[go: up one dir, main page]

CN109336798A - 一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法 - Google Patents

一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109336798A
CN109336798A CN201811372815.7A CN201811372815A CN109336798A CN 109336798 A CN109336798 A CN 109336798A CN 201811372815 A CN201811372815 A CN 201811372815A CN 109336798 A CN109336798 A CN 109336798A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cyano
trifluoromethyl
preparation
phenyl
bicalutamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201811372815.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109336798B (zh
Inventor
施小风
陈凯华
李金波
韦治国
毛杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changzhou xinxinglian Biotechnology Co.,Ltd.
Original Assignee
QIDONG HUATUO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by QIDONG HUATUO PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical QIDONG HUATUO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201811372815.7A priority Critical patent/CN109336798B/zh
Publication of CN109336798A publication Critical patent/CN109336798A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109336798B publication Critical patent/CN109336798B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C07C319/12—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols by reactions not involving the formation of mercapto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C319/28—Separation; Purification

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

本发明为一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，涉及化学药物的合成，特别是一种N‑[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]‑3‑[4‑氟苯硫基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺的制备方法，所述方法是以低级脂肪酸酯为溶剂，以低级脂肪醇的碱金属盐为催化剂，4‑氟苯硫酚先与低级脂肪醇的碱金属盐生成4‑氟苯硫酚盐，再加入N‑[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]‑1,2‑环氧‑2‑甲基丙酰胺，在室温下反应，经分离纯化得到成品，本发明的制备反应条件温和，避免了高危的氢化钠和昂贵的四氢呋喃的使用，反应溶剂也可以回收套用，降低成本，减少排放。

Description

一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物的化学合成，特别是一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法。
背景技术
比卡鲁胺(bicalutamide)，化学名为(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，是英国AstraZeneca公司开发的非甾体雄激素拮抗剂，1995年在英国获准上市，主要用于治疗前列腺癌。
文献报道（Howard Tucker，US4636505A1；Howard Tucker等，J Med Chem 1988，31:954），比卡鲁胺的重要起始物料N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺（CAS No.：90356-78-8）的合成，是以四氢呋喃为溶剂，先由4-氟苯硫酚与氢化钠作用，生成4-氟苯硫酚钠，然后加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的四氢呋喃溶液，室温下发生环氧键亲核开环反应制得。
反应中使用了的氢化钠，遇水及产生易燃易爆的氢气，反应体系如溶剂四氢呋喃需要严格无水；生成环境如湿度必须严格控制。
反应中使用的氢化钠，一般需要与4-氟苯硫酚等摩尔或稍过量，以使4-氟苯硫酚全部转变为4-氟苯硫酚钠。
4-氟苯硫酚钠与N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的开环反应需要15个小时以上。
反应中，使用四氢呋喃做溶剂，反应结束后加水破坏，四氢呋喃与能水混溶而进入废水中，其回收非常麻烦，并且，回收过程中易产生具有爆炸性的过氧化物，增加危险性，回收后的四氢呋喃含水量也比较高，多不宜套用。
反应结束后，产物N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺必须用另一与水不溶的有机溶剂如乙醚萃取，增加操作麻烦。
发明内容
本发明的目的在于提供一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，具体讲是一种N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备方法，以克服现有方法使用高危险性的氢化钠、生成周期长，操作繁琐、溶剂不宜回收污染大、排放多、不环保、成本高的缺点。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明公开了一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，具体讲是一种N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备方法，所述方法是以低级脂肪酸酯为溶剂，以低级脂肪醇的碱金属盐为催化剂，4-氟苯硫酚先与低级脂肪醇的碱金属盐生成4-氟苯硫酚盐，再加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺，在室温下反应，经分离纯化得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
上述的低级脂肪酸酯为常温下呈液体的2～6个碳的脂肪族的酯,所述低级脂肪醇为1～4个碳的脂肪族的醇，所述的低级脂肪醇的碱金属盐包括醇锂、醇钠和醇钾。
上述的低级脂肪酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或多种，所述的醇钠为甲醇钠，乙醇钠和异丙醇钠中的一种，所述的醇钠与4-氟苯硫酚的摩尔比为0.05～1:1。
上述的低级脂肪酸酯优选为乙酸乙酯，所述的醇钠优选为甲醇钠，所述的醇钠与4-氟苯硫酚的摩尔比优选为0.2～0.3:1。
上述的4-氟苯硫酚与醇钠的反应和N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的加料过程温度均为低温，所述低温为-10～5℃，所述N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的加料方式为分批加料。
上述的低温优选为0～5℃。
上述的纯化为使用低级脂肪醇对N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品进行重结晶精制。
本发明具有以下有益效果：
1.本发明通过使用低级脂肪醇的碱金属盐替代高危的氢化钠，消除可能产生易爆的氢气的危险；不使用昂贵的四氢呋喃，使用低级脂肪酸酯如乙酸乙酯为反应溶剂，可以回收套用，降低成本；
2.本发明的反应条件在冰水温度或室温进行，条件温和；产物无须用另一有机溶剂萃取，操作简便。
附图说明
图1为本发明的合成路线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯200ml，将三颈瓶置于高低温冷却加热一体机中，将反应体系温度冷却至0～5℃，往三颈瓶中加入甲醇钠1.0g，再滴加4-氟苯硫酚10.5g，加完后继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20g，加完后，反应体系升温至室温，TLC跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇10ml溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺25g，收率84.7%。
实施例2
于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯200ml，将三颈瓶置于高低温冷却加热一体机中，将反应体系温度冷却至0～5℃，往三颈瓶中加入甲醇钠0.25g，再滴加4-氟苯硫酚10.5g，加完后继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20g，加完后，反应体系升温至室温，TLC跟踪反应进程，反应36h后，反应未完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇10ml溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺12g，收率40.7%。
实施例3
于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯200ml，将三颈瓶置于高低温冷却加热一体机中，将反应体系温度冷却至0～5℃，往三颈瓶中加入甲醇钠4.4g，再滴加4-氟苯硫酚10.5g，加完后继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20g，加完后，反应体系升温至室温，TLC跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇10ml溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺26g，收率88.1%。
实施例4
于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯200ml，将三颈瓶置于高低温冷却加热一体机中，将反应体系温度冷却至-5～-10℃，往三颈瓶中加入甲醇钠1.0g，再滴加4-氟苯硫酚10.5g，加完后继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20g，加完后，反应体系升温至室温，TLC跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇10ml溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺24g，收率81.3%。
实施例5
于50L玻璃反应釜中加入乙酸乙酯20kg，开启高低温冷却加热一体机，将反应体系温度冷却至0～5℃，向反应釜内加入甲醇钠100g，再缓慢滴加4-氟苯硫酚1.05kg，约1.5-2小时内加完，继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺2.0kg，加完后，反应体系升温至室温，TLC跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇8kg溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺2.7kg，收率91.5%。
实施例6
于500L搪瓷反应釜中加入乙酸乙酯200kg，反应釜夹套同冰盐水将反应体系温度冷却至0～5℃，向反应釜内加入甲醇钠1kg，再缓慢滴加4-氟苯硫酚10.5kg，约1.5-2小时内加完，继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20kg，加完后，反应体系升温至室温，TLC跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇8kg溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺26.6kg，收率90.2%。
收集的乙酸乙酯，用《实用有机化学手册》（李述文 范如霖编译，上海科技出版社出版，1981年12月第1版）p552所述方法精制与干燥；或使用超重力床，调整适当的回流比，脱水精制，水分含量符合GB/T 3728-2007要求的乙酸乙酯，可以套用。
实施例7
于500L搪瓷反应釜中加入回收处理过乙酸乙酯200kg（用新鲜乙酸乙酯补足，反应釜夹套同冰盐水将反应体系温度冷却至0～5℃，向反应釜内加入甲醇钠1kg，再缓慢滴加4-氟苯硫酚10.5kg，约1.5-2小时内加完，继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20kg，加完后，反应体系升温至室温，TLC跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇8kg溶解，0-5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺26.5kg，收率89.8%。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，具体讲是一种N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备方法，其特征在于，所述方法是以低级脂肪酸酯为溶剂，以低级脂肪醇的碱金属盐为催化剂，4-氟苯硫酚先与低级脂肪醇的碱金属盐生成4-氟苯硫酚盐，再加入N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺，在室温下反应，经分离纯化得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
2.如权利要求1所述的一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，其特征在于：所述的低级脂肪酸酯为常温下呈液体的2～6个碳的脂肪族的酯,所述低级脂肪醇为1～4个碳的脂肪族的醇，所述的低级脂肪醇的碱金属盐包括醇锂、醇钠和醇钾。
3.如权利要求2所述的一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，其特征在于：所述的低级脂肪酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或多种，所述的醇钠为甲醇钠，乙醇钠和异丙醇钠中的一种，所述的醇钠与4-氟苯硫酚的摩尔比为0.05～1:1。
4.如权利要求3所述的一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，其特征在于：所述的低级脂肪酸酯优选为乙酸乙酯，所述的醇钠优选为甲醇钠，所述的醇钠与4-氟苯硫酚的摩尔比优选为0.2～0.3:1。
5.如权利要求4所述的一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，其特征在于：所述的4-氟苯硫酚与醇钠的反应和N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的加料过程温度均为低温，所述低温为-10～5℃，所述N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的加料方式为分批加料。
6.如权利要求5所述的一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，其特征在于：所述的低温优选为0～5℃。
7.如权利要求6所述的一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，其特征在于：所述的纯化为使用低级脂肪醇对N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品进行重结晶精制。
CN201811372815.7A 2018-11-19 2018-11-19 一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法 Active CN109336798B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811372815.7A CN109336798B (zh) 2018-11-19 2018-11-19 一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811372815.7A CN109336798B (zh) 2018-11-19 2018-11-19 一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109336798A true CN109336798A (zh) 2019-02-15
CN109336798B CN109336798B (zh) 2021-11-16

Family

ID=65315865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811372815.7A Active CN109336798B (zh) 2018-11-19 2018-11-19 一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109336798B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112159372A (zh) * 2020-10-22 2021-01-01 怀化宝华生物科技有限公司 一种比卡鲁胺的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001000608A1 (en) * 1999-06-10 2001-01-04 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Process for the synthesis of n-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-3-(4-fluorophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamide
CN1501912A (zh) * 2000-09-21 2004-06-02 ����˹�ж�-����˹˹������˾ N-(取代的苯基)-3-烷基-,芳基-和杂芳基磺酰基-2-羟基-2-烷基-和卤代烷基丙酰胺化合物的制备方法
CN1602299A (zh) * 2001-12-13 2005-03-30 住友化学工业株式会社 比卡鲁胺晶体及其制造方法
WO2007012183A1 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for the production of bicalutamide
WO2007039127A1 (en) * 2005-09-26 2007-04-12 Solmag S.P.A. A process for the preparation and purification of bicalutamide
CN101863806A (zh) * 2010-03-18 2010-10-20 湖北省医药工业研究院有限公司 抗前列腺癌药物(r)-比卡鲁胺的制备方法
CN101891663A (zh) * 2010-07-21 2010-11-24 杭州民生药业有限公司 一种比卡鲁胺中间体的制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001000608A1 (en) * 1999-06-10 2001-01-04 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Process for the synthesis of n-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-3-(4-fluorophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamide
CN1501912A (zh) * 2000-09-21 2004-06-02 ����˹�ж�-����˹˹������˾ N-(取代的苯基)-3-烷基-,芳基-和杂芳基磺酰基-2-羟基-2-烷基-和卤代烷基丙酰胺化合物的制备方法
CN1602299A (zh) * 2001-12-13 2005-03-30 住友化学工业株式会社 比卡鲁胺晶体及其制造方法
WO2007012183A1 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for the production of bicalutamide
WO2007039127A1 (en) * 2005-09-26 2007-04-12 Solmag S.P.A. A process for the preparation and purification of bicalutamide
CN101863806A (zh) * 2010-03-18 2010-10-20 湖北省医药工业研究院有限公司 抗前列腺癌药物(r)-比卡鲁胺的制备方法
CN101891663A (zh) * 2010-07-21 2010-11-24 杭州民生药业有限公司 一种比卡鲁胺中间体的制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112159372A (zh) * 2020-10-22 2021-01-01 怀化宝华生物科技有限公司 一种比卡鲁胺的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109336798B (zh) 2021-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103864670A (zh) 阿普司特的制备方法
CN110642750A (zh) 一种全氟烷基腈的制备方法
CN109232311A (zh) 一种绿色高效的普瑞巴林合成方法
CN110563621A (zh) 一种硫氨酯生产过程中副产品2-巯基乙酸钠的利用方法
CN115010600B (zh) 一种基于芳基碳氟键羧基化反应合成多氟芳基羧酸类化合物的方法
CN115772155A (zh) 一种α-硫辛酸中间体的制备方法
CN109053505B (zh) 一种非罗考昔重要中间体的合成方法
CN112142694B (zh) 一种多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物及其制备方法
CN109336798A (zh) 一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法
CN109096162B (zh) 一种钪催化硫醇对邻亚甲基苯醌的亲核加成反应方法
JP4828863B2 (ja) （ｚ）−１−フェニル−１−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法
CN116171270A (zh) (s)-4-氯-2-氨基丁酸盐酸盐及(s)-4-氯-2-氨基丁酸酯的制备方法
Kim et al. A new convenient method for the generation of alkoxy radicals from N-alkoxydithiocarbamates
CN103554064B (zh) 3-羟基氧杂环丁烷类化合物的制备方法
US10385000B2 (en) Method for synthesizing 2-fluorocyclopropane carboxylic acid
CN103664585B (zh) 一种三氟甲基羰基化合物的制备方法
CN106928047A (zh) 一种降血脂药物环丙贝特的合成方法
CN110818679B (zh) 一种4-溴苯并[b]噻吩的合成方法
CN108440443A (zh) 非布索坦中间体的制备方法
CN107556223A (zh) 一种4‑甲磺酰基苯乙酸的制备方法
CN101851182A (zh) 一种取代牛磺酸的无盐制备方法
CN112159372A (zh) 一种比卡鲁胺的制备方法
CN103880859A (zh) （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法
CN104844565B (zh) 一种基于硫粉合成噻蒽的方法
CN105001271B (zh) 一种钕/钠杂双金属配合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: 226221 No. 88 Jiangsu Road, Binjiang Fine Chemical Park, Qidong Economic Development Zone, Nantong City, Jiangsu Province

Applicant after: QIDONG HUATUO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 200032, room 108, 311 wood bridge road, Shanghai, Xuhui District

Applicant before: QIDONG HUATUO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Cao Yong

Inventor after: Shi Xiaofeng

Inventor after: Hong Liang

Inventor after: Zhou Chen

Inventor before: Shi Xiaofeng

Inventor before: Chen Kaihua

Inventor before: Li Jinbo

Inventor before: Wei Zhiguo

Inventor before: Mao Jie

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20211008

Address after: 213022 Building 1, DONGBANG Industrial Park, No. 120, Hanjiang West Road, Changzhou City, Jiangsu Province

Applicant after: Changzhou xinxinglian Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: 226221 No. 88 Jiangsu Road, Binjiang Fine Chemical Park, Qidong Economic Development Zone, Nantong City, Jiangsu Province

Applicant before: QIDONG HUATUO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant