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CN109384776A - 一种5-氟脲嘧啶衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种5-氟脲嘧啶衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN109384776A
CN109384776A CN201710680247.6A CN201710680247A CN109384776A CN 109384776 A CN109384776 A CN 109384776A CN 201710680247 A CN201710680247 A CN 201710680247A CN 109384776 A CN109384776 A CN 109384776A
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cancer
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fluor
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CN201710680247.6A
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张跃华
赵梦尧
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Nanjing Youyi Medical Technology Co Ltd
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Nanjing Youyi Medical Technology Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

本发明公开了一种具有式I结构的抗肿瘤药物化合物：1‑{4‑[3‑(1，2‑二硫杂环戊烷)]‑丁胺基}甲酰‑5‑氟脲嘧啶及其制备方法。本发明所述药物化合物分子中含有对细胞具有较强渗透能力的硫辛酸结构，同时含有可抑制脱氧胸苷酸合成酶的5‑氟尿嘧啶前体结构，分子代谢产物5‑氟尿嘧啶可抑制并杀死癌细胞，具有良好的抗癌活性，可用于制备治疗血液系统的癌症、实体瘤癌、肉瘤、皮肤癌或胶质瘤等的药物。

Description

一种5-氟脲嘧啶衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种5-氟脲嘧啶衍生物，特别是涉及一种化合物1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶及其制备方法，以及作为抗肿瘤药物的应用。
背景技术
肿瘤是一类严重危害人类生命健康的疾病，是机体在致癌因素作用下，局部组织的某个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变，表现为细胞过度增殖、分化异常。目前癌症已成为人类第一死因，对人类生存构成最严重的威胁。
药物治疗在治疗肿瘤方面起作重要作用，抗肿瘤药物品种繁多，作用机理不同。多数抗肿瘤药物的作用机制主要是阻止脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)或蛋白质的合成，或直接对这些大分子发生作用，从而抑制肿瘤细胞的分裂增殖，使之死亡。有些药物也可以通过改变体内激素平衡而抑制肿瘤生长。目前抗肿瘤药物主要分为6大类：①抗代谢药；②烷化剂；③细胞毒素类抗生素；④植物生物碱和其他天然药；⑤抗肿瘤激素类；⑥铂类及其他抗肿瘤药。
核苷类似物是一类抗代谢药抗肿瘤药物，是利用生物电子等排原理，将DNA复制中所需的嘌呤核苷、嘧啶核苷等单元物质的结构作化学修饰而得，经细胞内三磷酸化后，通过抑制脱氧核苷三磷酸(dNTPs)的合成、掺入DNA或RNA分子中干扰细胞复制、竞争性抑制DNA聚合酶等作用，特异性干扰核酸的代谢，阻止细胞的分裂和繁殖，最终导致肿瘤细胞死亡。核苷类抗肿瘤药物包括：①鸟苷类似物，如鸟嘌呤核苷类药物奈拉滨(nelarabine)；②腺苷类似物，如氟达拉滨(fludarabine)、克拉屈滨(cladribine)和氯法拉滨(clofarabine)；③嘌呤类似物，如巯嘌呤(mercaptopurine，6-MP)、硫鸟嘌呤(tioguanine，6-TG)和硫唑嘌呤(azathioprine)；④尿嘧啶及尿苷类似物，如氟尿嘧啶(5-FU，fluorouracil)、替加氟(tegafur)、卡培他滨(capecitabine)和5-乙炔基尿嘧啶(5-ethynyluracil)；⑤胞苷类似物，如阿糖胞苷(cytarabine，ara-C)、吉西他滨(gemcitabine)、阿扎胞苷(azacitidine，5-AC)和地西他滨(decitabine)。核苷类抗肿瘤药物在治疗肿瘤方面起作重要作用。
据文献报道，许多癌症治疗药物疗效不佳，其中一个原因就在于这些药物无法渗入实体瘤内部的高压环境，透明质酸可导致肿瘤内部形成胶状液态压力环境，是导致癌症药物无法渗入的重要原因(Christopher C.DuFort et al，Biophysical Journal 110，2106-2119，May 10，2016.)。硫辛酸(alpha lipoic acid)是一种存在于线粒体的酶，类似维他命，硫辛酸含有双硫五元环结构，电子密度很高，很容易进行氧化还原反应，硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞，兼具脂溶性与水溶性的特性，因此可以在全身通行无阻，到达任何一个细胞部位。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5-氟脲嘧啶衍生物，将硫辛酸与具有抗肿瘤活性的药物分子制成一种新的药物化合物分子，提高药物分子对癌细胞的渗透能力，从而提高对癌细胞的抑制作用。所述的化合物的化学名称为：1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶，具有式I的化学结构：
所述的抗肿瘤药物化合物(式I，以下称为化合物YY-003)可通过以下方法制备：
1)4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯的合成。
方法一：(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酸(硫辛酸)与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)进行叠氮化反应，生成(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酰基叠氮，(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酰基叠氮放出氮气，经库尔提斯重排反应(Curtius重排)，生成4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯。
上述反应的一个优选的实施方案为氮气保护下，(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酸溶于甲苯中、加入适量粉末状的4A分子筛，再加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)和适量干燥的三乙胺，室温下搅拌，得到4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯。
方法二：(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酸与酰氯化试剂反应，生成(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酰氯，再与叠氮化钠反应，经库尔提斯重排反应(Curtius重排反应)生成4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯。上述酰氯化试剂为本领域常规使用的酰氯化试剂，优选SOCl2或(COCl)2或POCl3，反应条件为常规酰氯化反应条件。
上述反应的一个优选的实施方案为氮气保护下，无水甲苯作为溶剂，无水DMF催化下，(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酸与氯化亚砜在室温下反应2-10小时得到(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酰氯，再与叠氮化钠反应，经库尔提斯重排反应(Curtius重排反应)生成4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯。
方法三：(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酸与氯甲酸乙酯反应，生成乙氧基甲酸(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酸酐，再与叠氮化钠反应，经库尔提斯重排反应(Curtius重排反应)生成4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯。
方法四：(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酸酯(优选乙酯或甲酯)与肼反应，生成(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酰肼，再与亚硝酸钠反应，生成(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酰基叠氮，再经库尔提斯重排反应(Curtius重排反应)，生成4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯。
2)1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶的合成
4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯与5-氟尿嘧啶反应，在碱的作用下生成化合物1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶。
上述碱优选为有机碱，如三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等。
一个优选的实施方案为4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯溶于干燥的吡啶中，加入适量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和5-氟尿嘧啶，加热，搅拌至反应完成。
本发明所述方法的反应路线示意图如下式所示：
本发明的另一目的还在于提供所述抗肿瘤药物化合物1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)在制备抗癌药物中的应用。所述药物化合物用于制备抗癌药物，癌症包括但不限于①血液系统的癌症，如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤；②非血液癌症，如实体瘤癌(如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌等)、肉瘤、皮肤癌和胶质瘤等。
进一步地，基于所述的抗肿瘤药物化合物(YY-003)，本发明提供一种抗肿瘤药物，其特征在于，所述的药物包括有效治疗量的1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶以及药学上可接受的辅料。
本发明的化合物1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶分子中含有对细胞具有较强渗透能力的硫辛酸结构，同时含有可抑制脱氧胸苷酸合成酶的5-氟尿嘧啶前体结构，分子代谢产物5-氟尿嘧啶可抑制并杀死癌细胞，具有较高的抗肿瘤作用。
所述的抗肿瘤药物可以是口服制剂、注射剂或外用制剂，包括片剂、胶囊剂、脂质体剂、乳剂或微乳液剂、胶束剂和膏剂等配方。片剂包括新发明的抗癌药物化合物和辅料。胶囊剂包括新发明的抗癌药物化合物和辅料。脂质体剂包括新发明的抗癌药物化合物、磷脂(最具有代表性的是卵磷脂、大豆卵磷脂)、胆固醇和水相。乳剂包括新发明的抗癌药物化合物、一种或多种表面活性剂、油相(亲脂性介质)和水相。乳剂可以是水包油型或油包水型。胶束剂包括新发明的抗癌药物化合物、助溶剂和一种或多种表面活性剂和水相。膏剂配方包括新发明的抗癌药物化合物和基质。
进一步地，一种所述的抗癌药物化合物的片剂，其成分包括：
1)抗癌药物化合物YY-003；
2)辅料。
常用的辅料包括：①稀释剂(Diluents)，如淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉(Pregelatinized starch)、微晶纤维素(Microcrystalline cellulose，MCC)、无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙、甘露醇；②粘合剂(Adhesives)，如蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠(carboxymethylcellulose sodium，CMC-Na)、羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose，HPC)、甲基纤维素和乙基纤维素(Methylcellulose，MC；Ethylcellulose，EC)、羟丙甲纤维素(Hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC)、其它粘合剂(5％～20％的明胶溶液，50％～70％的蔗糖溶液，3％～5％的聚乙烯毗咯烷酮(PVP)的水溶液或醇溶液)；③崩解剂(Disintegrants)，如干淀粉、羧甲基淀粉钠(Carboxymethylstarch sodium，CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯比咯烷酮(Cross-linked polyvinyl pyrrolidone，亦称交联PVP)、交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellosesodium，CCNa是交联化的纤维素羧甲基醚(大约有70％的羧基为钠盐型)；④润滑剂(Lubricants)，如硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇、月挂醇硫酸镁、微粉硅胶(Aerosil)、滑石粉；⑤着色剂；⑥矫味剂等。无论加入何种辅料，都应符合药用的要求，都不能与主药发生反应，也不应妨碍主药的溶出和吸收。
片剂可采用湿法制粒压片、干法制粒压片和直接压片制备。
或者，一种所述的抗癌药物化合物的胶囊剂，包括硬胶囊和软胶囊，其成分包括：
1)抗癌药物化合物YY-003；
2)辅料。
硬胶囊剂的常用辅料包括但不限于：①稀释剂：用于改善内容物的物理特性和增加体积，往往具有一定的可压性。常用的稀释剂有甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉1500、玉米淀粉等。②润滑剂：以防止粉末与金属材料的黏附。常用有硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、滑石粉等。③助流剂：改善内容物的流动性。常用有微粉硅胶和滑石粉等。④崩解剂：保证内容物的崩解。常见有交联纤维素、玉米淀粉、交联聚维酮、预胶化淀粉1500、甘氨酰基淀粉钠、海藻酸等。⑤润湿剂：增加药物与溶出介质的润湿性，保证制剂的效能。常见有吐温80、十二烷基硫酸钠等。
软胶囊剂内容物中的辅料包括但不限于油性分散或PEG分散，内容物可以是溶液、混悬液、乳剂、半固体等。油性分散(亲脂性)内容物辅料包括：①油性载体：大豆油、蓖麻油、中链脂肪酸等；②用于调节粘度的半固体包括氢化蓖麻油、蜂蜡等；③表面活性剂如磷脂可以改善混悬液的混悬稳定性。也可添加其它稳定剂如抗氧剂BHT等。PEG分散(亲水性)内容物辅料通常为PEG400和600，半固体的可以同时使用低分子量的PEG200、PEG300和高分子的PEG4000-10000。
硬胶囊壳与软胶囊壳相似，主要含明胶、阿拉伯胶、水、增塑剂(如甘油，也可以加入适量丙二醇和聚乙二醇200，甘露醇或山梨醇可以替代甘油作为胶皮的增塑剂)、防腐剂(如山梨酸钾、尼泊金等)、遮光剂和色素等，其中水的作用是溶剂。
或者，一种所述的抗癌药物化合物的膏剂，其成分包括：
1)抗癌药物化合物YY-003；
2)基质。
常用的基质包括：烃类(如凡士林、固体石蜡、液体石蜡、硅酮)、类脂类(如羊毛脂、蜂蜡与鲸蜡、二甲硅油)、油脂类(如动植物高级脂肪酸甘油脂及其混合物)。
本发明的抗癌药物化合物可溶于亲脂性介质中，适合的制剂还包括脂质体剂、乳剂或微乳液剂、胶束剂等。
进一步地，一种所述的抗癌药物化合物脂质体制剂，其成分包括：
1)抗癌药物化合物YY-003；
2)磷脂；
3)胆固醇或维生素E及其衍生物；
4)水相。
或者，一种所述的抗癌药物化合物的乳剂或微乳剂，其成分包括：
1)油相，包括：
a)抗癌药物化合物YY-003；
b)生物相容的亲脂性介质；
2)表面活性剂和助溶剂；
3)水相。
或者，一种所述的抗癌药物化合物胶束剂，其成分包括：
1)抗癌药物化合物YY-003；
2)表面活性剂；
3)助溶剂；
4)水相。
所述的亲脂性介质(或载体)可以是任何一种的生物相容的亲脂性介质，具有代表性的生物相容的亲脂性介质包括：
1)可作为亲脂性介质的油脂，包括不同链长的脂肪酸及酯，它们大多是直链的，但也可以是支链的，例如癸酸、辛酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻、硬脂酸、油酸、亚油酸、以及其它饱和或不饱和脂肪酸及酯类。
2)脂溶性的维生素E及衍生物。维生素E是指以天然或人工合成的维生素E系列，它们通常称为生育酚和生育三烯酚(tocopherols和tocotrienols)，生育酚包括α-生育酚(D型、DL型、L型)、β-生育酚(D型、DL型、L型)、γ-生育酚(D型、DL型、L型)和δ-生育酚(D型、DL型、L型)。生育三烯酚在结构上与生育酚相似，但生育三烯酚在碳-2的侧链植基(phytyl)上有三个双键。生育三烯酚包括α-生育三烯酚(D型、DL型、L型)、β-生育三烯酚(D型、DL型、L型)、γ-生育三烯酚(D型、DL型、L型)和δ-生育三烯酚(D型、DL型、L型)。维生素E衍生物包括所有生育酚和生育三烯酚的衍生物，如维生素E琥珀酸酯，维生素E醋酸酯等。
3)脂肪酸与甘油酯化反应所形成的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，无论它们是合成的还是天然的，都可作为亲脂性介质，例如，甘油酯，如豆油，棉籽油，菜籽油，鱼油，乙酰化单甘酯，甘油单油酸酯，三醋酸甘油酯，和双乙酰酒石酸酯，单甘酯，蓖麻油等。
4)脂肪醇，如苄醇、硬脂醇、月桂醇等，或是它们的酯或醚，如苯甲酸苄酯。
具有代表性的表面活性剂包括：
1)聚乙二醇表面活性剂，如聚氧乙烯蓖麻油EL(Cremophor EL)、吐温系列表面活性剂等。
2)磷脂表面活性剂(phospholipids)，如卵磷脂(lecithin)、聚乙二醇磷脂(pegylated phospholipids)。
3)聚乙二醇维生素E衍生物，如维生素E琥珀酸酯聚乙二醇(d-α-tocopherolpolyethylene glycol 1000 succinate，TPGS)。
4)聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物：POLOXAMERS或PLURONICS的嵌段共聚物(H(OCH2CH2)a(OCH2CH2CH2)b(OCH2CH2)aOH)。
具有代表性的有机助溶剂包括：
乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、N-甲基吡咯烷酮等。聚乙二醇(PEG)是亲水性的，重复单元的化学结构组成为-CH2CH2O-，通式为H-(CH2CH2)n-OH，分子量范围一般从200至10000。例如，聚乙二醇200、PEG-300、聚乙二醇400等。
上述各种制剂其配方中都包含有效治疗量的本发明的抗癌药物化合物及辅料。
所述的抗癌药物化合物的片剂包括本发明的抗癌药物化合物YY-003和辅料。所述的抗癌药物化合物的在每片中的含量可为1毫克至1000毫克，优选的方案中抗癌药物化合物在每片中的含量为5毫克至500毫克；更优选的方案中，抗癌药物化合物在每片中的含量为10毫克至250毫克。
所述的抗癌药物化合物的胶囊剂包括本发明的抗癌药物化合物(YY-003)和辅料。所述的抗癌药物化合物的在每颗胶囊中的含量可为1毫克至1000毫克，优选的方案中抗癌药物化合物在每颗胶囊中的含量为5毫克至500毫克；更优选的方案中，抗癌药物化合物在每颗中的含量为10毫克至250毫克。
所述的抗癌药物化合物(YY-003)的乳剂或微乳剂中，抗癌药物化合物在制剂配方中所占的重量百分比为0.005％至5.0％；优选抗癌药物化合物在制剂配方中所占的重量百分比为0.01％至2.5％；更优选的方案中，抗癌药物化合物在制剂配方中所占的重量百分比为0.1％至1.5％。
所述的乳剂或微乳剂中，亲脂性介质在制剂配方中所占的重量百分比为2％至20％；优选亲脂性介质在制剂配方中所占的重量百分比为4％至12％；更优选的方案中，亲脂性介质在制剂配方中所占的重量百分比为6％至10％。
所述的乳剂或微乳剂中，表面活性剂在配方中的重量百分含量约为1至10％，优选2-6％，更优选4-5％。
所述的乳剂或微乳剂中，助溶剂约占配方重量的0％至20％。
此处使用的“乳剂”是指在表面活性剂的作用下，一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均相液体分散体系，如油和水所形成的液滴，其直径一般在0.1至3.0微米。
所述的乳剂可以形成稳定的微乳剂。“微乳”一词是指两个不混溶的液体形成一个热力学稳定的各向同性、透明或半透明的分散体系，如油和水的微乳分散体系是被表面活性剂分子形成的界面膜所稳定。微乳平均液滴直径小于200nm，一般10至50纳米。
乳剂或微乳剂中包括油相和水相。乳剂或微乳剂可以是水包油型乳化或油包水型。
在没有水的情况下，由油相、非离子型表面活性剂和助乳化剂混合所形成的均一透明并包含药物的溶液被称为自乳化释药系统(self-emulsifying drug deliverysystem：SEDDS)，自发乳化形成粒径在100nm至500nm的乳剂，可用于提高亲脂性药物溶解度和口服吸收度。
所述的抗癌药物化合物的胶束制剂包括本发明的抗癌药物化合物YY-003、一种或多种表面活性剂、一种或多种助溶剂和水相。
在所述的抗癌药物化合物的胶束剂中，药物化合物在配方中重量百分含量约为0.005％至3.0％，优选药物化合物在配方中重量百分含量约为0.01％至2.5％；更优选，药物化合物在配方中重量百分含量约为0.1％至1.0％。
合适的表面活性剂在本发明的胶束剂配方中的重量百分含量约为1至10％，优选2-6％，更优选4-5％。
胶束剂配方还包括其它的成份，如上面提到的助溶剂。在一个实施例中，胶束剂配方中包含聚乙二醇和较低的烷基醇(如乙醇)。所述的胶束剂中，助溶剂约占配方重量的0％至20％。
所述的抗癌药物化合物的脂质体剂包括本发明的抗癌药物化合物YY-003、一种或多种磷脂(包括PEG化磷脂)、一种或多种亲脂性介质(如胆固醇)和水相。
在所述的抗癌药物化合物的脂质体剂中，药物化合物在配方中重量百分含量约为0.005％至5.0％，优选药物化合物在配方中的重量百分含量约为0.01％至2.5％；更优选，药物化合物在配方中重量百分含量约为0.1％至1.5％。
合适的磷脂在本发明的脂质体剂配方中的重量百分含量约为1至10％，优选2-6％，更优选4-5％。
脂质体剂配方还包括其它的成份，如上面提到的亲脂性介质(如胆固醇)。在一个实施例中，脂质体剂配方中包含胆固醇或维生素E。所述的脂质体剂中，胆固醇或维生素E约占配方重量的0.1％至20％。
上述乳剂、微乳剂、胶束剂和脂质体剂配方中包含水相。在一个实施例中，水相包括去离子水；在另一个实施例中，水相包括生理盐水；在另一个实施例中，水相包括蔗糖溶液；在另一个实施例中，水相包括葡萄糖溶液；在另一个实施例中，水相中含一种酸(如琥珀酸、柠檬酸、磷酸)的缓冲液。
所述的抗癌药物化合物的膏剂包括本发明的抗癌药物化合物、一种或多种基质。
在所述的抗癌药物化合物的膏剂中药物化合物YY-003的重量百分含量约为0.01％至30％，优选药物化合物在配方中的重量百分含量约为0.05％至20％；更优选，药物化合物在配方中重量百分含量约为0.1％至10％。
本发明的药物化合物的疗效和毒性用体外细胞或体内动物实验来确定，例如，ED50(50％effective dose，半数有效量：50％实验对象出现阳性反应时的药量)、LD50(50％lethal dose，半数致死量，杀死一半试验对象的剂量)和GI50(concentration ofthe anti-cancer drug that inhibits the growth of cancer cells by 50％，抑制50％的实验对象生长的药物浓度)。通常将半数致死量(LD50)/半数有效量(ED50)的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。治疗指数大的药物相对治疗指数小的药物更安全。
新发明的抗癌药物化合物旨在提高治疗指数和药物的安全性，同时也提高治疗效果。从体外细胞实验和体内动物实验获得的药物剂量可以用来制定用于人体的剂量范围。这种化合物的剂量最好在很少或根本没有毒性的ED50范围内。剂量变化通常取决于采用的剂型、病人的敏感性和给药途径等。通常可用相同或类似药物。
本发明的药物化合物可以单独使用，也可与一个或多个其它的治疗药物一起使用。例如，在癌症的治疗时，这些药物化合物可与以下治疗药物一起使用，包括但不限于：雄激素抑制剂，如氟他胺(flutamide)和鲁珀若利得(luprolide)；抗雌激素，如他莫昔芬(tomoxifen)；抗代谢药物和细胞毒性药物，如道诺红菌素(daunorubicin)、五氟脲嘧啶(fluorouracil)、氟尿苷(floxuridine)、α-干扰素(interferon alpha)、甲氨蝶呤(methotrexate)、光神霉素(plicamycin)、硫基嘌呤(mecaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、阿霉素(adriamycin)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、阿糖胞苷(cytarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿霉素(doxorubicin)、雌莫司汀(estramustine)、六甲蜜胺(altretamine)、羟基脲(hydroxyurea)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲基苄肼(procarbazine)、突变霉素(mutamycin)、白消安(busulfan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、卡铂carboplatin)、顺铂(cisplatin)、链脲佐菌素(streptozocin)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素(dactinomycin)、和依达比星(idamycin)；激素，如甲孕酮(medroxyprogesterone)、炔雌二醇(ethinyl estradiol)、雌二醇(estradiol)、亮丙瑞林(leuprolide)、甲地孕酮(megestrol)、奥曲肽(octreotide)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、足叶乙甙(etoposide)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)和戈舍瑞林(goserelin)；氮芥衍生物，如苯丙酸氮芥(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)和塞替派(thiotepa)；类固醇，如倍他米松(betamethasone)；和其他抗肿瘤药物，如活牛分枝杆菌(live Mycobacterium bovis)、达卡巴嗪(dicarbazine)、天冬酰胺酶(asparaginase)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、米托坦(mitotane)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)和多西紫杉醇(taxotere)等。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
附图说明
图1为1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)核磁共振氢谱图。
图2为1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)质谱图，其中A为正模式ESI(Positive Ion mode ESI)质谱图，B为负模式ESI(Negtive IonMode ESI)质谱图。
图3为1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)的液相色谱图。
图4YY-003对人肝癌细胞Huh7裸鼠异种移植肿瘤相对肿瘤体积的影响。
图5YY-003对人肝癌细胞Huh7裸鼠异种移植肿瘤瘤重的影响。
具体实施方式
下面以实施例说明本发明的新抗癌药物化合物的合成、制剂和动物实验等。所述的实施例有助于对本发明的理解和实施，并不构成对于本发明的限制，保护范围由权利要求加以界定。
实施例1. 1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)的合成
(1)4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯的合成
反应式如下式所示：
实验步骤：
向100mL圆底烧瓶中，加入1.0g(4.85mmol)硫辛酸和10ml干燥的甲苯，搅拌使其溶解，加入0.4g粉末状的4A分子筛，再向溶液中加入2.105g(7.65mmol)叠氮磷酸二苯酯(DPPA)和0.773g(7.65mmol)的三乙胺，室温下搅拌至反应完成(约2小时)，向反应液中加入约30ml的饱和NaHCO3水溶液，搅拌2-3分钟，加入乙酸乙酯(30ml×3)萃取三次，将有机相合并，用无水Na2SO4干燥，柱层分离，用200-300目硅胶为固定相，二氯甲烷和石油醚混合液为淋洗液，得无色液体0.60g，产率60.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm：3.60-3.56(m，1H)，3.34-3.31(t，J＝6Hz，2H)，3.23-3.10(m，2H)，2.52-2.44(m，1H)，1.97-1.90(m，1H)，1.72-1.52(m，6H)。
(2)1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)的合成
反应式如下式所示：
向50mL圆底烧瓶中，加入0.300g(1.476mmol)的4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯、5ml的干燥吡啶、0.192g(1.476mmol)的5-氟尿嘧啶和15mg的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌，加热至80℃，反应5小时后，将反应液冷却至室温，柱层分离，用100-200目硅胶为固定相，二氯甲烷和乙酸乙酯混合液为淋洗液，得白色固体0.30g，产率73.2％。产物的核磁共振氢谱和质谱图如图1和图2。
MS(Positive Ion mode ESI)：m/z＝356.0494(M+Na)+；MS(Negative Ion modeESI)：m/z＝332.0600(M-H)-。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.0027(1H，s)，8.6326(1H，s)，8.4795-8.4751(1H，d，J＝6.72Hz)，3.6160-3.5254(1H，m)，3.4424-3.3775(2H，m)，3.2288-3.0752(2H，m)，2.5201-2.4157(1H，m)，1.9734-1.8624(1H，m)，1.7634-1.4485(6H，m)。
1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)的液相色谱图如图3所示，纯度：99.431％。色谱条件：色谱柱：C18柱(5μm，150mm×5mm)；流动相：CH3CN：水(含0.1％CF3COOH)＝40：60；检测波长：220nm；流速：1.0ml/min；进样量：5μL；柱温：40℃。
实施例2. 1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)的合成
(1)4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯的合成
反应式如下式所示：
向100mL圆底烧瓶中，加入1.0g(4.85mmol)硫辛酸和5ml丙酮，搅拌使其溶解，加入0.539g(5.335mmol)三乙胺，冰盐浴冷却至0至-5℃，再向溶液中慢慢滴加0.578g(3.616mmol)氯甲酸乙酯的丙酮(2ml)的溶液，滴完后，在0至-5℃下继续搅拌30分钟。然后，向溶液中慢慢滴加0.630g(9.70mmol)的叠氮化钠的水溶液(2ml)，在0至-5℃下继续搅拌30分钟。向溶液中加入30ml冰水，将混合物倒入分液漏斗中，分四次加入50ml甲苯到分液漏斗中萃取反应产物，合并甲苯相，甲苯萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，加热回流甲苯溶液1小时，减压蒸馏除去甲苯，柱层分离，用200-300目硅胶为固定相，二氯甲烷和石油醚混合液为淋洗液，得到4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯无色液体0.56g，产率57.01％。
(2)1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)的合成
与实施例1相同。
实施例3. 1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)的合成
(1)4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯的合成
反应式如下式所示：
在100ml的烧瓶中加入加入1.0g(4.85mmol)硫辛酸、30ml氯仿和2-3滴DMF，搅拌，1.150g(9.7mmol)二氯亚砜(MW：119)，氮气保护下室温搅拌4小时，在回流反应1小时，减压除去溶剂和过剩的二氯亚砜，得到4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酰氯。
在100ml的烧瓶中加入加0.630g(9.70mmol)叠氮化钠、10ml无水四氢呋喃，加热搅拌至回流。将上面得到的4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酰氯溶于10ml的四氢呋喃并加入恒压滴液漏斗中，有回流出现后开始滴加4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酰氯溶于10ml的四氢呋喃溶液，滴加完毕回流2h。冷却至室温，减压出去溶剂，柱层分离，用200-300目硅胶为固定相，二氯甲烷和石油醚混合液为淋洗液，得到4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯无色液体0.52g，产率53.0％。
(2)1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)的合成
与实施例1相同。
实施例4.抗癌药物化合物(YY-003)的制剂，包括片剂、胶囊剂、乳剂、胶束剂、脂质体剂、和膏剂配方
本实施例中，包括抗癌药物化合物的片剂、胶囊剂、乳剂、胶束剂、脂质体剂和膏剂配方。片剂、胶囊剂、乳剂、胶束剂、脂质体剂和膏剂配方中含有本发明的抗癌药物化合物YY-003。
1)1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)胶囊剂((湿法制粒)
处方量的YY-003与处方量的羟基乙酸淀粉钠、乳糖和硬脂酸镁混合后，加入处方量的吐温80水溶液后进行湿法制粒，制得的湿材料在流化床、干燥盘或其它适当干燥器中干燥，将干燥后的颗粒碾磨至合适的粒径分布，再与处方量的其它组分混合，最后将混合物装入两片硬明胶胶囊壳体中。
2)1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)片剂(湿法制粒)
处方量的十二烷基硫酸钠水溶液与处方量的YY-003、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁和微晶纤维素制粒，制得的湿材料在流化床、干燥盘或其它适当干燥器中干燥，干燥后的颗粒碾磨至所需的粒径分布，然后将混合物压制成片。
组分 每片的含量(mg) 每组分的百分含量(％)
YY-003 300 50
十二烷基硫酸钠 12 2
<u>乳糖</u> 42 7
硬脂酸镁 6 1
羟基乙酸淀粉钠 120 20
微晶纤维素 120 20
每颗胶囊总重量 600
3)1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)片剂(干法制粒)
首先将YY-003原料粉碎过筛，控制粒径小于80μm，再将处方量的YY-003与微粉硅胶混匀，加入处方量的淀粉、蔗糖、交联羧甲基纤维素钠，混匀，干法制粒，制粒后，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣。
组分 每片的含量(mg) 每组分的百分含量(％)
YY-003 100 50
淀粉 52 26
蔗糖 15 7.5
交联羧甲基纤维素钠 15 7.5
微粉硅胶 15 7.5
硬脂酸镁 3 1.5
每颗胶囊总重量 200
4)1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)乳剂
YY-003溶解于豆油、吐温80和聚乙二醇PEG(200)的混合物中，再加入去离子水(DIwater)，然后搅拌和超声乳化或用均质机乳化，所生产的乳剂的组成如下：
制成的乳剂药品通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，再装入无菌的玻璃瓶。
5)1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)乳剂
YY-003溶解于D-α-生育酚乙酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和聚乙二醇PEG(200)的混合物中，再加入去离子水(DI water)，然后搅拌和超声乳化或用均质机乳化，所生产的乳剂的组成如下：
制成的乳液药品通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，再装入无菌的玻璃瓶。
6)1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)的胶束剂
YY-003溶解于D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、乙醇和聚乙二醇PEG(200)的混合物中得到一透明的液体，使用前再加入适量的生理盐水，然后搅拌和超声搅拌，得一澄清液体，所生产的胶束剂的组成如下：
制成的胶束剂药品通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，备用。
7)1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)胶束剂
YY-003溶解于聚氧乙烯蓖麻油EL(Cremophor EL)、乙醇和聚乙二醇PEG(200)的混合物中得到透明的液体，使用前再加入适量的去离子水(DI water)，然后搅拌和超声搅拌，得一澄清液体，所生产的胶束剂的组成如下：
制成的胶束剂药品通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，备用。
8)1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)胶束剂
YY-003溶解于聚氧乙烯蓖麻油EL(Cremophor EL)、乙醇和聚乙二醇PEG(200)的混合物中得到透明的液体，使用前再加入适量的5％葡萄糖注射液，然后搅拌和超声搅拌，得一澄清液体，所生产的胶束剂的组成如下：
制成的胶束剂药品通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，备用。
9)1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)胶束剂
YY-003溶解于吐温80(Tween 80)、乙醇和聚乙二醇PEG(200)的混合物中得到透明的液体，使用前再加入适量的去离子水(DI water)，然后搅拌和超声搅拌，得一澄清液体，所生产的胶束剂的组成如下：
制成的胶束剂药品通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，备用
10)1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)脂质体剂
在一个圆底烧瓶中，将100毫克YY-003、1600毫克的磷脂(卵磷脂、磷脂酰胆碱)和110毫克的胆固醇溶解于15mL的氯仿(CHCl3)，慢慢加热至40℃，用旋转蒸发仪减压蒸发溶剂，形成一层薄的脂质膜，真空干燥过夜，进一步除去脂质膜中的氯仿，加入50ml 5％蔗糖溶液，然后搅拌和超声搅拌，所得脂质体液通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，再装入无菌的玻璃瓶，用干冰和丙酮冷冻，然后冷冻干燥24小时，得1-{4-「3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶的脂质体剂。
11)1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶(YY-003)膏剂
取适量YY-003、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、聚乙二醇200(PEG 200)、吐温-80加热熔化；另取适量甘油、水加热至70-80℃，在搅拌下加入至油相中，继续搅拌至成型，所生产的膏剂的组成如下：
实施例5.抗癌药物化合物YY-003对人肝癌细胞Huh7裸鼠异种移植肿瘤生长抑制作用药效学实验
1)实验方法
取对数生长期的人肝癌Huh7细胞株，在无菌条件下后制备成5×106/ml细胞悬液，以0.1ml接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100～300mm3后将动物随机分组。使用测量瘤径的方法，动态观察被试药物抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量为每2天测1次。给药体积为0.2ml/20g。12天后，小鼠处死，手术剥取瘤块称重。
肿瘤体积(tumor volume，TV)的计算公式为：
TV＝1/2×a×b2
其中a、b分别表示长宽。
根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：
RTV＝Vt/V0
其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：
TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。
抑瘤率计算公式如下：
Tweight：治疗组平均瘤重；Cweight：阴性对照组平均瘤重。
2)实验结果
药物YY-003对人肝癌细胞Huh7裸小鼠移植瘤的实验性治疗结果见表1和图4。实验结果如下，YY-003以278mg/kg灌胃给药，每2天给药1次，共给药6次后，对人肝癌细胞Huh7裸小鼠移植瘤的T/C为16.63％，抑瘤率达83.49％。卡培他滨以600mg/kg灌胃给药，每2天给药1次，共给药6次后，对人肝癌细胞Huh7裸小鼠移植瘤的T/C为50.48％，抑瘤率达57.55％，YY-003对人肝癌细胞Huh7的抑制作用明显比卡培他滨强。
卡培他滨600mg/kg和药物YY-003278mg/kg组对实验动物体重影响均无统计学差异。
表1.YY-003对人肝癌细胞Huh7裸鼠异种移植肿瘤生长的抑制作用(X±SD)
与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

Claims (7)

1.一种具有式(I)分子结构的化合物1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶：
2.一种权利要求1所述的化合物1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯的合成
方法一：(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酸(硫辛酸)与叠氮磷酸二苯酯进行叠氮化反应，生成(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酰基叠氮，(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酰基叠氮经库尔提斯重排反应，生成4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯；
方法二：(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酸与酰氯化试剂反应，生成(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酰氯，再与叠氮化钠反应，经库尔提斯重排反应生成4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯；
方法三：(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酸与氯甲酸乙酯反应，生成乙氧基甲酸(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酸酐，再与叠氮化钠反应，经库尔提斯重排反应生成4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯；或者
方法四：(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酸酯与肼反应，生成(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酰肼，再与亚硝酸钠反应，生成(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酰基叠氮，再经库尔提斯重排反应，生成4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯；
(2)1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶的合成
4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁基异氰酸酯与5-氟尿嘧啶反应，在碱的作用下生成化合物1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶。
3.根据权利要求1所述的化合物1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶在制备抗癌药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述癌症包括血液系统的癌症、实体瘤癌、肉瘤、皮肤癌或胶质瘤。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述癌症包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、肉瘤、皮肤癌或胶质瘤。
6.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括有效治疗量的化合物1-{4-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-丁胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶以及药学上可接受的辅料。
7.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、乳剂、胶束剂、脂质体或膏剂。
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