CN109336892B - 一种托法替布杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种托法替布杂质的制备方法，合成路线为
Description
技术领域
本发明涉及涉及化学原料药质量研究用化学品的制备方法，特别涉及一种托法替布(化学名称：3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈)的有关物质制备方法。
背景技术
托法替布(Tofacitinib，药用其枸橼酸盐，商品名：Xeljanz)的结构式为
是由美国辉瑞制药开发的新型口服JAK3抑制剂，于2012年11月获得FDA批准上市，该药物可用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者。
在托法替布的制备过程中，哌啶环上的N-腈乙酰化反应是必不可少的步骤。考虑到实际生产中的效率和成本控制，目前多采用先制得其中间体((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶)再进行哌啶环上N-腈乙酰化反应的策略。现有托法替布合成工艺的公开报道主要如下：
方法一(US6627754，CN1409712C)
该路线以苄基保护的4-甲基-哌啶-3-酮为起始原料，先经酮的还原氨化反应上甲胺基，然后经N-烷基化、氢解脱苄基、哌啶N-腈乙酰化后进行拆分得到托法替布。
方法二(WO2007012953，CN101233138A)
该路线以3-胺基-4-甲基吡啶为原料，经4步反应+1次拆分得到苄基保护的取代哌啶片段，然后经N-烷基化、氢解脱苄基、哌啶N-腈乙酰化后得到托法替布。
另有多篇公开报道(CN1195755C、CN106146517A、CN105440039A、CN101233138A、Chem Med Chem,2014:9(11),2516-2527、Tetrahedron Letters,2013:54(37),5096-5098、Journal of Medicinal Chemistry,2010:53(24),8468-8484)亦采用该合成策略以腈乙酸为酰化试剂经脱水缩合制得托法替布。
综合上述公开报道可知，托法替布的制备过程难以避免强酸环境，存在水解为化合物Ⅰ
化合物Ⅱ
的风险。另外，据原料药稳定性研究数据显示，托法替布枸橼酸盐的储存过程中仍可缓慢降解导致化合物I、化合物II的持续增加。因此，这两个化合物属于托法替布原料药中的关键性有关物质，提供化合物I、II的制备方法进而得到高纯度的杂质研究对照品并用于托法替布原料药的质量研究是有必要的。
使用托法替布制备化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的过程涉及托法替布腈基的水解反应，但是这一反应对反应条件要求十分严格，极易产生其他杂质，往往难以有效获得化合物I和化合物Ⅱ。如何简便高效地得到高纯托法替布有关物质化合物I和化合物Ⅱ是有待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种利用托法替布制备相关杂质化合物I和化合物II的方法。
本发明所采取的技术方案是：
一种托法替布有关物质的制备方法，托法替布有关物质的结构式如式Ⅰ和式Ⅱ所示，
其合成路线如下：
包括如下步骤：
1)将托法替布溶解于质量浓度为50％～60％或80％～90％的酸溶液中，酸为硫酸、甲磺酸中的一种；
2)升温至40～50℃或90～100℃反应；
3)结束反应，中和、萃取、析晶，得到式I和/或式II所示的托法替布有关物质。
作为上述制备方法的进一步改进，式I化合物的制备过程中所用酸的质量浓度为50％～60％；式II化合物的制备过程中所用酸的质量浓度为80％～90％。
作为上述制备方法的进一步改进，式I化合物的制备过程中所用酸的质量浓度为55％；式II化合物的制备过程中所用酸的质量浓度为85％。
作为上述制备方法的进一步改进，式I化合物的制备过程中反应温度为40～50℃；式II化合物的制备过程中反应温度为90～100℃。
作为上述制备方法的进一步改进，式I化合物的制备过程中反应温度为50℃；式II化合物的制备过程中反应温度为90℃。
作为上述制备方法的进一步改进，将式I化合物反应体系中和至pH 8～9后，使用有机溶剂萃取，取有机相萃取液；或
将式II化合物反应体系加入有机溶剂，中和至pH 8～9，取水相萃取液；再将水相萃取液酸化至pH 3～4后进行有机溶剂萃取。
作为上述制备方法的进一步改进，萃取操作使用的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烯中的一种；优选为二氯甲烷。
作为上述制备方法的进一步改进，析晶溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种；优选为甲基叔丁基醚。
本发明的有益效果是：
本发明提供的制备方法，具有合成工艺简单，产物易于分离纯化，所得产物纯度高(纯度>98.0％)等优点。由此制备方法所得化合物I、II可作为托法替布原料药及制剂的杂质对照品用于相关产品的质量研究及工艺研究。
具体实施方式
一种托法替布有关物质的制备方法，托法替布有关物质的结构式如式Ⅰ所示，
其合成路线如下：
包括如下步骤：
1)将托法替布溶解于质量浓度为50％～60％的酸溶液中，酸为硫酸、甲磺酸中的一种；
2)升温至40～50℃反应；
3)结束反应，中和、萃取、析晶，得到式I所示的托法替布有关物质。
作为上述制备方法的进一步改进，式I化合物的制备过程中所用酸的质量浓度为50％～60％。
作为上述制备方法的进一步改进，式I化合物的制备过程中所用酸的质量浓度为55％。
作为上述制备方法的进一步改进，式I化合物的制备过程中反应温度为40～50℃。
作为上述制备方法的进一步改进，式I化合物的制备过程中反应温度为50℃。
作为上述制备方法的进一步改进，将式I化合物反应体系中和至pH 8～9后，使用有机溶剂萃取，取有机相萃取液。
一种托法替布有关物质的制备方法，托法替布有关物质的结构式如式Ⅱ所示，
包括如下步骤：
1)将托法替布溶解于质量浓度为80％～90％的酸溶液中，酸为硫酸、甲磺酸中的一种；
2)升温至90～100℃反应；
3)结束反应，中和、萃取、析晶，得到式II所示的托法替布有关物质。
作为上述制备方法的进一步改进，式II化合物的制备过程中所用酸的质量浓度为80％～90％。
作为上述制备方法的进一步改进，式II化合物的制备过程中所用酸的质量浓度为85％。
作为上述制备方法的进一步改进，式II化合物的制备过程中反应温度为90～100℃。
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作为上述制备方法的进一步改进，将式II化合物反应体系加入有机溶剂，中和至pH 8～9，取水相萃取液；再将水相萃取液酸化至pH 3～4后进行有机溶剂萃取。
中和的目的在于使产物在水相和有机相中的分离度提高。pH对产物的纯度没有显著的影响，可以根据需要进行适当的调整。
作为上述制备方法的进一步改进，萃取操作使用的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烯中的一种；优选为二氯甲烷。萃取操作使用的有机溶剂对产物的纯度没有显著影响。
作为上述制备方法的进一步改进，析晶溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种；优选为甲基叔丁基醚。
下面结合具体实施例，对本发明的作进一步的说明。
以下实施例中，如无特别说明，酸的浓度为质量浓度。通过在萃取液中添加固体干燥剂以去除其中残留的水，过滤去除添加的固体干燥剂。固体干燥剂为本领域常用的固体干燥剂，包括但不限于硫酸钠、硫酸镁、氯化钙等。
化合物I的制备
实施例1
1)将托法替布3.12g(10mmol)、硫酸(55％，75ml)加入反应瓶中，加热至50℃搅拌反应7～8小时；
2)HPLC确认反应完全，降温至5～10℃，加入氢氧化钠溶液(10％)中和至pH 8～9；
3)以二氯甲烷(50ml×3)萃取三次；
4)萃取液经干燥、过滤、浓缩后加入甲基叔丁基醚(25ml)，缓慢搅拌析出类白色固体(化合物I，1.34g)，收率40.5％。
经检测，类白色固体的纯度99.0％；质谱、核磁数据分别如下：
ESI-MS：m/z(M+H+)＝331.2；
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.00～1.02(d,5H)，1.53～1.84(m,2H)，2.34～2.43(m,1H)，3.21～3.32(m,5H)，3.50～3.52(t,1H)，3.62～3.71(m,1H)，3.77～3.92(d,1H)，6.55(s,1H)，6.95～7.02(d,1H)，7.13～7.14(d,1H)，7.42～7.49(d,1H)，8.10～8.12(d,1H)，11.64～11.70(d,1H)；
13CNMR(125MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：168.61，165.65，156.95，151.68，150.49，120.66，102.16，101.71，66.59，45.68，42.88，41.69，40.65，31.20，23.27，13.94。
实施例2
将托法替布3.12g(10mmol)、甲磺酸(50％，80ml)加入反应瓶中，加热至50℃搅拌反应12小时，HPLC确认反应完全后降温至5～10℃，加入氢氧化钠溶液(10％)中和至pH8～9，以二氯甲烷(50ml×3)萃取三次；萃取液经干燥、过滤、浓缩后加入甲基叔丁基醚(25ml)，缓慢搅拌析出类白色固体(化合物I，1.00g，纯度98.2％)，收率30.2％。
实施例3
将托法替布3.12g(10mmol)、硫酸(60％，80ml)加入反应瓶中，加热至40℃搅拌反应6～7小时，HPLC确认反应完全后降温至5～10℃，加入氢氧化钠溶液(10％)中和至pH8～9，以三氯甲烷(50ml×3)萃取三次；萃取液经干燥、过滤、浓缩后加入甲基叔丁基醚(25ml)，缓慢搅拌析出类白色固体(化合物I，0.85g，纯度98.0％)，收率25.7％。
实施例4
将托法替布1.60g(5mmol)、甲磺酸(60％，40ml)加入反应瓶中，加热至50℃搅拌反应3～4小时，HPLC确认反应完全后降温至5～10℃，加入氢氧化钠溶液(10％)中和至pH8～9，以二氯甲烷(30ml×3)萃取三次；萃取液经干燥、过滤、浓缩后加入异丙醚(15ml)，缓慢搅拌析出类白色固体(化合物I，0.50g，纯度98.0％)，收率30.2％。
实施例5
将托法替布1.60g(5mmol)、硫酸(50％，35ml)加入反应瓶中，加热至40℃搅拌反应12小时，HPLC确认反应完全后降温至5～10℃，加入氢氧化钠溶液(10％)中和至pH 8～9，以二氯甲烷(20ml×3)萃取三次；萃取液经干燥、过滤、浓缩后加入甲基叔丁基醚(20ml)，缓慢搅拌析出类白色固体(化合物I，0.60g，纯度98.5％)，收率36.2％。
实施例6
将托法替布6.24g(20mmol)、甲磺酸(50％，150ml)加入反应瓶中，加热至40℃搅拌反应7～8小时，HPLC确认反应完全后降温至5～10℃，加入氢氧化钠溶液(10％)中和至pH 8～9，以二氯甲烷(100ml×3)萃取三次；萃取液经干燥、过滤、浓缩后加入甲基叔丁基醚(50ml)，缓慢搅拌析出类白色固体(化合物I，1.95g，纯度98.9％)，收率29.6％。
实施例7
将托法替布6.24g(20mmol)、硫酸(60％，150ml)加入反应瓶中，加热至50℃搅拌反应4～5小时，HPLC确认反应完全后降温至5～10℃，加入氢氧化钠溶液(10％)中和至pH8～9，以二氯乙烯(100ml×3)萃取三次；萃取液经干燥、过滤、浓缩后加入甲基叔丁基醚(50ml)，缓慢搅拌析出类白色固体(化合物I，1.55g，纯度98.3％)，收率23.5％。
化合物II的制备
实施例8
1)将托法替布3.12g(10mmol)、硫酸(85％，75ml)加入反应瓶中，加热至90℃搅拌反应3～4小时；
2)HPLC确认反应完全，降温至5～10℃，加入二氯甲烷50ml并以氢氧化钠溶液(10％)中和至pH 8～9；
3)取水相萃取液酸化至pH 3～4后加入三氯甲烷(50ml×3)萃取三次；萃取液经干燥、过滤、浓缩后加入甲基叔丁基醚(25ml)，缓慢搅拌析出类白色固体(化合物II，1.05g，)，收率31.7％。
经检测，类白色固体的纯度为99.0％，质谱、核磁数据分别如下：
ESI-MS：m/z(M+H+)＝332.2；
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.96～0.99(t,3H)，1.51～1.83(m,2H)，2.29～2.37(m,1H)，3.11～3.14(m,2H)，3.27～3.33(t,3H)，3.42～3.61(m,2H)，3.69～3.82(m,2H)，4.87～4.95(d,1H)，6.54(s,1H)，7.12(s,2H)，8.09～8.10(d,1H)，11.77(s,1H)。
13CNMR(125MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：170.11，167.92，157.08，151.67，150.46，120.63，102.16，101.72，55.99，46.32，45.86，43.14，41.36，31.63，30.95，14.32。
实施例9
将托法替布3.12g(10mmol)、甲磺酸(80％，80ml)加入反应瓶中，加热至100℃搅拌反应4～5小时，HPLC确认反应完全后降温至5～10℃，加入二氯甲烷50ml并以氢氧化钠溶液(10％)中和至pH 8～9，取水相萃取液酸化至pH 3～4后加入三氯甲烷(50ml×3)萃取三次，萃取液经干燥、过滤、浓缩后加入甲基叔丁基醚(25ml)，缓慢搅拌析出类白色固体(化合物II，0.83g，纯度98.2％)，收率25.0％。
实施例10
将托法替布3.12g(10mmol)、甲磺酸(90％，80ml)加入反应瓶中，加热至90℃搅拌反应5～6小时，HPLC确认反应完全后降温至5～10℃，加入二氯甲烷50ml并以氢氧化钠溶液(10％)中和至pH 8～9，取水相萃取液酸化至pH 3～4后加入二氯甲烷(50ml×3)萃取三次；萃取液经干燥、过滤、浓缩后加入甲基叔丁基醚(25ml)，缓慢搅拌析出类白色固体(化合物II，1.05g，纯度99.0％)，收率31.8％。
实施例11
将托法替布1.60g(5mmol)、硫酸(80％，35ml)加入反应瓶中，加热至90℃搅拌反应8～9小时，HPLC确认反应完全后降温至5～10℃，加入二氯甲烷25ml并以氢氧化钠溶液(10％)中和至pH 8～9，取水相萃取液酸化至pH 3～4后加入三氯甲烷(20ml×3)萃取三次；萃取液经干燥、过滤、浓缩后加入甲基叔丁基醚(20ml)，缓慢搅拌析出类白色固体(化合物II，0.75g，纯度98.1％)，收率42.4％。
实施例12
将托法替布1.60g(5mmol)、硫酸(90％，35ml)加入反应瓶中，加热至100℃搅拌反应2～3小时，HPLC确认反应完全后降温至5～10℃，加入二氯甲烷25ml并以氢氧化钠溶液(10％)中和至pH 8～9，取水相萃取液酸化至pH 3～4后加入二氯乙烯(25ml×3)萃取三次；萃取液经干燥、过滤、浓缩后加入异丙醚(20ml)，缓慢搅拌析出浅灰色固体(化合物II，0.72g，纯度98.2％)，收率43.7％。
实施例13
将托法替布6.24g(20mmol)、甲磺酸(80％，150ml)加入反应瓶中，加热至90℃搅拌反应5～6小时，HPLC确认反应完全后降温至5～10℃，加入二氯甲烷100ml并以氢氧化钠溶液(10％)中和至pH 8～9，取水相萃取液酸化至pH 3～4后加入三氯甲烷(100ml×3)萃取三次；萃取液经干燥、过滤、浓缩后加入甲基叔丁基醚(50ml)，缓慢搅拌析出类白色固体(化合物II，1.82g，纯度99.1％)，收率27.6％。
实施例14
将托法替布6.24g(20mmol)、甲磺酸(90％，150ml)加入反应瓶中，加热至100℃搅拌反应3～4小时，HPLC确认反应完全后降温至5～10℃，加入二氯甲烷100ml并以氢氧化钠溶液(10％)中和至pH 8～9，取水相萃取液酸化至pH 3～4后加入三氯甲烷(100ml×3)萃取三次；萃取液经干燥、过滤、浓缩后加入异丙醚(55ml)，缓慢搅拌析出浅灰色固体(化合物II，1.82g，纯度98.7％)，收率24.3％。
对比例1：
将托法替布3.12g(10mmol)、硫酸(40％，75ml)加入反应瓶中，室温(20～25℃)搅拌反应48小时，LC-MS未检测到化合物I/化合物II。
对比例2：
将托法替布3.12g(10mmol)、硫酸(40％，75ml)加入反应瓶中，加热至40℃搅拌反应24小时，HPLC检测确认残留大量起始原料(托法替布)；继续反应24小时，经中和、萃取、浓缩、析晶等后处理操作得到类白色固体，LC-MS检测确认为不纯化合物I(主要成分为托法替布)。
对比例3：
将托法替布3.12g(10mmol)、硫酸(50％，75ml)加入反应瓶中，室温(20～25℃)搅拌反应24小时，HPLC检测确认残留大量起始原料(托法替布)；继续反应24小时，经中和、萃取、浓缩、析晶等后处理操作得到类白色固体，LC-MS检测确认为不纯化合物I(主要成分为托法替布)。
对比例4
将托法替布3.12g(10mmol)、硫酸(70％，75ml)加入反应瓶中，加热至80℃搅拌反应3～4小时，HPLC确认为化合物I、II的混合物，继续反应2小时经中和、洗涤、酸化、萃取、浓缩(洗涤所用有机相及重新酸化、萃取后有机相分别进行浓缩)、析晶等后处理操作得到类白色固体，LC-MS检测确认为低纯度的化合物I(～50％)、化合物II(～60％)，与其他杂质的分离难度大。
对比例5
将托法替布3.12g(10mmol)、硫酸(70％，75ml)加入反应瓶中，加热至100℃搅拌反应2～3小时，反应液HPLC确认主产物为化合物II(另有部分化合物I)，继续反应1小时经中和、洗涤、酸化、萃取、浓缩、析晶等后处理操作得到类白色固体，LC-MS检测确认为低纯度的化合物II(～60％)。
对比例6
将托法替布3.12g(10mmol)、硫酸(98％，75ml)加入反应瓶中，加热至90℃搅拌反应2～3小时，反应液变黑出现碳化副产物；停止反应并经中和、洗涤、酸化、萃取、浓缩、析晶等后处理操作后得到少量灰色固体，LC-MS检测确认为较低纯度的化合物II(～50％)。
通过对比实施例和对比例可知：
1)在化合物I的制备过程中，当反应条件无法同时满足“酸浓度为50％～60％且反应温度为40～50℃”时腈的不完全水解反应将无法进行或无法进行完全，现有后处理过程无法实现起始原料(托法替布)与化合物I的有效分离而得不到高纯度的化合物I；
2)在化合物II的制备过程中，当反应条件无法同时满足“酸浓度>80％且反应温度>90℃”时腈的完全水解反应将无法进行完全，导致部分不完全水解产物(即化合物I)无法完全反应，现有酸碱萃取分离过程的提纯效果有限，只能分别得到较低纯度的化合物I和化合物II；
3)在化合物II的制备过程中，当直接使用市售浓硫酸且反应温度>90℃时由于高浓度酸的强脱水效果导致反应极易出现氧化碳化等副反应，导致后处理困难、所得产物颜色加深、纯度大大降低甚至无法得到产物。
Claims (7)
1.一种托法替布有关物质的制备方法，托法替布有关物质的结构式如式Ⅰ和式Ⅱ所示，
式Ⅰ所示托法替布有关物质的合成包括如下步骤：
1)将托法替布溶解于质量浓度为50％～60％的酸溶液中，酸为硫酸、甲磺酸中的一种；
2)升温至40～50℃反应；
3)结束反应，将式I化合物反应体系中和至pH 8～9后，使用有机溶剂萃取，取有机相萃取液、析晶，得到式I所示的托法替布有关物质；
式II所示托法替布有关物质的合成包括如下步骤：
1)将托法替布溶解于质量浓度为80％～90％的酸溶液中，酸为硫酸、甲磺酸中的一种；
2)升温至90～100℃反应；
3)结束反应，将式II化合物反应体系加入有机溶剂，中和至pH 8～9，取水相萃取液；再将水相萃取液酸化至pH 3～4后进行有机溶剂萃取、析晶，得到式II所示的托法替布有关物质。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式I化合物的制备过程中所用酸的质量浓度为55％；式II化合物的制备过程中所用酸的质量浓度为85％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式I化合物的制备过程中反应温度为50℃；式II化合物的制备过程中反应温度为90℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：萃取操作使用的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烯中的一种。
5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于：析晶溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：萃取操作使用的有机溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：析晶溶剂为甲基叔丁基醚。
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