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CN109310662A - 用于减少生命早期应激诱导的认知下降/神经发生减少的亚油酸和α-亚麻酸 - Google Patents

用于减少生命早期应激诱导的认知下降/神经发生减少的亚油酸和α-亚麻酸 Download PDF

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CN109310662A
CN109310662A CN201780037737.2A CN201780037737A CN109310662A CN 109310662 A CN109310662 A CN 109310662A CN 201780037737 A CN201780037737 A CN 201780037737A CN 109310662 A CN109310662 A CN 109310662A
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life
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stress
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CN201780037737.2A
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A·欧斯汀
E·M·范德比克
A·L·施皮尔
A·克勒希
P·J·吕卡森
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Nutricia NV
Original Assignee
Nutricia NV
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Abstract

本发明涉及包含亚油酸(LA)和α‑亚麻酸(ALA)的营养组合物，其中LA/ALA重量比为0.1至12，其对预防人类受试者中生命早期应激诱导的认知功能下降具有有益作用/对预防人类受试者中生命早期应激诱导的神经发生减少具有有益作用。

Description

用于减少生命早期应激诱导的认知下降/神经发生减少的亚 油酸和α-亚麻酸
技术领域
本发明属于营养组合物的领域，所述营养组合物对减少生命早期应激诱导的病症具有有益作用，例如对减少生命早期应激、特别是人类受试者经历的生命早期应激诱导的认知下降具有有益作用的营养组合物。
背景技术
已知生命早期应激会在受试者的整个生命周期中对认知产生负面影响。由生命早期应激诱导的认知下降通常不能或仅在有限程度上得到补救。在生命早期中，发育中的人类大脑对环境影响的调节高度敏感，因此对于剩余寿命而言，任何结构和功能的适应都是通过这些早期环境影响被编程。生命早期应激与认知障碍之间的直接关联已由临床数据证明。这种关联已由Lucassen等人在Trends in Neurosciences，2013，36，621-631中综述。
海马是少数几个保持能够在整个成人生命中产生新神经元的大脑区域之一。该过程被称为成人神经发生。新形成的神经元对海马功能至关重要，并涉及海马依赖性学习和记忆的特定方面。Naninck等人在Hippocampus(2015)卷25(3)：309-328中题为“Chronicearly life stress alters developmental and adult neurogenesis and impairscognitive function in mice”的文章中，描述了生命早期应激(ES)诱导神经发生的改变以及成年期形成的神经元的存活率降低，并且改变的神经发生水平与成年期的认知障碍在功能上相关。简而言之，生命早期应激损害了成年期的认知功能和海马神经发生，也称为“成人神经发生”。作者表示希望了解这种生命早期应激诱导的改变的原理对于心理健康和疾病是非常重要的，并且应该为未来的治疗干预提供基础。
发明内容
在生命早期阶段，发育中的人类大脑对环境影响的调节高度敏感，因此对于剩余寿命而言，任何结构和功能的适应都是通过这些早期环境影响被编程。本发明旨在提供一种通过营养干预来影响大脑结构和功能，以减轻由于生命早期应激的损伤的方法。
发明人惊讶地发现，施用包含低LA/ALA重量比的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)的营养组合物在预防生命早期应激诱导的认知功能下降方面是有效的。在物体识别测试中，经受生命早期应激并且喂食本发明的营养组合物的小鼠表现优于经受相同应激但喂食具有更高LA/ALA比例的营养组合物的小鼠，物体位置测试和莫里斯水迷宫(Morris WaterMaze)测试在它们的成年期进行，这表明对认知功能下降有显著的预防作用。因此，出人意料地，通过饮食干预，可以预防生命早期应激的负面影响。
本发明人还惊讶地发现，施用包含低LA/ALA重量比的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)的营养组合物在预防生命早期应激(ES)诱导的神经发生减少方面是有效的。发现用包含低LA/ALA重量比的营养组合物进行饮食干预，在遭受生命早期应激后的成年期恢复了神经发生。与经受相同应激但喂食具有更高LA/ALA的营养组合物的小鼠相比，经受生命早期应激并且喂食本发明的营养组合物的小鼠在其成年期表现出预料不到的海马细胞存活现象，这表明对神经发生减少具有显著的预防作用。因此，出人意料地，通过饮食干预，可以预防生命早期应激的负面影响。在生命早期应用低饮食LA/ALA重量可防止生命早期应激诱导的损伤，特别是防止神经发生减少。
具体实施方式
因此，本发明涉及一种用于预防人类受试者中生命早期应激诱导的认知功能下降的方法，其包括向受试者施用包含LA/ALA重量比为0.1至12的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)的营养组合物。在一个实施方案中，用于预防生命早期应激诱导的认知功能下降的方法是非医学方法。
换句话说，本发明涉及一种用于预防人类受试者中生命早期应激诱导的认知功能下降的营养组合物，其包含LA/ALA重量比为0.1至12的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。
本发明还可以表述为亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)在制备用于预防人类受试者中生命早期应激诱导的认知功能下降的营养组合物中的用途，所述营养组合物包含LA/ALA重量比为0.1至12的LA和ALA。
本发明还可以表述为营养组合物用于预防人类受试者中生命早期应激诱导的认知功能下降的用途，所述营养组合物包含LA/ALA重量比为0.1至12的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。
本发明还涉及一种用于预防人类受试者中生命早期应激(ES)诱导的神经发生减少的方法，其包括向人类受试者施用包含LA/ALA重量比为0.1至12的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)的营养组合物。在一个实施方案中，用于预防生命早期应激(ES)诱导的神经发生减少的方法是非医学方法。
换句话说，本发明涉及一种用于在生命早期应激后的成年期恢复人类受试者中神经发生的方法，其包括向人类受试者施用包含LA/ALA重量比为0.1至12的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)的营养组合物。在一个实施方案中，用于在成年期恢复神经发生的方法是非医学方法。
换句话说，本发明涉及一种用于预防人类受试者中生命早期应激(ES)诱导的神经发生减少的营养组合物，其包含LA/ALA重量比为0.1至12的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。
再换句话说，本发明涉及一种用于在生命早期应激后的成年期恢复人类受试者中神经发生的营养组合物，其包含LA/ALA重量比为0.1至12的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。
本发明还可以表述为亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)在制备用于预防人类受试者中生命早期应激(ES)诱导的神经发生减少的营养组合物中的用途，所述营养组合物包含LA/ALA重量比为0.1至12的LA和ALA。
本发明还可以表述为亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)在制备用于在生命早期应激后的成年期恢复人类受试者中神经发生的营养组合物中的用途，所述营养组合物包含LA/ALA重量比为0.1至12的LA和ALA。
本发明还可以表述为营养组合物用于预防人类受试者中生命早期应激(ES)诱导的神经发生减少的用途，所述营养组合物包含LA/ALA重量比为0.1至12的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。
本发明还可以表述为营养组合物用于在生命早期应激后的成年期恢复人类受试者中神经发生的用途，所述营养组合物包含LA/ALA重量比为0.1至12的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。
在一个优选的实施方案中，通过预防人类受试者中海马细胞存活下降来预防生命早期应激(ES)诱导的神经发生减少。
在一个方面，本发明涉及一种用于预防人类受试者中生命早期应激(ES)诱导的海马细胞存活下降的方法，其包括向人类受试者施用包含LA/ALA重量比为0.1至12的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)的营养组合物。在一个实施方案中，预防生命早期应激(ES)诱导的海马细胞存活下降的方法是非医学方法。
换句话说，本发明涉及一种用于预防人类受试者中生命早期应激(ES)诱导的海马细胞存活下降的营养组合物，其包含LA/ALA重量比为0.1至12的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。
本发明还可以表述为亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)在制备用于预防人类受试者中生命早期应激(ES)诱导的海马细胞存活下降的营养组合物中的用途，所述营养组合物包含LA/ALA重量比为0.1至12的LA和ALA。
本发明还可以表述为营养组合物用于预防人类受试者中生命早期应激(ES)诱导的海马细胞存活下降的用途，所述营养组合物包含LA/ALA重量比为0.1至12的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。
以下针对本发明的方法的所有叙述同样适用于本发明的用途以及适用于根据本发明使用的组合物，反之亦然。
营养组合物
根据本发明的方法施用的营养组合物包含LA/ALA重量比为0.1至12的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。该组合物被称为“本发明的营养组合物”或“营养组合物”。
本发明的营养组合物可以采用适合施用给人类受试者、优选适合在生命早期施用给人类受试者的营养物的任何形式。本发明的营养组合物可以是添加到正常饮食中的营养补充剂(例如作为正常饮食的添加剂、强化剂)、完全营养物或适合喂养婴儿的婴儿营养物(例如婴儿配方物或后续配方物)。优选地，营养组合物适合于喂养婴儿和/或幼儿。在一个优选的实施方案中，营养组合物选自婴儿配方物、后续配方物、成长乳制品和孕妇营养补充剂，最优选营养组合物是婴儿配方物。
根据营养组合物的形式，它可以构成完整的营养物或补充剂。优选地，营养组合物是完全营养物。优选的是，组合物含有脂质组分、可消化碳水化合物组分和蛋白质组分。它还可以含有诸如饮食纤维、矿物质、维生素、有机酸、核苷酸和调味剂的成分。脂质组分优选提供每100kcal组合物2.9至6g脂质，蛋白质组分优选提供每100kcal组合物1.8至5.5g，合适地每100kcal组合物1.8至2.5g，并且可消化碳水化合物组分优选提供每100kcal组合物9至14g。总卡路里的量由来自蛋白质、脂质、可消化碳水化合物和不可消化低聚糖的卡路里的总和确定。
本发明的营养组合物通常是肠内组合物，即用于口服施用。它适合以液体形式施用。例如，组合物可包含其他组分溶解或悬浮于其中的水。因此，所述组合物合适地是液体或固体，或者待用水稀释的液体浓缩物的形式，所述固体通常是粉末或片剂，其可以用液体、适当地用水或其他食品级含水液体复溶，以获得液体组合物。优选地，液体组合物的粘度低于100mPa.s，更合适地低于60mPa.s，更合适地低于35mPa.s，甚至更合适地低于6mPa.s，如在布氏(Brookfield)粘度计中在20℃下以100s-1剪切速率测量。为了满足婴儿的热量需求，组合物优选包含45至200kcal/100ml液体，更优选60至90kcal/100ml液体，甚至更优选60至75kcal/100ml液体。这种热量密度确保了水和热量消耗之间的最佳比例。本发明组合物的摩尔渗透压优选为150至420mOsmol/1，更优选260至360mOsmol/1。
脂质
营养组合物包含脂质组分，合适地是本领域已知的适合于婴儿营养物的脂质组分。本组合物的脂质组分合适地提供每100kcal组合物2.9至6.0g，优选4至6g。当为液体形式时，营养组合物优选包含每100ml 2.1至6.5g脂质，更优选每100ml 3.0至4.0g。脂质优选提供组合物总卡路里的30至60％。更优选地，本组合物包含提供总卡路里的35至55％的脂质，甚至更优选地，本组合物包含提供总卡路里的40至50％的脂质。当为液体形式时，例如作为即食液体时，组合物优选包含每100ml 2.1至6.5g脂质，更优选每100ml 3.0至4.0g。在一个实施方案中，营养组合物包含至少15重量％的脂质，基于组合物的干重计。基于干重计，营养组合物优选包含10至50重量％、更优选12.5至40重量％的脂质，甚至更优选15至35重量％的脂质，甚至更优选19至30重量％的脂质。
包含在营养组合物中的脂质组分包含亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。在本文中，“亚油酸”或“LA”是指亚油酸链和/或亚油酰基链(18：2n6)。在本文中，“α-亚麻酸”或“ALA”是指α-亚麻酸链和/或α-亚麻酰基链(18∶3n3)。LA优选以足够的量存在，以促进健康生长和发育。因此，组合物优选包含基于总脂肪酸计小于20重量％的LA，优选5至15重量％。优选地，组合物包含基于脂肪酸计超过5重量％的LA，优选基于总脂肪酸计至少10重量％。优选地，ALA以足够的量存在，以促进健康生长和发育。因此，营养组合物优选包含基于总脂肪酸计至少0.5重量％的ALA，优选包含基于总脂肪酸计至少1.0重量％的ALA。优选地，组合物包含基于总脂肪酸计至少1.4重量％的ALA，更优选至少1.5重量％。优选地，营养组合物包含小于10重量％的ALA，更优选小于5.0重量％，基于总脂肪酸计。在一个实施方案中，营养组合物包含至少10重量％的LA和至少1重量％的ALA，优选10至20重量％的LA和1至5重量％的ALA。
出人意料地发现，与常规营养组合物、特别是常规婴儿配方物相比，降低的LA/ALA重量比有益地影响受试者在遭受生命早期应激后的认知，并且预防生命早期应激诱导的认知下降。本发明的营养组合物的LA/ALA重量比为0.1至12，优选为0.5至11，更优选为0.8至10，更优选为1至9，更优选为1至8。
脂质组分如LA和ALA，以及任选存在的其他组分如(LC-)PUFA，可以作为游离脂肪酸、以甘油三酯形式、以甘油二酯形式、以甘油单酯形式、以磷脂形式，或作为上述一种或多种的混合物提供。优选地，营养组合物包含甘油三酯。优选地，组合物包含至少70重量％、更优选至少80重量％、更优选至少85重量％的甘油三酯，甚至更优选至少90重量％的甘油三酯，基于总脂质计。脂质还可以包含游离脂肪酸、甘油单酯和甘油二酯中的一种或多种。
还出人意料地发现，与常规营养组合物、特别是常规婴儿配方物相比，降低的LA/ALA重量比有益地影响受试者在遭受生命早期应激后的海马细胞存活，并预防生命早期应激诱导的神经发生减少。本发明的营养组合物的LA/ALA重量比为0.1至12，优选为0.2至11，优选为0.4至10，优选为0.5至10，更优选为0.6至10，更优选为0.8至10，更优选为1至8。
在一个优选的实施方案中，营养组合物包含源自植物脂肪的甘油三酯。在一个进一步优选的实施方案中，营养组合物优选另外包含磷脂。优选地，营养组合物包含源自非人哺乳动物乳的磷脂。植物脂质的存在有利地能够获得最佳的脂肪酸分布、高的多不饱和脂肪酸以及更接近人乳脂。使用来自反刍动物乳、特别是单独的牛乳或其他家养反刍动物的脂质不能提供最佳脂肪酸分布。已知这种不太理想的脂肪酸分布如大量饱和脂肪酸是无益的。优选地，本组合物包含至少一种、优选至少两种选自以下的脂质来源：亚麻籽油(亚麻子油)、菜籽油(如菜子油、低芥酸菜籽油和芥花籽油)、鼠尾草油、紫苏油、马齿苋油、越橘油、沙棘油、大麻油、葵花籽油、高油酸葵花籽油、红花油、高油酸红花油、橄榄油、黑醋栗籽油、蓝蓟油、椰子油、棕榈油和棕榈仁油。优选地，本组合物包含至少一种、优选至少两种选自以下的脂质来源：亚麻籽油、菜子油、椰子油、葵花籽油和高油酸葵花籽油。优选地，组合物包含基于总脂质计30至99.5重量％的植物脂质，更优选基于总脂质计35至99重量％，甚至更优选40至95重量％。
优选地，营养组合物包含来自下述的脂肪或脂质：哺乳动物乳，更优选反刍动物乳，甚至更优选牛乳、山羊乳、羊乳、水牛乳、牦牛乳、驯鹿乳和骆驼乳，最优选牛乳。优选地，哺乳动物乳不是人乳。因此，在一个实施方案中，营养组合物包含非人哺乳动物乳脂。优选地，哺乳动物乳脂组分包含至少70重量％的甘油三酯，更优选至少90重量％，更优选至少97重量％。
优选地，哺乳动物乳脂源自黄油、黄油脂、奶油和无水乳脂，更优选无水乳脂和奶油。这样的乳脂脂质来源的甘油三酯水平高。此外，这些脂质来源是连续脂肪相或油包水乳液的形式。在制备本发明的营养组合物期间，使用这些乳脂来源能够形成脂质小球，其中每个小球包含植物脂肪和乳脂的混合物。
优选地，营养组合物包含基于总脂质计5至70重量％的非人哺乳动物乳脂。在一个实施方案中，组合物包含基于总脂质计10至65重量％、甚至更优选15至60重量％、甚至更优选25至55重量％的非人哺乳动物乳脂。优选地，这些乳脂选自黄油、黄油脂、奶油和无水乳脂。优选地，植物脂肪与乳脂的比例为3/7至20/1。
组合物还可包含非植物脂质和非乳脂，例如除了乳脂之外的动物脂肪，例如鱼油、蛋脂质，以及微生物油、藻类油、真菌油或单细胞油。优选地，非植物性非乳脂的存在量为基于总脂质计至多10重量％，更优选至多5重量％。优选地，本发明的营养组合物中的脂质包含含有长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)的脂肪来源，其选自鱼油、海产品油、藻类油、微生物油、单细胞油和蛋脂质，其量为基于总脂质计0.25至10重量％，优选0.5至10重量％。
在一个特别优选的实施方案中，脂质为脂质小球的形式。当为液体形式时，脂质小球在水相中乳化。或者，脂质小球以粉末形式存在，所述粉末适于用水或另一种食品级水相复溶。通常且优选地，脂质小球包含核和表面。所述核优选包含植物脂肪和乳脂，并且优选包含至少80重量％、更优选至少90重量％的甘油三酯，更优选基本上由甘油三酯组成。并非存在于组合物中的所有甘油三酯脂质都必须包含在脂质小球的核中，但优选大部分如此，优选多于50％重量、更优选多于70％重量、甚至更优选多于85重量％、甚至更优选多于95重量％、最优选多于98重量％的存在于组合物中的甘油三酯脂质包含在脂质小球的核中。
根据一个优选的实施方案，脂质小球基于体积计的众数直径大于1.0μm，优选大于2.0μm，优选大于2.5μm，更优选大于3.0μm。优选地，脂质小球基于体积计的众数直径小于6.0μm，优选小于5.5μm，更优选小于5.0μm。优选地，脂质小球基于体积计的众数直径为2至6μm，优选2.0至6.0μm，更优选2.5至6.0μm，更优选3.0至6.0μm，甚至更优选3.0至5.5μm，甚至更优选3.0至5.0μm。众数直径是指基于总脂质体积计最常存在的直径，或图示中的峰值，其以X-作为直径，以Y-作为体积(％)。测定脂质小球体积及其尺寸分布的合适方法通过例如在Michalski et al，2001，Lait 81：787-796中记载的方法，使用马尔文粒度分析仪(Malvern Instruments，Malvern，UK)进行。脂质小球的比表面积是每重量脂质的表面积，并随着小球尺寸的增加而减小。因此，脂质小球的比表面积可由脂质小球的粒度分布和脂质的浓度和密度来计算。营养组合物中包含的脂质小球优选比表面积为0.5至15m2/g脂质，优选1.0至10.0m2/g，更优选1.5至8.0m2/g，甚至更优选2.0至7.0m2/g脂质。
营养组合物优选包含源自(或“来自”)非人哺乳动物乳的磷脂。源自非人哺乳动物乳的磷脂包括甘油磷脂和鞘磷脂。磷脂优选包含在脂质小球表面上的包衣中。“包衣”是指脂质小球的外表面层包含磷脂，而这些磷脂实际上不存在于脂质小球的核中。并非存在于营养组合物中的所有磷脂都必须包含在包衣中，但优选大部分如此。优选多于30重量％、优选多于50重量％、更优选多于70重量％、甚至更优选多于85重量％、最优选多于95重量％的存在于组合物中的磷脂包含在脂质小球的包衣中。
在一个实施方案中，营养组合物包含基于总脂质计至少0.5重量％的磷脂。优选基于总脂质计0.5至20重量％的磷脂，更优选基于总脂质计0.5至10重量％、更优选1至10重量％、甚至更优选1.0至5重量％、甚至更优选1.0至2.0重量％的磷脂。优选至少80重量％的磷脂源自非人哺乳动物乳，更优选至少90重量％，甚至更优选至少95重量％或99重量％或优选所有磷脂均源自非人哺乳动物乳。
磷脂优选包含鞘磷脂。鞘磷脂具有酯化成神经酰胺的1-羟基的磷酸胆碱或磷酸乙醇胺分子。优选地，营养组合物包含基于总脂质计0.05至10重量％的鞘磷脂，更优选0.1至5重量％，甚至更优选0.2至2重量％。优选地，营养组合物包含基于总磷脂计至少15重量％，更优选至少20重量％的鞘磷脂。优选地，鞘磷脂的量低于50重量％，基于总磷脂计。
磷脂优选包含甘油磷脂。甘油磷脂是由下述物质形成的一类脂质：在主链甘油部分的碳-1和碳-2上的羟基上酯化的脂肪酸，和通过酯键与甘油的碳-3连接的带负电的磷酸基团，以及任选地与磷酸基团连接的胆碱基团(磷脂酰胆碱，PC)、丝氨酸基团(磷脂酰丝氨酸，PS)、乙醇胺基团(磷脂酰乙醇胺，PE)、肌醇基团(磷脂酰肌醇，PI)或甘油基团(磷脂酰甘油，PG)。优选地，营养组合物含有PC、PS、PI和/或PE，更优选至少含有PS。优选地，营养组合物包含基于总磷脂计至少1重量％、优选至少2重量％的磷脂酰丝氨酸。优选地，磷脂酰丝氨酸的量低于10重量％，基于总磷脂计。
源自非人哺乳动物乳的磷脂包括从以下物质中分离的磷脂：乳脂质(milklipid)、奶油脂质(cream lipid)、奶油血清脂质、黄油血清脂β血清脂、乳清脂质、干酪脂质和/或酪乳脂质。优选地，从奶酪(milk cream)中获得磷脂。磷脂优选源自牛、母马、绵羊、山羊、水牛、马和骆驼的乳，最优选源自牛乳。最优选使用从牛乳中分离的脂质提取物。源自非人哺乳动物乳的磷脂的合适来源是可从乳中分离的部分，其称为乳脂球膜(MFGM)。因此，在一个实施方案中，包含在本发明的营养组合物中的磷脂作为MFGM提供。
磷脂方便地位于脂质小球的表面上，即包含在包衣或外层中。在一个实施方案中，脂质小球包含单层，其包含源自乳脂的磷脂。确定极性脂质是否位于脂质小球表面上的合适方法是激光扫描显微镜法或反式电子显微镜法。因此，同时使用源自家养动物乳的极性脂质(特别是磷脂)和源自植物脂质的甘油三酯，能够制造具有更类似于人乳的包衣的包覆的脂质小球，同时提供最佳的脂肪酸分布。获得具有这样的直径和/或磷脂包衣的脂质小球的方法公开在WO2010/0027258和WO2010/0027259中。
在一个实施方案中，营养组合物包含至少0.3重量％的丁酸链和/或丁酰基链(BA)，基于总脂肪酸的重量计。在一个实施方案中，营养组合物包含0.3至4.0重量％、优选0.3至3重量％的BA，基于总脂肪酸的重量计。对于源自反刍动物乳如牛乳的甘油三酯，特征在于存在相对高量的BA。它不存在于植物脂肪或富含MCT的脂肪如椰子油中，并且在源自乳脂的极性脂质中也没有发现。因此，描述组合物中存在乳脂甘油三酯的一种替代方式是定义脂肪酸分布，其BA含量为0.3至4.0重量％，基于总脂肪酸计。基于脂肪酸的总重量计，组合物优选包含至少0.3重量％的BA，优选至少0.5重量％，更优选至少0.6重量％，更优选至少0.8重量％。优选地，基于总脂肪酸的重量计，组合物的BA的重量％低于4重量％，更优选低于3重量％，更优选低于2.5重量％。
优选地，营养组合物包含基于总脂肪酸计至少5重量％中链脂肪酸链和/或脂肪酰基链(MCFA)，更优选至少7重量％。在本发明的上下文中，MCFA是指链长为8至12个碳原子的脂肪酸链和/或脂肪酰基链。该组合物有利地包含基于总脂肪酸计小于15重量％的MCFA，更优选小于10重量％。
优选地，营养组合物包含基于总脂肪酸计10至25重量％的多不饱和脂肪酸链和/或脂肪酰基链(PUFA)。大于25重量％的量高于人乳中存在的量，并引起技术问题，例如营养组合物中的稳定性。
优选地，营养组合物包含长链多不饱和脂肪酸链和/或脂肪酰基链(LC-PUFA)，更优选n-3LC-PUFA。在本发明的上下文中，PUFA在脂肪酰基链中含有至少20个碳原子并且具有2个或更多个不饱和键。更优选地，本组合物包含二十碳五烯酸链和/或二十碳五烯酰基链(20：5n3，EPA)、二十二碳五烯酸链和/或二十二碳五烯酰基链(22∶5n3，DPA)和/或二十二碳六烯酸链和/或二十二碳六烯酰基链(22：6n3，DHA)，甚至更优选DHA。由于低浓度的DHA、DPA和/或EPA已经是有效的，并且正常生长和发育是重要的，因此营养组合物中n-3LC-PUFA(更优选DHA)的含量优选不超过总脂肪酸含量的5重量％。优选地，营养组合物包含总脂肪酸含量的至少0.15重量％、优选至少0.35重量％、更优选至少0.75重量％的n-3LC-PUFA(更优选DHA)。营养组合物优选包含基于总脂肪酸计至少0.25重量％的LC-PUFA。优选地，营养组合物中的脂质包含脂肪来源，所述脂肪来源包含基于总脂肪酸计0.25重量％至5重量％的LC-PUFA，其中基于总脂肪酸计至少0.15重量％的n-3LC-PUFA选自DHA、EPA和DPA，更优选DHA 。
由于n-6脂肪酸类，尤其是花生四烯酸链和/或花生四烯酰基链(20：4n6，ARA)和LA作为其前体，与n-3脂肪酸类，尤其是DHA和EPA以及ALA作为其前体作用相反，因此营养组合物优选包含相对少量的ARA。n-6LC-PUFA含量、更优选ARA含量优选不超过5重量％，更优选不超过2.0重量％，更优选不超过0.75重量％，甚至更优选不超过0.5重量％，基于总脂肪酸计。由于在婴儿中，ARA对于最佳功能性膜、尤其是神经组织膜是重要的，因此，n-6LC-PUFA、优选ARA的量基于总脂肪酸计优选为至少0.02重量％，更优选至少0.05重量％，更优选至少0.1重量％，更优选至少0.2重量％。存在优选少量ARA在施用于6月龄以下的婴儿的营养物中是特别有益的，这是因为对于这些婴儿，婴儿配方物通常是唯一的营养来源。优选地，n-6LC-PUFA/n-3LC-PUFA重量比、更优选ARA/DHA重量比低于3，更优选为2或更低，甚至更优选为1或更低。
蛋白质
营养组合物优选包含蛋白质组分。蛋白质组分优选提供总卡路里的5至15％。优选地，组合物包含提供总卡路里6至12％的蛋白质。更优选地，蛋白质以基于卡路里计低于9％存在于组合物中。基于总卡路里计，人乳比牛乳包含更少量的蛋白质。营养组合物中的蛋白质浓度由蛋白质、肽和游离氨基酸的总和决定。基于干重计，组合物优选包含小于12重量％的蛋白质，更优选9.6至12重量％，甚至更优选10至11重量％。基于即饮液体产品计，组合物优选包含每100ml少于1.5g蛋白质，更优选为1.2至1.5g，甚至更优选为1.25至1.35g。
应这样选择蛋白质组分的来源，以使得满足必需氨基酸含量的最低要求并确保令人满意的生长。因此，优选基于牛乳蛋白质如乳清、酪蛋白及其混合物的蛋白质来源，以及基于大豆、马铃薯或豌豆的蛋白质。优选地，本发明的营养组合物包含酪蛋白和乳清蛋白。在使用乳清蛋白的情况下，蛋白质来源优选基于酸乳清或甜乳清、乳清蛋白分离物或其混合物，并且可包括α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。更优选地，蛋白质来源基于酸乳清或甜乳清，并已从其中除去酪蛋白-糖-巨肽(CGMP)。优选地，组合物包含酪蛋白，优选其包含基于干重计至少3重量％的酪蛋白。优选地，酪蛋白是完整的和/或非水解的。对于本发明，蛋白质包括肽和游离氨基酸。
可消化碳水化合物
优选地，营养组合物包含可消化碳水化合物组分。可消化碳水化合物组分优选提供组合物总卡路里的30至80％。优选地，可消化碳水化合物组分提供总卡路里的40至60％。当为液体形式时，例如作为即食液体时，组合物优选包含每100ml 3.0至30g可消化碳水化合物，更优选6.0至20g，甚至更优选每100ml 7.0至10.0g。基于干重计，本组合物优选包含20至80重量％、更优选40至65重量％的可消化碳水化合物。
优选的可消化碳水化合物来源为乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、淀粉和麦芽糖糊精。乳糖是人乳中存在的主要可消化碳水化合物。乳糖有利地具有低血糖指数。本组合物优选包含乳糖。本组合物优选包含可消化碳水化合物组分，其中至少35重量％、更优选至少50重量％、更优选至少75重量％、甚至更优选至少90重量％、最优选至少95％重量的可消化碳水化合物为乳糖。基于干重计，本组合物优选包含至少25重量％的乳糖，优选至少40重量％。
其他组分
在一个实施方案中，营养组合物优选包含不可消化的低聚糖。优选地，本组合物包含聚合度(DP)为2至250、更优选3至60的不可消化的低聚糖。优选的不可消化的低聚糖选自低聚果糖、低聚半乳糖和/或半乳糖醛酸低聚糖，更优选低聚半乳糖，最优选反式低聚半乳糖。在一个优选的实施方案中，组合物包含反式低聚半乳糖和低聚果糖的混合物。合适的不可消化的低聚糖是例如Vivinal GOS(FrieslandCampina DOMO)、Raftilin HP或Raftilose(Orafti)。
优选地，组合物包含每100ml 80mg至2g不可消化的低聚糖，更优选每100ml 150mg至1.50g，甚至更优选300mg至1g。基于干重计，组合物优选包含0.25重量％至20重量％，更优选0.5重量％至10重量％，甚至更优选1.5重量％至7.5重量％。
根据婴儿营养物、特别是婴儿配方物的国际指令，组合物优选包含其他成分，例如维生素、矿物质。
应用
发明人惊讶地发现，本发明的营养组合物在预防人类受试者中生命早期应激诱导的认知功能下降方面是有效的。因此，本发明的方法涉及在人类受试者的生命早期施用本发明的营养组合物。当组合物为液体形式时，每日施用的优选体积为每天约80至2500ml，更优选约450至1000ml。
发明人惊讶地发现，本发明的营养组合物在预防人类受试者中生命早期应激诱导的神经发生减少方面是有效的。因此，本发明的方法涉及在人类受试者的生命早期施用本发明的营养组合物。当组合物为液体形式时，每日施用的优选体积为每天约80至2500ml，更优选约450至1000ml。
在本发明的上下文中，“预防”也可以被称为“减少”、“减少……的风险或发生”、“……的预防”或“……的预防性治疗”。本发明使用的“预防生命早期应激诱导的认知功能下降”也可以表述为“在遭受生命早期应激后刺激认知功能”或“在遭受生命早期应激后改善认知功能”。本发明使用的“预防生命早期应激诱导的神经发生减少”也可以表述为“保护免受生命早期应激诱导的神经发生减少”或“在遭受生命早期应激后恢复神经发生”或“在遭受生命早期应激后刺激神经发生”或“在遭受生命早期应激后改善神经发生”。此外，本发明使用的“在成年期人类受试者中的神经发生”也可以表述为“成人神经发生”。
在本发明的上下文中，“生命早期(early life)”通常持续至并包括青春期，例如年龄最大至18岁，优选最大至12岁，更优选最大至5岁，甚至更优选最大至36月龄，最优选最大至12月龄。生命早期还包括人类受试者的产前阶段，优选胎儿阶段，更优选妊娠末三月的胎儿阶段。在一个实施方案中，生命早期从出生开始。
人类受试者优选选自未出生的胎儿、婴儿、幼儿、儿童、青春期前少年和青少年。在一个更优选的实施方案中，人类受试者选自未出生的胎儿、婴儿和幼儿，更优选选自婴儿和幼儿，即年龄为0至36个月的人类受试者，最优选人类受试者是婴儿，即年龄为0至12个月。未出生的胎儿优选在妊娠末三月。通过妊娠母亲施用给未出生的胎儿，并且营养组合物优选采用孕妇营养补充剂的形式。由于母亲饮食的脂质组成体现在她的母乳中，营养组合物也可以采用哺乳期妇女营养补充剂的形式。特别优选最大至36月龄、或甚至最大至12月龄的人类受试者，因为一般而言，在存活的该早期阶段，大脑可塑性最高，因此，在此阶段施用营养组合物具有最高影响。
在一个优选的实施方案中，人类受试者处于经历生命早期应激的风险中或甚至处于经历生命早期应激的高风险中，或正经历生命早期应激。这类处于(高)风险受试者的实例为来自以下的受试者，即特别是较低社会经济地位的儿童(例如，来自收入水平低于平均水平或教育程度低例如不超过高中的家庭的儿童)、父母分居或经历分居的儿童、与父母双方之一分离的儿童、父母双方都工作的儿童、被忽视的儿童、受虐待的儿童、父母遭受压力、抑郁的儿童、抑郁症儿童、生病的儿童、营养不良的儿童和遭受暴力的儿童。在本文中，“儿童”包括婴儿和幼儿，优选地，儿童是婴儿。
经历身体压力和/或精神压力的特定受试者是早产儿和小于胎龄儿(SGA)的婴儿。早产儿是指在标准妊娠期结束之前，因此是在母亲妊娠37周前，即自母亲的末次月经期开始的37周前，出生的婴儿。早产儿也被称为未成熟儿。SGA婴儿是出生体重低于该孕龄10％的婴儿。 SGA的原因可以是几个；例如，足月儿或早产儿可以是天生SGA，因为它们已经是宫内生长受限(IUGR)的受试者。许多早产儿就胎龄而言也小。未成熟儿和/或SGA婴儿包括低出生体重婴儿(LBW婴儿)、极低出生体重婴儿(VLBW婴儿)和超低出生体重婴儿(ELBW婴儿)。LBW婴儿是出生体重低于2500g的婴儿；该组包括足月儿天生SGA。VLBW和ELBW婴儿几乎总是天生早产的，并且定义为出生体重分别低于1500g或1000g的婴儿。因此，在本发明的方法或用途的一个实施方案中，人类受试者是早产儿、出生小于胎龄的婴儿或两者都是。
似乎有迹象表明男性受试者遭受更大程度的生命早期应激诱导的认知功能下降，因此男性人类受试者可能从目前的饮食干预中获益更多。因此，在一个实施方案中，人类受试者是男性。
因此，当人类受试者为18岁或更小时，优选人类受试者的年龄低于12岁，更优选最大至5岁，甚至更优选最大至36月龄，最优选最大至12月龄，通常进行施用本发明的营养组合物。尽管生命早期通常在青春期后停止，但对认知和/或神经发生的有益影响可能持续超过生命早期，例如直至成年期或甚至超过成年期。效果甚至可能持续受试者的整个寿命。根据一个优选的实施方案，预防生命早期应激诱导的认知下降和/或神经发生的减少延长至成年期。优选地，当受试者已达到成年期或当受试者已达到18岁或更大的年龄，或甚至25岁或更大的年龄时，表现出预防认知功能下降和/或神经发生减少。因此，优选本发明的营养组合物对生命后期的认知和/或神经发生具有影响。在本文中，预防生命早期应激诱导的认知功能下降和/或神经发生减少在生命后期表现出来，优选当受试者达到5岁时。根据一个优选的实施方案，停止施用本发明的营养组合物后，对认知和/或神经发生的有益作用延长至少3个月，优选至少1年，更优选至少5年。这种对生命后期的影响的示例——其为本发明一个特别优选的实施方案——是将本发明的组合物施用给胎儿、婴儿或幼儿，最优选施用给婴儿，而对生命早期应激诱导的认知下降和/或神经发生减少的预防作用在5岁或更大的年龄、更优选在12岁或更大的年龄、最优选在18岁或更大的年龄观察到。
生命早期应激可采用任何已知形式。典型的压力源包括心理压力源、生理压力源和身体压力源。生命早期应激可以是精神压力、身体压力、代谢压力或其任何组合的形式。示例性压力源包括破裂的家庭(例如离婚、分居、重组家庭)；与父母一方或双方分离(例如父母监禁)；母亲抑郁；父母均工作；缺乏父母关注；遭受暴力、虐待(例如身体、精神、性)、忽视(例如情绪、身体)、亲人死亡(特别是父母死亡)、疾病(例如精神、身体)、营养不良。在本文中，“父母”也可以指“照顾者”或“监护人”。最合适地，生命早期应激选自营养不良、母亲压力、抑郁和虐待。
生命早期应激诱导的认知下降是一种特殊类型的认知下降，其与大脑的许多复杂结构有关，如大脑皮质、额叶皮质、下丘脑、海马和鼻周皮质。大脑中的这些结构在认知和调节应激反应中起重要作用。例如，海马含有许多应激激素受体，并且是高度可塑的。由于这些结构在妊娠的最后三个月和出生后迅速发育，直到约16岁或更大，因此它们对早期应激特别敏感。
在一个优选的实施方案中，下降的认知功能优选包括下降的海马依赖性认知功能，或者下降的认知功能优选为下降的海马依赖性认知功能。在本发明的上下文中，认知功能的特别优选的实施方案是(a)新物体识别；(b)新事物的偏好；(c)注意(改变)环境；(d)非空间(物体)记忆；(e)空间记忆和(f)空间参考记忆，但也包括新物体识别和/或新物体位置，或海马依赖性记忆(特别是长期空间记忆)。
在一个优选的实施方案中，通过预防海马细胞存活的下降来预防神经发生的减少。或者，本发明还涉及通过在人类受试者的生命早期施用本发明的营养组合物来预防生命早期应激诱导的海马细胞存活下降。本文使用的“预防生命早期应激诱导的海马细胞存活下降”也可以表述为“在遭受生命早期应激后刺激海马细胞存活”或“在遭受生命早期应激后改善海马细胞存活”。
实施例
实施例1：
如Nainck等人，Hippocampus 2015，25：309-328所述，使几窝雌性C57/BL6小鼠遭受生命早期应激模式，所述生命早期应激模式由有限的巢/垫底材料组成。应激模式在每窝出生后2天(PN2)开始，持续到PN9。几窝小鼠在PN21断奶。
从PN2开始，后代通过吃奶(lactating dam)接触实验饮食，直至PN42(断奶后雄性后代保持各自的饮食)。从PN42到实验结束，所有雄性后代都喂食相同的AIN-93M饮食。
根据美国营养学会(American Institute of Nutrition)形成用于实验室啮齿动物的AIN93-G纯化饮食(Reeves 1993)，实验饮食是具有常量营养素和微量营养素组成的半合成饮食，并且仅在脂肪酸组成方面与亚油酸(LA)和α亚麻酸(ALA)含量不同，参见表1。
在成年期，使用新物体识别测试、物体位置测试和莫里斯水迷宫测试对雄性后代进行认知表现测试。这些测试广泛用于行为神经科学领域。
表1：实验饮食的脂肪酸组成。
新物体识别和新物体位置测试
在第120天，对小鼠进行新物体识别测试(ORT)。该测试是基于小鼠对新事物的先天偏好来研究对非空间物体记忆的偏好的行为过程。在测试中，小鼠必须区分新物体和他们之前探索过的(熟悉的)物体。在三天内，小鼠习惯了进入由矩形塑料盒组成的测试活动场所5分钟/天。在训练当天，小鼠有5分钟来探索两个相同的物体(9.5cm高的玻璃瓶)，这些物体被放置在彼此相距12cm且距离壁11cm的盒子中。在训练24h后的测试当天，将一个物体用放置在完全相同位置的新物体(由黄色Lego Duplo积木构成)替换，并将小鼠重新引入活动场所5分钟，以探索新物体和熟悉物体。测量探索每个物体所花费的时间，并计算新物体/熟悉物体的探索时间的比例。结果示于表2中。
物体位置测试(OLT)：该测试是基于小鼠对于新位置的先天好奇心来研究空间物体记忆的行为过程。测试在PN 130天进行。对于OLT，活动场所和习惯方案与ORT中使用的相同；两个完全新的相同物体(白色咖啡杯)彼此相距12cm且距离壁11cm。在训练当天，小鼠有五分钟来探索物体及其位置。在测试当天，在训练后24h，将一个物体移动到活动场所中的新位置，并将小鼠重新引入活动场所中5分钟进行探索。如前所述，记录探索花费的时间并计算新物体/熟悉物体探测时间的比例。结果如表2所示。
表2：新物体/旧物体(位置)探索时间比例
组 ORT中新物体/旧物体比例 OLT中新物体/旧物体比例
对照饮食A 2.5±0.46 1.4±0.19
应激饮食A 1.26±0.07 0.96±0.06
对照饮食B 2.38±0.33 1.40±0.08
应激饮食B 2.02±0.18 1.61±0.22
由表2可见，在喂食饮食A的动物中，ORT期间新物体/旧物体探索时间的比例因先前遭受早期应激而降低，这表明动物无法区分它们已经看过的物体和它们第一次看到的新物体。在喂食饮食B的动物中，该指数并没有因为应激模式而降低。两个应激饮食组之间的差异具有统计学意义，表明饮食B可以预防应激诱导的认知表现损害，特别是新事物偏好和非空间记忆能力。
在喂食饮食A的动物中，OLT期间新物体/旧物体探索时间的比例也因先前遭受早期应激而降低，这表明动物无法区分在该位置的物体与已被移动到新位置的物体。相反，在喂食饮食B的动物中，不存在这种差异。这表明饮食B可以预防应激诱导的认知表现损害，特别是新事物偏好和空间记忆表现。
莫里斯水迷宫
小鼠也在PN 140下进行莫里斯水迷宫测试，其也被称为莫里斯水迷宫航行任务，这是一种研究认知功能、特别是空间学习和记忆的行为程序。在该实验中，对动物进行训练，以基于环境提示找出隐藏的平台。简而言之，平台刚好浸没在圆形水箱中水面下方的固定位置。水箱在壁上有固定提示的空间里，这些提示从水箱的水面可以看到。连续7天，每天训练小鼠两次(试验间隔10分钟)，以找到隐藏的平台。在每次试验期间，将动物放入水箱的水中，并且必须在60秒内找到平台。在试验之间，动物的起始位置在没有平台的三个象限之一之间变化。在第8天，将平台从池中移出，以进行单探针试验，其中记录在目标象限中花费的时间。该试验称为探针试验。结果示于表3中。
表3：在莫里斯水迷宫的探针试验中在目标象限中花费的时间(％)。
组 时间(％)
对照饮食A 31.2±4.83
应激饮食A 26.8±3.67
对照饮食B 34.6±5.56
应激饮食B 37.3±6.16
可以从表3推断出，在喂食饮食A的动物中，由于先前遭受早期应激而降低了在目标象限中花费的时间百分比，这表明动物不记得平台所在的位置。然而，接触饮食B可以防止应激诱导在目标象限中花费时间方面的损害。这表明认知表现、特别是长期(空间)记忆表现有所改善。
实施例2
使用5-溴-2′-脱氧尿苷(BrdU；Sigma-Aldrich Chemie BV，Zwijndrecht，TheNetherlands)来评估成年天生神经元的细胞存活。在出生后7个月，给小鼠腹膜内注射100mg/kg BrdU(10mg/ml溶解在无菌盐水中+0.007M NaOH)，连续4天，每天2次。最后一次注射后四周，在P230经心脏灌注给小鼠。
组织收集如下进行：通过腹膜内注射戊巴比妥(，120mg/kg)来麻醉小鼠，首先使用0.9％盐水，然后用4％多聚甲醛(PFA)在磷酸盐缓冲液中(PB 0.1M，pH 7.4)经心脏灌注。小心地取出整个灌注的脑，在4℃下用4％PFA于0.1.M PB中固定24小时后，在4℃下储存在含有0.01％叠氮化钠的PB中。在脑切片之前，将灌注的脑在30％蔗糖于0.1M PB溶液中冷冻保护。随后，将冷冻的脑切成40μm厚的冠状缝切片，并通过切片机分成6个平行系列，并在-20℃下储存在防冻剂(伴有30％乙二醇，20％甘油，50％0.05M PBS)中。
使用荧光免疫组织化学检测BrdU标记的细胞。将脑切片(来自6个平行系列之一)安装在玻璃上(Superfrost Plus载玻片，Menzel，Braunschweig，Germany)，然后在0.1M柠檬酸盐缓冲液(pH 6.0)中使用微波(Samsung M6235)在约95℃下热诱导抗原修复15min(800瓦下5min、400瓦下5min、200瓦下5min)。随后，用抑制缓冲液处理预先安装的切片30min(TBS中的1％牛血清白蛋白)，然后与第一抗体单克隆大鼠抗BrdU(1∶200；AccurateChemical and Scientific Corporation，OBT 0030)在孵育混合物(1％牛血清白蛋白，在0.05M TBS中的0.3％Triton X-100)中一起孵育24h。然后，将切片与第二抗体驴抗大鼠，alexa fluor 488缀合物(1：1000，Invitrogen)一起孵育2h，并用含DAPI的Vectashield覆盖。
为了确定齿状脑回(DG)的颗粒区域的体积，使用Stereoinvestigator软件(MicroBrightField，Germany)在Zeiss Axiophot光学显微镜上使用20倍放大率，为八个前囟设置边界轮廓迹线，乘以6(以校正平行系列)并乘以40μm(为切片的厚度)。对于BrdU(40倍物镜，Leica CTR5500)定量，在八个匹配的前囟中，在DG的亚颗粒区域和颗粒区域中进行细胞计数，并且将每个DG的免疫反应细胞的总数乘以6。
结果示于图中。该图表示对于未经受早期应激的对照组(左侧的空心条)和已经受早期应激的组(右侧的黑色填充条)的饮食A和饮食B的海马细胞存活率，其测量为齿状脑回(DG)中标记的BrdU细胞。与饮食B相比，对于饮食A而言，经受早期应激后的海马细胞存活显著降低。对于饮食B而言，已经受早期应激后的海马细胞存活，与对于两种饮食未经受早期应激后的海马细胞存活相同。
从这些结果可以得出结论，用低LA/ALA比例的饮食进行营养干预对减少早期应激后的神经发生具有预防作用，或者换言之，可以预防早期应激诱导的神经发生减少。此外，可以得出结论，用低LA/ALA比例的饮食进行营养干预恢复了在早期应激后成年期的神经发生。

Claims (18)

1.亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)在制备用于预防人类受试者中生命早期应激诱导的认知功能下降的营养组合物中的用途，所述营养组合物包含LA/ALA重量比为0.1至12的LA和ALA。
2.根据权利要求1所述的用途，其中认知功能包括海马依赖性认知功能，特别是新物体识别和/或新物体位置。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中认知功能包括海马依赖性记忆。
4.亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)在制备用于预防人类受试者中生命早期应激诱导的神经发生减少的营养组合物中的用途，所述营养组合物包含LA/ALA重量比为0.1至12的LA和ALA。
5.亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)在制备用于在生命早期应激后的成年期恢复人类受试者中神经发生的营养组合物中的用途，所述营养组合物包含LA/ALA重量比为0.1至12的LA和ALA。
6.一种营养组合物，其用于在生命早期应激后的成年期恢复人类受试者中神经发生，所述营养组合物包含LA/ALA重量比为0.1至12的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中生命早期应激选自心理应激、生理应激、代谢性应激及其组合。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中人类受试者是未出生的胎儿、婴儿或幼儿。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中人类受试者是早产婴儿、出生时小于胎龄的婴儿或两者都是。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中营养组合物是婴儿营养品，优选婴儿配方物、后续配方物或成长乳制品。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中LA/ALA重量比为0.5至8。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中营养组合物包含脂质组分、蛋白质组分和可消化碳水化合物组分。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中预防生命早期应激诱导的认知功能下降在生命后期表现出来，优选当受试者达到5岁时。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中预防生命早期应激诱导的神经发生减少在生命后期表现出来。
15.根据权利要求14所述的用途，其中生命后期是当人类受试者已经到达成年期时。
16.亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)在制备用于预防人类受试者中生命早期应激(ES)诱导的海马细胞存活下降的营养组合物中的用途，所述营养组合物包含LA/ALA重量比为0.1至12的LA和ALA。
17.一种用于预防人类受试者中生命早期应激诱导的认知功能下降的方法，其包括向受试者施用包含LA/ALA重量比为0.1至12的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)的营养组合物。
18.一种用于预防人类受试者中生命早期应激诱导的神经发生减少的方法，其包括向受试者施用包含LA/ALA重量比为0.1至12的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)的营养组合物。
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