。药物组合物的剂型优选为片剂、胶囊或针剂。
上述各种剂型的药物均可以按药学领域的常规方法制备。
本发明还提供本发明化合物在制备预防或治疗病毒感染疾病中的用途，优选其中病毒感染疾病为流感病毒感染。
本发明的药物组合物组成可以由下配比构成：
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比存在如下优势：
本发明提供了新型的杂环化合物，该类杂环化合物和现有广泛应用的神经氨酸酶抑制剂比较有巨大的优势，这些化合物表现为强效的A型流感病毒抑制剂，有效的抑制病毒RNA的复制和合成。这些化合物对重症患者和流感感染120小时的病人仍有强效的保护作用，而神经氨酸酶抑制剂只在48小时内有效，且对流感严重感染的病人无效。这类杂环化合物有强效的PB2抑制活性，并且降低了化合物的脂溶性，减少了化合物在血浆中和白蛋白或血红蛋白的结合力，所以该类化合物具有优异的药代动力学特性，有很强的成药性。
进一步地，根据本发明的某些化合物的嘧啶环的结构上，氮原子被去掉或在氮原子邻位的氢原子被甲基、甲氧基或氨基等取代，这些取代基将阻断P450的氧化位点，降低化合物的代谢不稳定性，有利于提高药物的生物利用度和降低临床药物的剂量。
本发明的化合物单独或和神经氨酸酶抑制剂、PA核酸内切酶抑制剂或其他抗流感药物联合用药，用于治疗临床的流感病人或用于预防大流感的贮备药物。
术语定义
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。所有立体异构体均属于本发明的范围。本发明的化合物可以为单独立体异构体或其它异构体的混合例如外消旋体，或者所有其它立体异构体的混合。
术语“盐”是指本发明所述的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸可以是有机酸或无机酸，具体可选自：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸或其类似物。
术语“溶剂化物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明范围内，溶剂合物优选是水合物。
术语“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
术语“烃基”是指直链、支链或环状的饱和或不饱和主要由碳和氢构成的取代基。优选1-20个碳原子，更优选1-12个碳原子。术语“烷基”是指直链、支链的饱和烃基。烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、正己基、异己基、2,2,-甲基丁基和2,3-二甲基丁基、16-烷基、18-烷基。术语“C1-20烷基”是指含有1-20个碳原子的直链、支链饱和烃基。取代烷基指被取代基取代的烷基。当烷基被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上取代，取代基可以是单取代或多取代。取代基独立的选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、氘、卤素、硫醇、羟基、硝基、羧基、酯基、氰基，环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、氧代，在命名时取代基通常置于烷基之前。
术语“烯基”和“炔基”分别是指直链、支链或环状的含有双键和三键的不饱和烃基，优选2-20个碳原子，更优选2-12个碳原子。烯基、炔基包括取代的和没有取代的烯基、炔基。当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上取代，取代基可以是单取代或多取代。取代基独立的选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、氘、卤素、硫醇、羟基、硝基、羧基、酯基、氰基，环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、氧代，在命名时取代基通常置于烯基、炔基之前。
术语“环烷基”指饱和和/或部分不饱和单环或多环环烃基。单环可包括3-10个碳原子。单环环烷烃基的非限制实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基包括无取代基和含有取代基。取代基选自一个或多个取代基团，包括但不仅限于以下基团，独立的选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、羧基、酯基、氨基、酰胺基、羟基、氰基、硝基、芳基、杂芳基。
术语“芳基”指6-10元全碳单环或多环的芳香基团，包括苯基，奈基，联苯基等。芳基可以是取代的和未取代的。取代基独立的选自烷基、环烷基(环丙烷基、环丁烷基和环戊烷基等)、烯基、炔基、叠氮、氨基、氘、烷氧基、烷硫基、烷基氨基，卤素、硫醇、羟基，硝基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、烷基硅基等。
术语“杂芳基”指包含1-10个杂原子的杂芳香体系的基团。杂原子包括氧，硫，氮，磷等。其中单杂环基包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、1,2,3-噻二唑，噁唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、异噁唑啉等。稠杂环基包括但不限于喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、嘌呤、吖啶、咔唑、芴、色烯酮、芴酮、喹喔啉、3,4-二氢萘酮、二苯并呋喃、氢化二苯并呋喃、苯并噁唑基等。杂芳基可以是取代的和未取代的。取代基独立的选自取代基独立的选自烷基、环烷基(环丙烷基、环丁烷基和环戊烷基等)、烯基、炔基、叠氮、氨基、氘、烷氧基、烷硫基、烷基氨基，卤素、硫醇、羟基，硝基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、烷基硅基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘，优选为氟、氯、溴。
术语“氘”是氢的同位素，原子质量是后者的2倍，与碳的结合更强。氘化“和”氘“表示氢在指定位置被替换为氘。一个“氘化的取代基”是取代基，其中至少一个氢被以指定的百分比富集的氘取代。
术语“卤代烷基”是指至少被一个卤素原子取代的烷基。
术语“杂环基”是指至少含有一个杂原子的环状基团，其中杂原子为氮、氧、硫、硫等。杂环基包括单杂环基和多杂环基。
具体实施方式
以下实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。所有化合物的结构均经1H NMR或MS所确定。
实施例中用到的化合物名称缩写如下：
DCM：二氯甲烷
EtOAc：乙酸乙酯
THF:四氢呋喃
DME：乙二醇二甲醚
1,4-Dioxane：1,4-二氧六环
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
Xantphos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂葸
tBuONa：叔丁醇钠
TsCl：对甲苯磺酰氯
DIPEA：二异丙基乙胺
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
mCPBA：间氯过氧苯甲酸
X-phos：2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯
下面结合具体实施例，对本发明做进一步的说明：
实施例1：制备(R)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-4,4-二甲基戊酸(I-1)
化合物2的制备：N-溴代丁二酰亚胺(NBS,5.29g,29.7mmol)加入到化合物1(4.50g,33mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中并于室温下反应19小时，反应结束后加入饱和的亚硫酸氢钠溶液(200ml)，分液，有机层用20％的氢氧化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩得到粗品4.62g。
化合物3的制备：化合物2(4.40g，20.4mmol)溶于30mL干燥的DMF中，加入钠氢(1.30g,32.6mol)并搅拌30分钟。然后加入对甲苯磺酰氯(TsCl，5.78g,30.6mmol)并反应4小时。反应结束后倒入到冰水混合物中，析出固体，过滤，滤饼用石油醚洗涤，粗品用乙酸乙酯重结晶得到3.10g化合物3。收率：42.1％。
化合物4的制备：化合物3(1.50g,4.05mmol)，双联频哪醇硼酸酯(3.089g,12.16mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.296g,0.41mmol)和乙酸钾(1.193g,12.16mmol)加入到25mL1，4-二氧六环中，氮气鼓泡除去体系中的氧气，混合物加热回流19小时，旋干，粗品溶于乙酸乙酯(150ml)，用硅胶垫过柱，产品用甲基叔丁基醚(4.5ml)和石油醚(15ml)重结晶得0.605g产物。收率：35.9％。
化合物6的制备：甲基溴化镁溶液(1M,15ml,15mmol)加入到10mL无水THF中并冷却至0℃，往此溶液中加入化合物5(1.67g,10mmol)并在15℃下搅拌1小时。然后加入含I2(2.54g,10mmol)的THF溶液(6ml)，加料完毕后，加入亚硫酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液真空浓缩得到粗产品0.620g。
化合物8的制备：化合物6(0.62g,3.43mmol)，7(0.67g,3.43mmol)和三乙胺(1.14g,13.02mmol)溶于15mL四氢呋喃和0.8mL乙醇的混合溶剂，加热回流5小时，反应结束后旋干，粗品经过柱层析得到0.46g化合物8。收率：32.2％。
化合物9的制备：化合物4(0.30g,1.0mmol)，化合物8(0.46g,1.1mmol)，碳酸钠(0.32g,3.0mmol)，Pd2(dba)3(46mg,0.05mmol)和X-phos(0.12g,0.25mmol)加入到15mL2-甲基四氢呋喃和3mL水的混合溶剂中，氮气鼓泡10分钟，然后加热回流19小时。反应结束后冷却至室温，旋干，粗品经柱层析(PE:EA＝20:1-8:1)得到0.43g固体。收率：77.1％。
化合物10的制备：化合物9(0.40g,0.73mmol)溶于2mL乙腈，加入1mL 4N HCl(g)/1,4-二氧六环溶液，然后在密闭反应器中加热至120℃反应2.5小时，旋干，粗产物溶于20mL二氯甲烷，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌10分钟，然后分液，水层用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥后旋干，粗品经制备板纯化得到0.080g化合物10。收率：27.4％。
化合物I-1的制备：化合物10(72mg,0.18mmol)溶于6mL THF，加入1N氢氧化锂的水溶液(0.5ml,0.5mmol)，在密闭容器中加热至65℃反应3小时，然后加入1N盐酸调节pH＝6，乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机相，干燥后浓缩，粗品经柱层析(DCM：MeOH＝20:1)得到45mg产品。收率：64.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.99(br,1H),8.27-8.25(m,1H),7.88(s,1H),7.59(s,1H),4.93-4.87(m,1H),4.79-4.71(m,1H),2.74(dd,1H,J1＝12.0Hz,J2＝1.6Hz),2.39(s,3H),2.33(d,1H,J＝10.8Hz),1.08(s,9H)；ESI-MS m/z 390.2(M+H)+。
实施例2：制备(R)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-4,4-二甲基-N-(甲基磺酰基)戊酰胺(I-65)
化合物11的制备：化合物4(1.40g,3.36mmol)，2-氯-4-硫甲基-5-氟嘧啶(0.50g,2.80mmol)，Pd2(dba)3(0.26g,0.28mmol)，X-phos(0.67g,1.4mmol)和碳酸钠(0.89g,8.40mmol)溶于25mL乙二醇二甲醚和5mL水，氮气鼓泡30分钟除去体系中的氧气，加热回流19小时，冷却至室温，将反应液倒入到100mL水中，过滤，滤饼用水洗涤，然后用乙腈重结晶得到1.10g产品。收率：75.7％。
化合物12的制备：0℃下，往化合物11(0.60g,1.39mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中分批加入间氯过氧苯甲酸(MCPBA，85％，0.71g，3.48mmol)，加料完毕后，在0℃搅拌3小时。反应结束后加入30mL二氯甲烷稀释，然后用15％的碳酸钾水溶液洗涤3次，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后旋干，粗品通过柱层析(PE：EA＝5:1-1:1)得到亚砜0.110g和砜0.106g。
化合物14的制备：化合物13(0.60g,2.45mmol)，甲磺酰胺(0.23g,2.45mmol)和DMAP(55mg,0.49mmol)在10mL二氯甲烷中搅拌5分钟，然后加入EDC.HCl(0.47g,2.45mmol)并在室温搅拌2小时。反应结束后加入0.5N盐酸(15ml)，分液，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩得到粗品0.789g。
化合物15的制备：化合物14(0.79g,2.45mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入TFA(0.38ml)并于室温搅拌19小时，真空浓缩得到0.99g油状物。
化合物16的制备：化合物15(0.110g,0.25mmol)，化合物12(0.099g,0.30mmol)和二异丙基乙基胺(95mg,0.74mmol)在12mL乙腈中加热回流约2小时，然后转入密闭反应器，在110℃加热反应2小时。反应结束后旋干，粗品溶于50mL二氯甲烷，依次用水洗和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，粗品经制备板纯化得到0.018g化合物16。收率：12.1％。
化合物I-65的制备：化合物16(18mg,0.030mmol)溶于2mL乙腈，加入1mL 4NHCl(g)/1,4-二氧六环溶液，然后在密闭反应器中加热至120℃反应2.5小时，旋干，粗产物溶于20mL二氯甲烷，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌10分钟，然后分液，水层用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥后旋干，粗品经制备板纯化得到4mg化合物I-65。收率：29.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.47(brs,1H),8.55-8.53(m,1H),8.22-8.13(m,2H),8.07(d,1H,J＝3.2Hz)7.51-7.33(m,1H),5.60-5.52(m,1H),4.88-4.77(m,1H),3.73-3.62(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.88(s,3H),2.86-2.77(m,1H),2.67-2.59(m,1H),1.04(s,9H)；ESI-MS m/z453.2(M+H)+
实施例3.体外生物活性研究和细胞毒性研究
待测化合物：本发明的化合物：化合物I-1、化合物I-65；对照化合物：VX-787。
体外生物活性研究的试验方法：将MDCK细胞以2,000细胞每孔的密度种入384孔细胞培养板中，随后置于37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。第二天化合物稀释后分别加入到细胞孔内(3倍倍比稀释，8个测试浓度点)，流感病毒A/PR/8/34(H1N1)株随后以每孔2*TCID90加入细胞培养孔中，培养基中DMSO终浓度为0.5％。细胞板置于37℃，5％CO2培养箱中培养5天。培养5天后使用细胞活力检测试剂盒CCK8检测细胞活性。原始数据用GraphPadPrism软件对化合物的抑制率和细胞毒性进行非线性拟合分析，得到EC50值(结果参见表1)。
细胞毒性研究的研究方法：化合物的细胞毒性测定和抗病毒活性测定平行进行，除了不加病毒，其它的实验条件和抗病毒活性实验一致。培养5天后使用细胞活力检测试剂盒CCK8检测细胞活性。原始数据用于化合物细胞毒性(CC50)计算(结果参见表1)。
表1.化合物对于流感病毒A/PR/8/34(H1N1)的抑制活性以及毒性
结论：化合物I-1具有优秀的抑制H1N1的活性，活性低于10nM，并且具有很低的细胞毒性。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.通式(I)所示的杂环化合物，其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，
其中，R1选自卤素、C1～C6的烷基、C1～C6的取代烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的取代烷氧基、氨基、取代氨基、酰氨基，氰基、C6-C10的芳基、C6-C10的取代芳基、C4～C10的杂芳基、C4～C10的杂芳基、RAX-、C3～C6的环烷氧基以及C3～C6的环烷基，所述取代烷基、取代烷氧基、取代氨基及取代芳基中的取代基独立地为一个或多个且选自氟原子、羟基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、氰基或羧基，所述酰胺基包括C1～C6烷酰胺基、C3～C6环烷酰胺基或C6-C10的芳酰胺基；所述RAX-中RA选自烷基、杂芳基或芳基，X为O、N或S；
R2选自羧基、-CONHSO2Rb、-CONHSO2NHRb、-SO2NH2、-SO2NHRb及-SO2NHCORb，所述Rb选自C1～C8的烷基、C1～C8的取代烷基、C3～C6的环烷基、C6-C10的芳基、C4～C10的杂芳基、C4～C10的取代杂芳基、C4-C10的杂芳基，其中取代烷基、取代杂芳基中的取代基为一个或多个氟原子；
R3、R4独立选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基及环烷基或R3和R4形成碳环；R5选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基及环烷基，其中取代烷基、取代芳基、取代杂芳基中的取代基独立地为一个或多个且选自氟原子、氯原子、羟基或烷氧基；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5独立选自N或CRc，Rc选自H、F、Cl、Br、CN、NH2、CONH2、COCH3、OCHF2、OCH3、CF3、C1～C8的烷基、C3～C6的环烷基、C6～C10的芳基、C4～C10的杂芳基、C1～C8的取代烷基、C6～C10的取代芳基或C4～C10的取代杂芳基，其中取代烷基、取代芳基、取代杂芳基中的取代基独立地为一个或多个且选自氟原子、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、氰基或羧基；
Z6选自N或CRd，其中Rd为H、F或Cl；
通式(I)中，除去活泼氢之外，所有的氢原子都可以分别独立地被氘取代。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的杂环化合物，其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：所述R1选自C1～C3的烷基、C1～C3的取代烷基、C1～C3的烷氧基、C1～C3的卤代烷氧基、氨基、乙酰氨基、C3～C6的环烷基、C4～C10的杂芳基或C6～C10的芳基；所述R2选自羧基；Z5选自N。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的杂环化合物，其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：所述R1选自卤素，C1～C3的烷基、C1～C3的取代烷基、C1～C3的烷氧基、C1～C3的卤代烷氧基、氨基、乙酰氨基、C3～C5的环烷基、C4～C10的杂芳基或C6～C10的芳基；
所述R2选自羧基；
Z5选自CRc，Rc选自H、F、Cl、Br、CN、NH2、CONH2、COCH3、OCHF2、OCH3、CF3、C1～C8的烷基、C3～C6的环烷基、C6～C10的芳基、C4～C10的杂芳基、C1～C8的取代烷基、C6～C10的取代芳基或C4～C10的取代杂芳基。
4.根据权利要求3所述的通式(I)所示的杂环化合物，其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：所述R1为C1～C3的取代烷基，且其中的取代基为羟基或卤素。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的杂环化合物，其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：R3、R4独立选自C1～C8的烷基、C3～C6的环烷基、C6～C10的芳基或R3和R4形成碳环；R5选自C1～C8的烷基、C3～C6的环烷基、C6～C10的芳基；R3、R4、R5与它们所连接的碳原子所构成的基团中含有0个、1个或2个环。
6.根据权利要求1或5所述的通式(I)所示的杂环化合物，其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：R3、R4、R5独立选自C1～C6的烷基或取代烷基、C3～C6的环烷基或取代烷基。
7.根据权利要求6所述的通式(I)所示的杂环化合物，其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：R3、R4、R5独立选自甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基、氟代甲基、氯代甲基、氟代乙基、氯代乙基。
8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的杂环化合物，其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：Z1、Z2、Z3中一个或二个为N。
9.根据权利要求1或8所述的通式(I)所示的杂环化合物，其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：Z1为N。
10.根据权利要求1所述的通式(I)所示的杂环化合物，其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于，所述化合物为式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-5)、式(I-6)、式(I-7)、式(I-8)、式(I-9)、式(I-10)、式(I-11)、式(I-12)、式(I-13)、式(I-14)、式(I-15)、式(I-16)、式(I-17)、式(I-18)、式(I-19)、式(I-20)、式(I-21)、式(I-22)、式(I-23)、式(I-24)、式(I-25)、式(I-26)、式(I-27)、式(I-28)、式(I-29)、式(I-30)、式(I-31)、式(I-32)、式(I-33)、式(I-34)、式(I-35)、式(I-36)、式(I-37)、式(I-38)、式(I-39)、式(I-40)、式(I-41)、式(I-42)、式(I-43)、式(I-44)、式(I-45)，式(I-46)、式(I-47)、式(I-48)、式(I-49)、式(I-50)，(I-51)、式(I-52)、式(I-53)、式(I-54)，式(I-55)、式(I-56)，(I-57)、式(I-58)、式(I-59)、式(I-60)或式(I-61)，(I-62)、式(I-63)、式(I-64)、(I-65)、式(I-66)，(I-67)或式(I-68)所示化合物，
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