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CN109369757A - 一种制备索非布韦晶型6的方法 - Google Patents

一种制备索非布韦晶型6的方法 Download PDF

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CN109369757A CN201811337099.9A CN201811337099A CN109369757A CN 109369757 A CN109369757 A CN 109369757A CN 201811337099 A CN201811337099 A CN 201811337099A CN 109369757 A CN109369757 A CN 109369757A
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Abstract

本发明公开了一种索非布韦晶型6的制备方法，所述制备方法包括下列步骤：步骤一：制备索非布韦的混合溶液，其中溶剂为二氯甲烷与水的混合溶剂，所述水与二氯甲烷的体积比为1:1‑3，所述二氯甲烷与索非布韦的投料比为10‑20mL/g；步骤二：将步骤一获得的索非布韦的混合溶液在常压下，边搅拌边将其中的二氯甲烷蒸出，至50℃，基本无二氯甲烷馏出，在搅拌下将体系温度冷却到5‑10℃，搅拌析晶，得到混合物；步骤三：将步骤二获得的混合物过滤，烘干，得索非布韦晶型6。本发明所述制备索非布韦晶型6的方法操作简单、方便，利于工业化操作。

Description

一种制备索非布韦晶型6的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种索非布韦晶型6的制备方法。
背景技术
索非布韦，英文名：Sofosbuvir，化学名：：(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯,CAS号：1190307-88-0，结构式如下：
索非布韦是一种近年来上市的抗丙肝新药，药品商品名：Sovaldi(片剂，400mg)，Sovaldi联合干扰素对丙型肝炎有良好的治疗效果，于2013年12月6日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准首次在美国上市。索非布韦有多种晶型，其中比较常见的有1、2、3、4、5、6、A及α晶型，由于晶型6用于固体的药用效果良好，临床上主要是以6型为原料药生产片剂的。目前对6型的研究报道较多，比较典型的有：(1)原研公司美国吉利德制药有限公司所报道的，将1型于高湿条件下，在6－10周内将其转晶为6型(CN102858790)；(2)原研公司美国吉利德制药有限公司所报道的，在水溶液中，50度左右，转晶数十小时(CN102858790)；(3)用醇或其它与水相溶的溶剂将索非布韦溶解，然后用大量的水，将索非布韦从溶剂中挤出(1、CN105801645，2、CN106083963，3、CN106496295)。
上述方法中，方法(1)工业操作可行性小，方法(2)工业操作比较麻烦，且实际操作过程中，容易产生晶型转化不完全的情况，方法(3)所用的水量较大，实际操作时易粘结成团，不利用生产。
发明内容
为了克服现有技术中索非布韦晶型6制备过程中操作不便、不利于工业化生产的缺陷，本发明提供了一种简单、方便、利于工业化操作的制备索非布韦晶型6的方法。
为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：
一种索非布韦晶型6的制备方法，包括下列步骤：
步骤一：制备索非布韦的混合溶液，其中溶剂为二氯甲烷与水的混合溶剂，所述水与二氯甲烷的体积比为1:1-3，所述二氯甲烷与索非布韦的投料比为10-20mL/g；
步骤二：将步骤一获得的索非布韦的混合溶液在常压下，边搅拌边将其中的二氯甲烷蒸出，至50℃，基本无二氯甲烷馏出，在搅拌下将体系温度冷却到5-10℃，搅拌析晶，得到混合物；
步骤三：将步骤二获得的混合物过滤，烘干，得索非布韦晶型6。
本发明使用的原料索非布韦，可以是各种形式的索非布韦产品，比如晶型1、2、3、4、5、A及α等。
本发明步骤一的一种实施方式为：先将索非布韦用二氯甲烷溶解，再将索非布韦的二氯甲烷溶液与水混合，得到索非布韦的混合溶液。所述的索非布韦用二氯甲烷溶解时，可以根据原料性质选择室温溶解或者加热溶解，一般在不超过40℃的温度条件下进行溶解，加热温度优选30-40℃；必要时可以借助搅拌等手段加速溶解。
本发明步骤一的另一种实施方式为：将索非布韦、二氯甲烷和水混合，搅拌下，升温回流搅拌至完全溶解(此时体系内温43℃左右)。
本发明步骤二中，索非布韦的混合溶液进行常压蒸馏，随着二氯甲烷的逐渐蒸出，体系内温逐渐升高，升至50℃时，基本无二氯甲烷馏出，故步骤二中的常压蒸馏温度可以很好地控制在40-50℃之间。由于本发明中索非布韦的成晶温度与二氯甲烷的蒸馏温度一致，故本发明可以很好地将索非布韦的成晶温度控制在40-50℃之间。由于索非布韦在水体系中，于40－50℃时容易形成晶型6，故本发明可以有效地控制索非布韦形成晶型6的形态。
本发明步骤二中，搅拌析晶的时间优选为2-5小时。
本发明步骤三中，所述的烘干优选减压条件下于80℃以下进行烘干，烘至恒重。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明所述制备索非布韦晶型6的方法操作简单、方便，利于工业化操作。
附图说明
附图1是原研公司索非布韦晶型6的XRD图(CN102858790)。
附图2是本专利实施例一得到的索非布韦晶型6的XRD图。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
本发明实施例中使用的索非布韦原料是根据CN102858790制备的索非布韦晶型1。
实施例1
10克索非布韦溶于200克的二氯甲烷中，加水100克，搅拌下，常圧蒸出二氯甲烷，至内温50℃，基本无二氯甲烷馏出，慢慢降温至5℃，搅拌保温2小时，过滤，80℃减压条件下烘干至恒重，得产品9.75克，收率：97.5％，熔点：124.2-125.8℃(原研公司美国吉利德制药有限公司报道熔点：124.5-126℃，CN102858790)，XRD见附图2，确定为晶型6。
实施例2
10克索非布韦溶于150克的二氯甲烷中，加水50克，搅拌下，常圧蒸出二氯甲烷，至内温50℃，基本无二氯甲烷馏出，慢慢降温至5℃，搅拌保温2小时，过滤，80℃减压条件下烘干至恒重，得产品9.82克，收率：98.2％，熔点：124.6-125.9℃，根据其XRD图确定为晶型6。
实施例3
10克索非布韦，加200克的二氯甲烷，水100克，搅拌下，升温回流搅拌1小时，索非布韦完全溶解，此时内温43℃左右，之后，搅拌下将溶剂二氯甲烷蒸出至内温约50℃，此时基本无二氯甲烷馏出，慢慢降温至5℃，搅拌保温2小时，过滤，80℃减压条件下烘干至恒重，得产品9.78克，收率：97.8％，熔点：124.5-125.9℃，根据其XRD图确定为晶型6。
实施例4
10克索非布韦，加100克的二氯甲烷，100克的水，搅拌下，升温回流搅拌1小时，索非布韦完全溶解，此时内温43℃左右，之后，搅拌下将溶剂二氯甲烷蒸出至内温约50℃，此时基本无二氯甲烷馏出，慢慢降温至5℃，搅拌保温2小时，过滤，80℃减压条件下烘干至恒重，得产品9.76克，收率：97.6％，熔点：124.6-126.0℃，根据其XRD图确定为晶型6。
表1本发明实施例一XRD的典型2θ值与原研公司2θ值对比表
序号 原研公司专利 本专利
1 6.08 6.08
2 8.2 8.16
3 10.38 10.36
4 10.85 10.80
5 12.17 12.18
6 12.7 12.64
7 13.73 13.70
8 14.1 14.06
9 16.83 16.84
10 17.17 17.17
11 17.66 17.66
12 17.95 17.96
13 18.79 18.78
14 19.41 19.42
15 19.8 19.74
16 20.11 20.10
17 20.82 20.82
18 21.81 21.80
19 23.26 23.28

Claims (6)

1.一种索非布韦晶型6的制备方法，包括下列步骤：
步骤一：制备索非布韦的混合溶液，其中溶剂为二氯甲烷与水的混合溶剂，所述水与二氯甲烷的体积比为1:1-3，所述二氯甲烷与索非布韦的投料比为10-20mL/g；
步骤二：将步骤一获得的索非布韦的混合溶液在常压下，边搅拌边将其中的二氯甲烷蒸出，至50℃，基本无二氯甲烷馏出，在搅拌下将体系温度冷却到5-10℃，搅拌析晶，得到混合物；
步骤三：将步骤二获得的混合物过滤，烘干，得索非布韦晶型6。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一的实施方式为：先将索非布韦用二氯甲烷溶解，再将索非布韦的二氯甲烷溶液与水混合，得到索非布韦的混合溶液。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的索非布韦用二氯甲烷溶解的操作在不超过40℃的温度条件下进行。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一的实施方式为：将索非布韦、二氯甲烷和水混合，搅拌下，升温回流搅拌至完全溶解。
5.如权利要求1～4之一所述的制备方法，其特征在于：步骤二中，搅拌析晶的时间为2-5小时。
6.如权利要求1～4之一所述的制备方法，其特征在于：步骤三中，所述的烘干是在减压条件下于80℃以下进行烘干，烘至恒重。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111303226A (zh) * 2020-02-25 2020-06-19 石家庄四药有限公司 利用索非布韦晶型i制备索非布韦晶型vi的方法

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102858790A (zh) * 2010-03-31 2013-01-02 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
CN104804054A (zh) * 2015-04-17 2015-07-29 南京旗昌医药科技有限公司 一种索氟布韦的晶型及其应用
CN104829673A (zh) * 2015-03-12 2015-08-12 南京旗昌医药科技有限公司 一种索氟布韦晶型6的制备方法
WO2016023905A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Sandoz Ag New and efficient process for the preparation of crystalline form 6 of sofosbuvir
CN105801645A (zh) * 2014-12-29 2016-07-27 浙江海正药业股份有限公司 制备索非布韦晶型6的方法
CN106083963A (zh) * 2016-06-08 2016-11-09 上海现代制药海门有限公司 一种索非布韦晶型6的制备方法
CN106496295A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 上海博志研新药物技术有限公司 索非布韦晶型6的制备方法
CN106674321A (zh) * 2016-12-19 2017-05-17 上海博志研新药物技术有限公司 索非布韦晶型6的制备方法
WO2018019188A1 (zh) * 2016-07-23 2018-02-01 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 核苷氨基磷酸酯类前药的多晶型及其制备方法
CN108084237A (zh) * 2016-11-23 2018-05-29 广东东阳光药业有限公司 索非布韦的一水合物及其制备方法
CN108727439A (zh) * 2018-08-07 2018-11-02 浙江华纳药业有限公司 一种索非布韦ⅵ晶型的制备方法

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102858790A (zh) * 2010-03-31 2013-01-02 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
WO2016023905A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Sandoz Ag New and efficient process for the preparation of crystalline form 6 of sofosbuvir
CN105801645A (zh) * 2014-12-29 2016-07-27 浙江海正药业股份有限公司 制备索非布韦晶型6的方法
CN104829673A (zh) * 2015-03-12 2015-08-12 南京旗昌医药科技有限公司 一种索氟布韦晶型6的制备方法
CN104804054A (zh) * 2015-04-17 2015-07-29 南京旗昌医药科技有限公司 一种索氟布韦的晶型及其应用
CN106083963A (zh) * 2016-06-08 2016-11-09 上海现代制药海门有限公司 一种索非布韦晶型6的制备方法
WO2018019188A1 (zh) * 2016-07-23 2018-02-01 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 核苷氨基磷酸酯类前药的多晶型及其制备方法
CN107652342A (zh) * 2016-07-23 2018-02-02 江苏万高药业股份有限公司 核苷氨基磷酸酯类前药的多晶型及其制备方法
CN106496295A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 上海博志研新药物技术有限公司 索非布韦晶型6的制备方法
CN108084237A (zh) * 2016-11-23 2018-05-29 广东东阳光药业有限公司 索非布韦的一水合物及其制备方法
CN106674321A (zh) * 2016-12-19 2017-05-17 上海博志研新药物技术有限公司 索非布韦晶型6的制备方法
CN108727439A (zh) * 2018-08-07 2018-11-02 浙江华纳药业有限公司 一种索非布韦ⅵ晶型的制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111303226A (zh) * 2020-02-25 2020-06-19 石家庄四药有限公司 利用索非布韦晶型i制备索非布韦晶型vi的方法
CN111303226B (zh) * 2020-02-25 2021-11-23 石家庄四药有限公司 利用索非布韦晶型i制备索非布韦晶型vi的方法

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