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CN109371116B - 一种冠心病的筛查试剂盒 - Google Patents

一种冠心病的筛查试剂盒 Download PDF

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CN109371116B
CN109371116B CN201811142180.1A CN201811142180A CN109371116B CN 109371116 B CN109371116 B CN 109371116B CN 201811142180 A CN201811142180 A CN 201811142180A CN 109371116 B CN109371116 B CN 109371116B
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heart disease
coronary heart
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徐志洪
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Abstract

本发明公开了SNTB1基因位点rs7839488、rs4395927以及rs4455882的变异碱基。本发明还公开了检测前述碱基变异的试剂在制备冠心病的筛查试剂中的用途，以及冠心病冠心病的筛查试剂盒。本发明试剂盒，可用于冠心病的辅助性诊断，以及个体冠心病的抗性评估。

Description

一种冠心病的筛查试剂盒
技术领域
本发明涉及SNP检测领域，特别涉及与冠心病相关的SNP。
背景技术
冠心病(coronary heart disease,CHD)，也称为缺血性心脏病(ischemic heartdisease)，是由于动脉粥样硬化引起血管狭窄、冠状动脉供血不足，从而导致的心肌功能障碍和器质性病变。冠心病是一种严重危害人类健康的疾病，每年由冠心病所导致的死亡人数居所有死亡原因的首位。
研究表明，冠心病是由遗传因素、环境因素和不良生活习惯共同作用所导致的复杂疾病，年龄、性别、吸烟、高血压、高血脂、高胆固醇、糖尿病、肥胖和久坐不动的生活方式等均与冠心病的发生有关，但其确切机制尚不明确。遗传因素对冠心病发病的贡献度约为30-60％，在其发生发展过程中具有非常重要的作用。近年来，已有大量与冠心病发生相关的基因和位点被报道，主要是关于血栓形成、血管收缩与舒张、脂质代谢和炎症等方面。
大量研究结果表明，血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平与冠心病高度相关，而SNTB1基因编码蛋白与ATP结合盒转运子A1(ATP binding cassette transporter 1,ABCA1)相互结合所形成的复合体是HDL-C代谢途径中的关键因子。国内外已有多个研究发现，ABCA1基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)位点与冠心病发病相关联。但有关SNTB1基因多态性位点与冠心病易感性的研究还未见报道。
发明内容
为了解决上述问题，发明人通过研究，发现SNTB1基因的SNP位点与冠心病的易感性关联，并发明了一种新的冠心病的筛查试剂盒。
本发明提供了检测SNTB1基因位点rs7839488变异、位点rs4395927变异、或/和位点rs4455882变异的相关试剂在制备冠心病的筛查试剂中的用途。
前述的用途，其特征在于：所述的试剂包括检测SNTB1基因位点rs7839488 G→A变异、位点rs4395927 C→T变异、或/和位点rs4455882 A→G变异的试剂；还包括任选的用于扩增包含SNTB1基因位点rs7839488 G→A变异、位点rs4395927 C→T变异、或/和位点rs4455882 A→G变异的基因片段的试剂。
前述的用途，其特征在于：所述检测SNTB1基因位点rs7839488 G→A变异、位点rs4395927 C→T变异、或/和位点rs4455882 A→G变异的试剂为Snapshot试剂。
前述的用途，其特征在于：所述检测SNTB1基因位点rs7839488 G→A变异、位点rs4395927 C→T变异、或/和位点rs4455882 A→G变异的试剂为测序用试剂、限制性片段长度多态性方法用试剂或者单链构象多态性分析用试剂。
本发明还提供了一种冠心病的筛查试剂盒，其特征在于：它包括任选的用于检测SNTB1基因位点rs7839488 G→A变异、位点rs4395927 C→T变异、或/和位点rs4455882 A→G变异的相关试剂。
前述的试剂盒，其特征在于：所述的试剂包括检测SNTB1基因位点rs7839488 G→A变异、位点rs4395927 C→T变异、或/和位点rs4455882 A→G变异的试剂；还包括任选的用于扩增包含SNTB1基因位点rs7839488、rs4395927或/和rs4455882的人类基因片段的试剂。
前述的试剂盒，其特征在于：所述的检测SNTB1基因位点rs7839488 G→A变异、位点rs4395927 C→T变异、或/和位点rs4455882 A→G变异的试剂为Snapshot试剂。
前述的试剂盒，其特征在于：所述的检测SNTB1基因位点rs7839488 G→A变异、位点rs4395927 C→T变异、或/和位点rs4455882 A→G变异的试剂为测序用试剂。
前述的试剂盒，其特征在于：所述的检测SNTB1基因位点rs7839488 G→A变异、位点rs4395927 C→T变异、或/和位点rs4455882 A→G变异的试剂为限制性片段长度多态性方法用试剂或者单链构象多态性分析用试剂。
本发明首次阐明了SNTB1基因位点rs7839488 G→A变异、位点rs4395927 C→T变异、或/和位点rs4455882 A→G变异与冠心病易感性的关系。
在本发明中，通过提取受试者的基因组DNA，测定受试者的rs7839488、rs4395927以及rs4455882位点基因型，预测受试者对冠心病的易感性：rs7839488位点的G等位基因增加冠心病患病风险1.25倍；rs4395927位点的C等位基因增加冠心病患病风险1.34倍；rs4455882位点的A等位基因增加冠心病患病风险1.24倍。
由于冠心病发病原因多样化，借助现有的SNP筛查位点来预测冠心病易感性，会有所遗漏。本发明提供的SNTB1基因的三个SNP位点用于预测冠心病的易感性，能筛查出被现有技术遗漏的易感人群。因此，本发明具有较好的应用价值。
附图说明：
图1是Snapshot检测SNP rs7839488位点的基因分型图谱；
图2是Snapshot检测SNP rs4395927位点的基因分型图谱；
图3是Snapshot检测SNP rs4455882位点的基因分型图谱；
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明，以使公众对发明内容有更深入的了解，并非对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1样本收集和基因组DNA的提取
共计收集冠心病患者1085例，平均年龄56.4±10.6岁，其中男性占51.9％，冠心病诊断标准依据国际心脏病协会/世界卫生组织临床命名标准化专题组联合制定的指南，或者冠状动脉造影阳性(显示有至少一支冠状动脉直径狭窄≥50％)；选取健康体检人群943例作为正常对照组，平均年龄60.2±10.3岁，其中男性占53.7％。所有受试者均为汉族，且签署知情同意书，这一研究也得到了伦理委员会批准。
根据下列方法，用人外周血制备基因组DNA。在抗凝剂EDTA存在下，将收集的5ml人外周血在3000rpm离心分离30分钟除去血清。接着加入0.2％NaCl溶液，使总体积为50ml。轻轻振荡溶液5-6次，并使其放置于冰上15分钟。此后，在3000rpm离心分离30分钟，借此收集沉淀物。用0.2％的NaCl溶液，以类似于前面的方式再进行洗涤。在如此获得的沉淀物中，加入10mM Tris-HCl(pH8.0)和10mM EDTA(4m1)，以悬浮该沉淀物。将10％SDS，25mg/ml的蛋白酶K和10mg/ml的RNaseA加入悬液中，其加入量分别为4ml、16μl和20μl，接着上下颠倒悬液轻轻混合。然后，在37℃过夜温育悬液。过夜后，加入4ml酚/Tris溶液，上下颠倒混合物混合所得的混合物。以3000rpm离心分离10分钟除去水层。将水层和4ml酚/氯仿溶液混合，接着逆混合并以3000rpm离心分离10分钟，除去水层。最后，用氯仿提取两次，以获得水相，往其中加l/10，3M NaAC(pH5.2)，两倍量的冷无水乙醇，使DNA沉淀。用70％的乙醇洗涤以获得基因组DNA。最后将所得的基因组DNA溶解于TE中，然后定量测定混合物在260nm的吸收率，DNA工作液浓度校正至50ng/μl，置-20℃冰箱保存。
实施例2包含rs7839488、rs4395927以及rs4455882单核苷酸多态性DNA片段的PCR扩增和基因型分析
本发明采用Snapshot基因分型技术对rs7839488、rs4395927以及rs4455882三个位点进行检测。采用以上所述的特异性PCR及Snapshot引物A-C分别按照上述相应的方法进行分型。
实验步骤如下：
1、PCR：95℃变性5分钟；95℃30秒、58℃退火30秒、72℃延伸45秒，35个循环；72℃延伸7分钟，4℃保温。
2、纯化1：PCR产物各取1-3μl(根据需混合的PCR个数而定，总量为9μl，加入混合液3μl(SAP 2μl,1：10Exol酶1μl)。1：10Exol酶的配制：1体积Exol酶，1体积SAP 10Xbuffer，8体积ddH2O。程序：37℃ 1h，75℃ 15min。
3、Snapshot反应：Snapshot MULTIPLEX 1μl,purified PCR mix 1μl,Snapshot引物每个为0.2μl，DDH2O补足5μl。程序：96℃ 1分钟,96℃ 10秒，50℃ 5秒，60℃ 30秒，cycleto step 2for 25more times，12℃保温。
4、纯化2：每个反应加SAP 0.5-1.0μl，程序：37℃ 1小时，75℃ 15分钟，4℃ 保温。
5、1μl上述产物加9μl HD。程序：95℃，5分钟，迅速置于冰上，冷却后上机检测。
前述步骤1的引物信息如下：
Figure BDA0001816050130000041
所得到的PCR扩增序列如下：
序列1(rs7839488)305bp：
TTGAATTTCTGGCAACAAGCttgttgtataacttggaggagctttcttttacttacaaagttaaaattaggcaagaggggcggtttgcaatgccaactcaaagaaaaagtgtatttgaaaagcctttaggttggaagagtcattaaagatatggaaggccaggcatggtgcctcacacctgtaatcccagcactttgggaggccaaggcgggcagatcacctgaggtcagaagtttgagaccagcctggccaacatgcggaaaccccgtctctactaaaaatacaAAAATTAGCCTGGCATGGTG
序列2(rs4395927)411bp：
TCATTCCCAATGAATTGCTTCtgattatcaacaataataagttggggatgaaacataggaatgtggacattcatcactatactaccttatagtgactgaacagacagctgattgctgtacatattatggtattgcaaagatgagtcaaggccatcagacaagataagattaagatcctttctcttttgttatgtgagccagcagggcaataggagtagcgcctccagaaagaaatagagaaaactagtggaataattcaatttataaatgctctgtgaaatctttctcttgagattaatttgcattggcatattaccaactcccagccaataaataatactggatatacaatgttggatactgtctatctaacagcctgcttactgatcatCTCCACTCTGATGGCTCACA
序列3(rs4455882)431bp：
GCTCTGTGCTTGGATCTTCCctaagtctggaatgctcatgcccctctctgggctcccttcccttgttcctctggtgagttttccctcaggcttcaattcaacatgacttctactgcaaggagtcctccaccactgtccaggcagagtttggcattttttgttgtctttactgcaaatggttccttatgtgttcctgcacatcaacacactttgttccagataatgctaggttcacaagtttgaatttttttcacctctttatcccttgtcccaattataactcctggcacatagtagatgatttataaatgttgactgatgaatgaatgaatgaatgaaaaagcagtccccattgttcataatgcccagaaactgtgagaacaaggctatgtacgagggtaaattttatttTCATGTTGCCTGAGAGTTGC
前述步骤3的Snapshot引物序列如下：
Snapshot引物A(rs7839488)(SEQ ID NO.7)：
5’-GGAGGAGCTTTCTTTTACTTACAAAGTTAAAATTAGGCAA-3’
Snapshot引物B(rs4395927)(SEQ ID NO.8)：
5’-ATCAGACAAGATAAGATTAAGATCCTTTCT-3’
Snapshot引物C(rs4455882)(SEQ ID NO.9)：
5’-ACCTCTTTATCCCTTGTCCC-3’
图1～图3为Snapshot检测rs7839488、rs4395927以及rs4455882的基因型图谱。
实施例3SNP位点与冠心病的相关性
统计方法：利用SPSS16.0软件进行分析，检验Hardy-Weinberg平衡检测，数量变量采用t检验，质量变量采用卡方检验。双侧P<0.05认为统计学的差异显著。结果如下：
1)病例和对照的基本临床资料
Figure BDA0001816050130000051
Figure BDA0001816050130000061
注：*，P<0.05；**，P<0.01。
2)SNP位点多态性与冠心病密切相关
rs7839488：
Figure BDA0001816050130000062
在未考虑冠心病传统危险因子的情况下，G等位基因可使冠心病的危险性显著增加(OR＝1.25，95％CI＝1.08-1.46)，即冠心病患病风险增加1.25倍；其中纯合子携带者(GG)会使患病风险增加1.74倍，杂合子(GA)增加患病风险1.43倍。
rs4395927：
Figure BDA0001816050130000063
在未考虑冠心病传统危险因子的情况下，C等位基因可使冠心病的危险性显著增加(OR＝1.34，95％CI＝1.15-1.56)，即冠心病患病风险增加1.34倍；其中纯合子携带者(CC)会使患病风险增加2.05倍，杂合子(CT)增加患病风险1.63倍。
rs4455882：
Figure BDA0001816050130000064
在未考虑冠心病传统危险因子的情况下，A等位基因可使冠心病的危险性显著增加(OR＝1.24，95％CI＝1.07-1.45)，即冠心病患病风险增加1.24倍；其中纯合子携带者(AA)会使患病风险增加1.89倍，杂合子(AG)增加患病风险1.62倍。
实施例4检测试剂盒
本发明试剂盒中的全部组分、含量和使用方法如下：
PCR扩增试剂(50人份)：
Figure BDA0001816050130000071
Sanpshot分型检测试剂(50人份)
Figure BDA0001816050130000072
标准DNA样品：
Figure BDA0001816050130000073
Figure BDA0001816050130000081
使用方法：
1)DNA提取
取患者全血(EDTA抗凝)2ml，提取其基因组DNA。
2)通过PCR扩增含有所检测的SNP位点的DNA片段
PCR扩增(20μl体系)：
Figure BDA0001816050130000082
反应条件：
Figure BDA0001816050130000083
PCR产物检测：
用2％的琼脂糖凝胶电泳检测PCR产物,观察PCR反应的效果，并确定其作为模板在后续反应中加入的量。
3)Sanpshot分型检测
第一步：PCR产物纯化(12μl体系)：
Figure BDA0001816050130000084
反应条件：
1、37℃酶切 1小时
2、75℃灭活 15分钟
3、4℃保存
第二步：单碱基引物延伸反应(5μl)：
Figure BDA0001816050130000091
反应条件：
Figure BDA0001816050130000092
第三步：纯化反应物：
反应体系：0.7μl血清碱性磷酸酶/孔
反应条件：37℃ 1小时，75℃ 15分钟，4℃保存。
第四步：ABI遗传分析仪读取结果：
反应体系：纯化产物1μl+HD 9μl
反应条件：95℃ 5分钟，迅速冰浴冷却
ABI PRISM 3730DNA Sequencer上机读取基因型结果。
本试剂盒用于：1、冠心病患者的早期诊断和分型参考；2、普通人群冠心病易感性的早期基因检测和风险评估。
1)本发明的检测方法可用于分析rs7839488、rs4395927以及rs4455882三个SNP位点的多态性，应用在对冠心病的辅助性诊断和对个体是否有多大的冠心病患病风险进行评估，以利于开展冠心病的早期干预和治疗。
2)利用本发明阐述的冠心病易感基因/位点的多态性，作为生物标志物之一，可用作药物设计的分子靶标的筛选，以帮助寻找具有调节这些基因表达的活性分子，促进新药开发。
3)本发明建立的检测SNP位点多态性的核酸序列和冠心病相关基因/位点，可高灵敏度、特异性地应用于冠心病早期基因检测用的试剂盒。
如上所述，得出结论，rs7839488、rs4395927以及rs4455882三个SNP位点的多态性与冠心病具显著相关性。因此，根据本发明，测定其多态性可用于进行基因诊断。
本发明公开了冠心病相关的新的易感基因/位点，并提供了这些位点在制备用于冠心病筛查试剂中的应用以及包含这些试剂的试剂盒，本发明试剂盒灵敏度高，只需要少量DNA样品就足以测定所述位点的变异，达到早期筛查的目的。
序列表
<110> 普文博泰生物科技（成都）有限公司
<120> 一种冠心病的筛查试剂盒
<130> GY775-18P1496
<160> 9
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> artificial(引物对A)
<400> 1
ttgaatttct ggcaacaagc 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> artificial(引物对A)
<400> 2
caccatgcca ggctaatttt 20
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> artificial(引物对B)
<400> 3
tcattcccaa tgaattgctt c 21
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> artificial(引物对B)
<400> 4
tgtgagccat cagagtggag 20
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> artificial(引物对C)
<400> 5
gctctgtgct tggatcttcc 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> artificial(引物对C)
<400> 6
gcaactctca ggcaacatga 20
<210> 7
<211> 40
<212> DNA
<213> artificial(Snapshot引物A)
<400> 7
ggaggagctt tcttttactt acaaagttaa aattaggcaa 40
<210> 8
<211> 30
<212> DNA
<213> artificial(Snapshot引物B)
<400> 8
atcagacaag ataagattaa gatcctttct 30
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> artificial(Snapshot引物C)
<400> 9
acctctttat cccttgtccc 20

Claims (4)

1.检测SNTB1基因位点rs7839488变异、位点rs4395927变异、或/和位点rs4455882变异的相关试剂在制备冠心病的筛查试剂中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的试剂包括检测SN T B1基因位点rs7839488 G→A变异、位点rs4395927 C→T变异、或/和位点rs4455882 A→G变异的试剂；
还包括任选的用于扩增包含SNTB1基因位点rs7839488 G→A变异、位点rs4395927 C→T变异、或/和位点rs4455882 A→G变异的基因片段的试剂。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述检测SNTB1基因位点rs7839488 G→A变异、位点rs4395927 C→T变异、或/和位点rs4455882 A→G变异的试剂为Snapshot试剂。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述检测SNTB1基因位点rs7839488 G→A变异、位点rs4395927 C→T变异、或/和位点rs4455882 A→G变异的试剂为测序用试剂、限制性片段长度多态性方法用试剂或者单链构象多态性分析用试剂。
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