CN109310599A - 用于增强烷基取代的间苯二酚的透皮递送的方法和化妆品组合物 - Google Patents
用于增强烷基取代的间苯二酚的透皮递送的方法和化妆品组合物 Download PDFInfo
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Abstract
公开了一种化妆品组合物，其包含：(i)至少一种式I或式II的吡啶化合物；其中在所述式I中以及在所述式II中，X是S或O；R、R1、R2、R3是‑H、‑SH、‑OH或C1‑18的饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基；Y是–H、–SH或饱和或C1‑18不饱和的、直链、支链或环状烃基；(ii)烷基取代的间苯二酚；和(iii)皮肤病学上可接受的基底。还公开了式I或式II的吡啶化合物在制备化妆品组合物中的用途，所述化妆品组合物提供烷基取代的间苯二酚的增强的TDD。
Description
技术领域
本发明涉及用于增强烷基取代的间苯二酚的透皮递送(TDD)的方法和化妆品组合物。
背景技术
人们普遍期望看起来更年轻并具有健康、均匀的肤色。健康皮肤的指标是肤色和纹理的均匀性。老年斑、黄褐斑、痤疮病变和其它形式的色素沉着过度是皮肤、尤其是面部皮肤特征的不受欢迎的变化。至少在世界的一些地方，人们期望更亮或更白皙的皮肤。在一些其它部位，更亮的皮肤可能不是一种期望，但肤色均匀的皮肤肯定是期望。因此，需要满足消费者期望的化妆品组合物。
过去的几次尝试使得各种皮肤护理组合物和方案得以开发。然而，至少一些活性成分表现出功效或与副作用如毒性和刺激相关。因此，一直需要更新的成分和更有效的产品。另外，需要更新的方法和手段来增强已知成分的功效。
在我们生命的不同阶段，人会开始担心皮肤过度色素沉着，并且这经常产生消除它或至少在某种程度上减少它的期望。
黑色素生成导致皮肤色素沉着。其涉及以下阶段：
酪氨酸→DOPA→多巴醌→多巴色素→黑色素
前两个反应由酪氨酸酶催化。通过黑色素细胞刺激激素或紫外线的作用促进酪氨酸酶的活性。已知如果物质直接作用于通常发生黑色素生成的表皮黑色素细胞的活力和/或如果它干扰黑色素生物合成中的一个阶段，则该物质可引起色素脱失(depigmentation)。鉴于酪氨酸酶所起的作用，与其抑制相关的测定经常用于筛选潜在的皮肤增亮剂。
欧洲专利申请EP341664 A1和PCT国际公开WO 99/15148 A1将某些间苯二酚衍生物称为酪氨酸酶抑制剂。
间苯二酚(1,3-苯二醇)衍生物已由于对于皮肤和毛发的美容益处而被使用。4-取代的间苯二酚衍生物被用于皮肤增亮；可参见例如美国专利US 4,959,393、美国专利US 6,132,740、美国专利US 6,504,037、美国专利申请公开第2008/0131382号，以及日本公开专利申请JP 2001-01 0925和JP 2000-327557。作为酪氨酸酶抑制剂的间苯二酚衍生物二聚体公开于美国专利US 5,399,785中。美国专利申请公开第2004/0042983号中公开了可使用香豆素作为起始材料合成的间苯二酚型皮肤增亮剂。
某些间苯二酚衍生物被广泛用于化妆品组合物中。特别地，4-取代的烷基间苯二酚可用于增亮皮肤的化妆品组合物中，并且更广泛使用的衍生物是4-己基间苯二酚、4-异丙基间苯二酚、4-丁基间苯二酚、4-乙基间苯二酚和4-苯基乙基间苯二酚。
US2014256830A(联合利华)公开了具有间苯二酚衍生物的组合物，其用于治疗、调控或预防以氧化应激或退化过程为特征的皮肤病况。其中还公开了预防、增亮或减轻由皮肤色素沉着、皮肤老化或其它病症引起的皮肤可见的不连续性外观的方法。
US2013281507A、EP0623339 A1和WO13190483 A1(全部由欧莱雅提供)公开了用于脱色素、增亮和/或增白角蛋白材料的某些间苯二酚衍生物。
虽然人皮肤提供了旨在进行一种或多种限定功能的用于施用活性成分的理想部位，但它对多数化合物的渗透呈现出一定程度的抗性。在TDD的主题下研究了其根本原因以及辅助或增加渗透的机制。
多数TDD组合物(例如，治疗或化妆品组合物)通过使用增强皮肤渗透的载体或媒介物实现表皮渗透。此类载体或媒介物(其为化合物或化合物的混合物)在本领域中被称为“渗透增强剂”或“皮肤增强剂”。虽然文献中的一些皮肤增强剂增强了透皮吸收，但它们具有某些缺点，包括毒性、刺激和稀薄(thinning)效应。
替代途径是通过微穿孔或磨损的局部损伤皮肤，以促进活性成分的渗透，但此类方法不适于所有皮肤类型和年龄组。
含有间苯二酚衍生物的化妆品组合物通常每天施用一次或两次。在施用所述组合物时，其中包括间苯二酚衍生物的活性物需要通过操纵穿过各皮肤层而到达它们的作用部位(透皮递送)。使用通常已知的方法，可通过离子导入递送更多的量，所述离子导入是通过施加小电流或者通过例如在Tropical Journal of Pharmaceutical Research，2009年4月；8(2):173-179(Inayat Bashir Pathan和C.Mallikarjuna Setty)中公开的皮肤渗透增强剂(SPE)辅助极性分子进入皮肤的方法。实例包括亚砜、氮酮、吡咯烷酮、脂肪酸、精油、萜烯和萜类化合物。
在再一种方法中，US2002120225 A(McDaniel)公开了用于增强活性物通过哺乳动物皮肤的输送的方法，其中在将活性剂施加至皮肤后使皮肤暴露于超声波，其中将活性剂施加至皮肤的步骤包括将活性剂注射至皮肤中。所述活性剂包括其中所列出的几种成分中的一种。
在再一种方法中，US5411741(Nardo Zaias)公开了用脂质体封装有效量的黑色素抑制化合物如3-吡啶甲酰胺(尼克酰胺)，将封装的化合物悬浮在局部媒介物内，并将悬浮和封装的黑色素抑制化合物局部施加至皮肤表皮，由此将脂质体透皮递送至基底细胞区域，在那里黑色素抑制化合物干扰黑色素的原位生化合成，导致皮肤的色素脱失。
WO2013/030794A2(Kasraee Behrooz)公开了含有吡啶酰胺或异烟酰胺的皮肤色素脱失组合物，并且，所述组合物进一步包含4-取代的间苯二酚。
WO2015/059001(联合利华)公开了一种皮肤增亮组合物，其包含由本申请中权利要求1所定义的吡啶化合物和皮肤病学上可接受的基底。其中所公开的皮肤增亮组合物进一步包含另外的皮肤增亮剂，包括4-乙基间苯二酚、4-己基间苯二酚和苯乙基间苯二酚。
迄今已知用于有益于皮肤的活性物如例如提供皮肤增亮的活性物的TDD的方法具有与它们相关的一些或其它缺点，或涉及如上所述封装的额外步骤。因此，需要使用克服与迄今所公开的方法相关的所有或至少一些缺点的方式，来递送此类活性物的增强的TDD。
我们已惊讶地确定，当吡啶酰胺和烷基取代的间苯二酚或异烟酰胺和烷基取代的间苯二酚一起存在于化妆品组合物中时，吡啶酰胺以及异烟酰胺独立地有助于至少一些烷基取代的间苯二酚的TDD。
该观察结果为化妆品组合物提供了工业上可应用的模式，如含有烷基取代的间苯二酚和吡啶酰胺或异烟酰胺的至少一种的霜剂(cream)和乳剂(lotion)。
鉴于烷基取代的间苯二酚的增强的TDD，本发明提供了配制组合物的有效方法，所述组合物可含有显著更低量的烷基取代的间苯二酚。或者，本发明提供了配制组合物的有效方法，所述组合物与常规配制物相比作用更快或作用更长。
发明内容
根据第一方面，本发明公开了一种化妆品组合物，其包含：
(i)至少一种式I或式II的吡啶化合物：
其中，在所述式I中以及在所述式II中，X是S或O；R、R1、R2、R3是-H、-SH、-OH或C1-18的饱和或不饱和的、直链、支链或环状烃基；Y是–H、–SH或C1-18的饱和或不饱和的、直链、支链或环状烃基。
(ii)烷基取代的间苯二酚；和
(iii)皮肤病学上可接受的基底。
根据第二方面，本发明公开了用于增强烷基取代的间苯二酚的透皮递送的方法，其包括以下步骤：
(i)提供根据第一方面的化妆品组合物；和
(ii)向皮肤施加有效量的所述组合物。
根据第三方面，公开了式I或式II的吡啶化合物用于增强烷基取代的间苯二酚的TDD的用途。
根据第四方面，公开了式I或式II的吡啶化合物在制备用于增强烷基取代的间苯二酚的TDD的化妆品组合物中的用途。
根据第五方面，公开了一种用于增强烷基取代的间苯二酚的TDD的组合物，其包含：
(i)至少一种式I或式II的吡啶化合物：
其中，在所述式I中以及在所述式II中，X是S或O；R、R1、R2、R3是-H、-SH、-OH或C1-18的饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基；Y是–H、–SH或C1-18的饱和或不饱和的、直链、支链或环状的烃基。
(ii)烷基取代的间苯二酚；和
(iii)皮肤病学上可接受的基底。
根据第六方面，公开了一种增亮皮肤的方法，其包括在其上施加根据第一方面的组合物的步骤。
具体实施方式
定义
如本文中所用的"受试者"是哺乳动物，特别是人。“在受试者中”的用途包括根据使用背景在外部使用的“在受试者上”的用途。
如本文所用的术语“均匀调色”(even-toning)剂、“增白”剂、“增亮”剂和“色素脱失”剂在本申请文件中可互换使用。为了皮肤增亮的目的，皮肤增亮剂的局部施用应当仅对待处理区域具有增亮作用，优选不产生或产生最小的刺激，优选不产生或产生最小的炎症后继发性色素沉着，并且优选不引起过敏反应。另外，皮肤增亮应当对正常的皮肤色素沉着和其过度色素沉着有效，包括但不限于老年性雀斑样痣、黄褐斑、瘢痕性褐斑和使用光敏产品后的色素沉着过度。优选地，皮肤增亮应当在提供抗老化的皮肤益处的同时是有效的。
如本文所用的“化合物的皮肤增亮或色素沉着减少量”意指如通过任何标准测定确定的能够可检测地增亮受试者如人的皮肤或减少其色素沉着的化合物的量或浓度。以用于产生皮肤色素脱失所期望结果的标准疗程的皮肤病学或药物组合物的形式施用活性化合物。
如本文所用的“向需要此类处理的皮肤施用”意指接触(例如，通过使用手或施加器，例如但不限于擦拭物、管、滚筒、喷雾或贴剂)需要此类处理的皮肤区域或接近需要此类处理的皮肤区域的皮肤区域。
如本文所用的“组合物”意指适于局部施用于皮肤的组合物。
如本文所用的术语“化妆品”包括面部彩妆(make-up)、粉底和皮肤护理品。术语“面部彩妆”是指在脸上留下色彩的产品，包括粉底。术语“粉底”是指液体、霜剂、摩丝、粉饼、粉块(compact)、遮瑕膏或使皮肤的整体着色均匀的类似产品。粉底被制造成更好地覆盖在经润湿和/或泛油的皮肤上。术语“皮肤护理品”是指用于处理或以其它方式护理、保湿、改进或清洁皮肤的产品。术语“皮肤护理品”涵盖的产品包括但不限于粘合剂、绷带、无水封闭性保湿剂、止汗剂、洗面奶清洁剂、冷霜、除臭剂、肥皂、粉末、纸巾、擦拭物和固体乳液粉块。
如本文所用的术语“化妆品上可接受的”或“皮肤病学上可接受的”意指如此描述的组合物或其组分适用于与皮肤、特别是人皮肤接触，而没有过度的毒性、不相容性、不稳定性、刺激性或过敏反应。
如本文所用的术语“化妆品上可接受的载体”、“化妆品上可接受的赋形剂”、“皮肤病学上可接受的载体”或“皮肤病学上可接受的赋形剂”包括化妆品上可接受或皮肤病学上可接受的任何和所有的溶剂、分散介质、涂层、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于化妆品活性物质的用途是本领域熟知的。除了任何常规介质或试剂与活性成分不相容的情况下之外，涵盖其在化妆品组合物中的用途。还可将补充活性成分掺入组合物中。皮肤病学上可接受的载体适于局部施加至皮肤，具有良好的美学性质，与本文所述的活性剂和任何其它组分相容，并且引起最小的安全或毒性问题，或不引起安全性或毒性问题。基底的有效量为组合物的约50-约99.99％或约50-约99％，优选约80-约99.9％或约75-约99％，更优选约90-约98％，且最优选约90-约95％，或约85-约95％。百分数为重量％。
如本文所用的术语“有效量”是指当施用于需要此类处理的受试者时，足以实施如下文所定义处理的本文所述的化合物的量。有效量可以取决于受试者和所处理的皮肤状况或疾病状况等而变化，所有这些均可由本领域普通技术人员容易地确定。
如本文所用的“调控皮肤状况”包括调控皮肤状况的外观，包括皮肤中的可见的不连续性，例如但不限于着色、变色和不想要的色素沉着。调控皮肤状况包括对皮肤进行均匀调色和减少色素沉着。
如本文所用的术语“局部施加”意指将本文所述的组合物施加或涂抹至皮肤的表面上。
如本文所用的术语“处理(treat)”和“治疗(treating)”等是指逆转、缓解或抑制该术语所适用的病症或病况的进展，或该病症或病况的一种或多种症状。如本文所用的术语“处理(treatment)”是指处理的行动，而“治疗”正如上文刚刚所定义的。术语“处理”或“治疗”包括与作用机制无关的皮肤瑕疵外观的减轻。本领域普通技术人员可以了解，在特定情况下选择的处理终点将根据所处理的疾病、病况或病症，患者、受试者或治疗医师期望的结局以及其它因素而变化。当所述组合物正在被用于增亮肤色以例如逆转由例如诸如黄褐斑或老年斑的疾病所引起的色素沉着过度时，可选择多个终点中的任一个。例如，终点可在例如当受试者简单地“满意”处理结果时主观地定义。对于药理学组合物，终点可由患者、受试者或治疗医师对处理结果的满意度来确定。或者，也可以客观地定义终点。例如，可将患者或受试者的治疗区域中的皮肤与颜色图表进行比较。当治疗区域中的皮肤颜色与图表上的颜色在外观上相似时，终止处理。或者，可测量经治疗的皮肤的反射率，并且当经治疗的皮肤达到规定的反射率时，可终止处理。或者，可测量经治疗皮肤的黑色素含量。当被治疗皮肤的黑色素含量达到规定值时，可终止处理。黑色素含量可以本领域已知的任何方式确定，包括通过组织学方法，有或没有通过对黑色素染色而进行的增强。
如本文所用的“皮肤护理组合物”意在包括用于局部施加至哺乳动物、尤其是人的皮肤的组合物。此类组合物通常可被分类为免洗型或洗去型，并且包括施加于人体用于改善外观、清洁、气味控制或一般美观的任何产品。本发明的组合物可呈液体、乳剂、霜剂、泡沫、擦洗剂、凝胶、皂条或调色剂的形式，或者用工具或通过面罩、垫或贴片施加。皮肤护理组合物的非限制性实例包括免洗型皮肤乳剂和霜剂、沐浴凝胶、盥洗皂条、止汗剂、除臭剂、剃须膏、脱毛剂、粉底和防晒乳。
如本文所用的“皮肤”意指脸部和身体(例如颈部、胸部、背部、手臂、手臂下、手、腿、臀部和头皮)上的皮肤。本发明的组合物尤其可用于施用至具有最高色素沉着过度发生率的皮肤区域，如面部和腋下，最优选地本发明的组合物是皮肤增亮组合物，例如霜剂、除臭剂和止汗剂。
如本文所用的“增亮”意指肤色的增亮以及皮肤上斑点(色素沉着过度)如老年斑和雀斑的增亮。
根据本发明的化妆品组合物
吡啶化合物
根据本发明的化妆品组合物包含至少一种式I或式II的吡啶化合物：
其中，在所述式I中以及在所述式II中，X是S或O；R、R1、R2、R3是-H、-SH、-OH或C1-18的饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基；Y是–H、–SH或C1-18的饱和或不饱和的、直链、支链或环状烃基。
优选式I或式II的吡啶化合物的量为所述组合物的0.05-8重量％。更优选地，其为所述组合物的0.1-5重量％。
吡啶化合物优选异烟酰胺(结构A)或吡啶酰胺(结构B)中的至少一种。它们分别是式I和II的实例。
根据本发明的组合物优选包含吡啶酰胺或异烟酰胺。或者，但不太优选地，所述组合物包含吡啶酰胺和异烟酰胺。在任一种情况下，单个或共同考虑下，其量优选为所述组合物的0.05-8重量％。
单独地或与存在于根据本发明的组合物中任何其它成分一起的式I或式II的吡啶化合物的至少一部分不被封装。例如，至少20％、至少30％和至少40％的式I或式II的吡啶化合物不被封装。
优选地，至少50％、更优选至少60％、甚至更优选至少80％且最优选100％的所述式I或式II的吡啶化合物不被封装。
烷基取代的间苯二酚
所公开的组合物包含烷基取代的间苯二酚。烷基取代基在环碳原子中的一个上、优选在C4上以及或者但不太优选在C6上。或者，烷基取代基在两个环碳原子上、优选在C4和C6上。
在烷基取代基在环碳原子中的一个上、优选C4上以及或但不太优选在C6上的情况下，取代的间苯二酚优选以下五种中的至少一种。
取代的间苯二酚进一步优选4-丁基间苯二酚或4-己基间苯二酚或4-乙基间苯二酚。
或者，在烷基取代基在两个环碳原子上、优选在C4和C6上的情况下，取代的间苯二酚表示为如下的式III或式IV：
其中R1和R2是烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或卤基，所述烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的每一个任选被–OH、-OR3、-NR3R4、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4或卤基取代；并且R3和R4独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基-烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基；或其药学上可接受的盐。在一些变化形式中，R1是烷基或卤基，且R2是烷基或环烷基。在一些变化形式中，R1是烷基，如甲基。在一些变化形式中，R1是卤代烷基、全卤代烷基、氟烷基或全氟烷基，如三氟甲基。在一些变形式中，R1是卤基，如氟、氯、溴或碘。在一些变化形式中，R1是氟或氯。在一些变化形式中，R2是烷基，如乙基或己基。在一些变化形式中，R2是环烷基，如环己基。
在一些变化形式中，R1是(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、(C6-C12)-芳基、(C3-C12)-杂芳基或卤基，所述(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、(C6-C12)-芳基或(C3-C12)-杂芳基中的每一个任选被一个、两个或三个选自以下组中的取代基取代：–OH、-OR3、-NR3R4、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4或卤基；并且R2是(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、(C6-C12)-芳基、(C3-C12)-杂芳基或卤基，所述(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、(C6-C12)-芳基或(C3-C12)-杂芳基中的每一个任选地被一个、两个或三个选自以下组中的取代基取代：–OH、-OR3、-NR3R4、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4或卤基。
在一些变化形式中，R1是(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、(C6-C12)-芳基、(C3-C12)-杂芳基或卤基，所述(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、(C6-C12)-芳基或(C3-C12)-杂芳基中的每一个任选被一个、两个或三个选自以下组中的取代基取代：–OH、-OR3、-NR3R4、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4或卤基；并且R2是环烷基，如(C3-C8)-环烷基，如环己基。
在一些变化形式中，R3和R4独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-杂环烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C12)杂芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基或(C3-C12)-杂芳基。
在一些变化形式中，R1是(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基或卤基，且R2是(C1-C6))-烷基、(C2-C6)-烯基或(C3-C8)-环烷基。
在一些变化形式中，R1是(C1-C6)-烷基或卤基，且R2是(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-环烷基。
在一些变化形式中，R1是甲基、氟或三氟甲基，且R2是乙基、己基或环己基。
在任一式中，任选但不太优选地，羟基(一个或两个OH-基团上的氢)可通过本领域已知的方法被进一步取代，如间苯二酚与酸酐的酯化反应。例如，一个或两个羟基可用以下酸(或其酸酐)中的任一种或组合酯化：阿魏酸、香草酸、癸二酸、壬二酸(azaleic acid)、苯甲酸、咖啡酸、香豆酸、水杨酸、半胱氨酸、胱氨酸、乳酸和乙醇酸。
间苯二酚优选在其苯环的4-位或6-位或4-位和6-位两者上具有烷基取代基。所述烷基优选乙基、丁基、异丙基、苯乙基或己基。
烷基取代的间苯二酚的量优选为所述组合物的0.01-2重量％。
单独地或与存在于根据本发明的组合物中任何其它成分一起，所述烷基取代的间苯二酚的至少一部分不被封装。例如，至少20％、至少30％且至少40％的烷基取代的间苯二酚不被封装。
优选地，至少50％、更优选至少60％、甚至更优选至少80％且最优选100％的烷基取代的间苯二酚不被封装。
根据本发明的组合物优选包含以下组合中的一种：吡啶酰胺和4-丁基间苯二酚、吡啶酰胺和4-己基间苯二酚、吡啶酰胺和4-乙基间苯二酚、异烟酰胺和4-丁基间苯二酚、异烟酰胺和4-己基间苯二酚以及异烟酰胺和4-乙基间苯二酚。
其它皮肤增亮成分
本发明的组合物可另外包含其它皮肤增亮剂。所述皮肤增亮剂优选选自维生素B3化合物或其衍生物，例如尼克酸或尼克酰胺。可包括的其它众所周知的皮肤增亮剂是芦荟提取物、乳酸铵、壬二酸、曲酸、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、柠檬酸酯、2,5-二羟基苯甲酸和其衍生物、鞣花酸、葡糖酸、乙醇酸、绿茶提取物、氢醌、4-羟基苯甲酸衍生物、羟基辛酸、柠檬提取物、亚油酸、磷酸抗坏血酸酯镁、水杨酸、或维生素，如维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素A，羟基羧酸如乳酸和其混合物。维生素B3化合物或其衍生物，例如尼克酸或尼克酰胺是根据本发明的更优选的另外的皮肤增亮剂，最优选尼克酰胺。
皮肤病学上可接受的基底
根据本发明的组合物包含形成所述组合物的余量的皮肤病学上可接受的基底。所述基底可用作用于组合物中皮肤有益成分的稀释剂、分散剂或载体，以在将组合物施加至皮肤时促进它们的分布。
基底可以是含水的、无水的或乳液。优选地，所述组合物是水性或乳液，尤其是油包水或水包油乳液，优选水包油乳液。当存在时，水的量可在5-99重量％、优选20-70重量％、最佳40-70重量％范围。
除水之外，相对挥发性的溶剂也可以充当本发明组合物中的载体。最优选一元C1-C3醇，这些包括乙醇、甲醇和异丙醇。一元醇的量可在1-70重量％、优选10-50重量％、最佳15-40重量％的范围。
润肤剂材料还可充当化妆品上可接受的载体。这些可以呈硅油和合成酯类的形式。润肤剂的量可以是0.1-50重量％、优选1-20重量％范围内的任意值。
硅油可分为挥发性和非挥发性的种类。如本文所用的术语“挥发性”是指在环境温度下具有可测量的蒸气压的那些材料。挥发性硅酮油优选选自含有3至9个、优选4至5个硅原子的环状或线性聚二甲基硅氧烷。线性挥发性硅油通常具有在25℃小于约5厘沲的粘度，而环状硅油通常具有小于约10厘沲的粘度。可用作润肤剂材料的非挥发性硅酮油包括聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。可用于本文中的基本上非挥发性的聚烷基硅氧烷包括例如在25℃下粘度为约5至约2500万厘沲的聚二甲基硅氧烷。可用于本发明组合物中的优选的非挥发性润肤剂包括在25℃下粘度为约10至约400厘沲的聚二甲基硅氧烷。
酯类润肤剂包括：
(i)具有10至20个碳原子的脂肪酸的烯基酯或烷基酯。其实例包括新戊酸异花生酯、异壬酸异壬酯、肉豆蔻酸油烯基酯、硬脂酸油烯基酯和油酸油烯基酯；
(ii)醚酯，如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯；
(iii)多元醇酯，如乙二醇单脂肪酸酯和乙二醇二脂肪酸酯、二甘醇单脂肪酸酯和二甘醇二脂肪酸酯、聚乙二醇(200-6000)单脂肪酸酯和聚乙二醇(200-6000)二脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯和丙二醇二脂肪酸酯、聚丙二醇2000单油酸酯、聚丙二醇2000单硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯、单脂肪酸甘油酯和二脂肪酸甘油酯、聚甘油聚脂肪酯、乙氧基化单硬脂酸甘油酯、1,3-丁二醇单硬脂酸酯、1,3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯是令人满意的多元醇酯。
(iv)蜡酯，如蜂蜡、鲸蜡、肉豆蔻酸肉豆蔻基酯、硬脂酸硬脂基酯和山萮酸花生酯；和
(v)固醇酯，其中胆固醇脂肪酸酯是实例。
具有10至30个碳原子的脂肪酸也可被包含作为用于本发明组合物的化妆品上可接受的载体。该类别的示例是壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、羟基硬脂酸、油酸、亚油酸、蓖麻油酸、花生酸、山萮酸和芥酸。
多元醇型湿润剂也可用作本发明组合物中皮肤病学上可接受的基底。湿润剂有助于增加润肤剂的有效性，减少脱皮，刺激积聚皮屑的去除并改善皮肤感觉。典型的多元醇包括甘油、聚亚烷基二醇且更优选亚烷基多元醇和它们的衍生物，包括丙二醇、一缩二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇和其衍生物、山梨糖醇、羟丙基山梨糖醇、己二醇、1,3-丁二醇、1,2,6-己三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油和其混合物。为了获得最佳结果，湿润剂优选丙二醇或透明质酸钠。湿润剂的量可以是组合物的0.5-30重量％、优选1-15重量％范围内的任意值。
增稠剂还可用作根据本发明的组合物的美容皮肤病学上可接受的基底的一部分。典型的增稠剂包括交联的丙烯酸酯(例如982)、疏水改性的丙烯酸酯(例如1382)、纤维素衍生物和天然胶。在有用的纤维素衍生物中有羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素和羟甲基纤维素。适于本发明的天然胶包括瓜尔胶、黄原胶、菌核、角叉菜胶、果胶以及这些胶的组合。增稠剂的量可在0.0001-5重量％、通常0.001-1重量％、最佳0.01-0.5重量％的范围。
水、溶剂、硅氧烷、酯、脂肪酸、湿润剂和/或增稠剂可以共同构成皮肤病学上可接受的基底，其量为1-99.9重量％、优选80-99重量％。
油或油性材料可与乳化剂一起存在，以提供油包水乳液或水包油乳液，这在很大程度上取决于所用乳化剂的平均亲水-亲油平衡(HLB)。
表面活性剂也可存在于本发明的组合物中。表面活性剂的总浓度可以是所述组合物的0.1-40重量％、优选1-20重量％、最佳1-5重量％。表面活性剂可选自由阴离子型活性物、非离子型活性物、阳离子型活性物和两性活性物组成的组。特别优选的非离子型表面活性剂是具有以下的那些：C10-C20脂肪醇疏水物或脂肪酸疏水物，其与每摩尔疏水物2至100摩尔氧化乙烯或氧化丙烯缩合；与2至20摩尔氧化烯缩合的C2-C10烷基酚；乙二醇单脂肪酸酯和乙二醇二脂肪酸酯；脂肪酸甘油单酯；脱水山梨糖醇单C8-C20脂肪酸酯和脱水山梨糖醇二C8-C20脂肪酸酯；嵌段共聚物(氧化乙烯/氧化丙烯)；和聚氧乙烯脱水山梨糖醇以及它们的组合。烷基聚糖苷和糖脂肪酰胺(例如甲基葡糖酰胺)也是适合的非离子型表面活性剂。
优选的阴离子型表面活性剂包括皂、烷基醚硫酸盐和烷基醚磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基磺基琥珀酸盐和二烷基磺基琥珀酸盐、C8-C20酰基羟乙磺酸盐、酰基谷氨酸盐、C8-C20烷基醚磷酸盐和它们的组合。
皮肤病学上可接受的基底优选使得具有优选霜剂形式的产品。优选形式是雪花膏基底。所述雪花膏基底包含1-25重量％、优选5-25重量％、更优选5-20重量％的脂肪酸。该基底还包含0.1-10重量％、更优选0.1-3重量％的皂。优选地，所述基底包含脂肪酸和皂两者。在雪花膏基底中尤其优选C12至C20脂肪酸，进一步更优选C12至C18脂肪酸。在所述霜剂中，脂肪酸优选基本上是硬脂酸和棕榈酸的混合物。雪花膏基底中的皂包括脂肪酸的碱金属盐，如钠盐或钾盐。皂优选脂肪酸混合物的钾盐。雪花膏基质中的脂肪酸经常使用基本上(通常约90-95％)为45-47％硬脂酸和53-55％棕榈酸的混合物的hysteric酸来制备。因此，包含hysteric酸和其皂以制备雪花膏基质在本发明的范围内。特别优选所述组合物包含高于7重量％、优选高于10重量％、更优选高于12重量％的脂肪酸。化妆品上可接受的基底通常为组合物的10-99.9重量％、优选50-99重量％。化妆品上可接受的基底优选包含水。水优选以所述组合物的35-90重量％、更优选50-85重量％、进一步更优选50-80重量％被包含。通常，个人护理组合物中的雪花膏基底通过取期望量的总脂肪物质并与期望量的氢氧化钾混合来制备。所述皂通常在混合期间原位形成。
其它的任选成分
其它辅助或功能成分优选也被掺入本发明的化妆品组合物中。这些成分可包括着色剂、颜料、遮光剂和香料。这些其它辅助次要组分的量可以是以所述组合物的重量计0.001-20％范围的任何值。
防晒剂
对于用作防晒剂的用途，金属氧化物可单独使用，或以混合物形式使用，和/或与有机防晒剂组合使用。有机防晒剂的实例包括但不限于下文所述的那些。
组合物中有机防晒剂的量优选在约0.1wt-约10重量％、更优选约1wt-5重量％范围内。MCX和1789因为它们的有效性和商业可用性而是优选的有机防晒剂。
香料可用于本发明的组合物中。可使用的香料类型的说明性非限制性实例包括包含萜烯和萜烯衍生物的那些，如Bauer,K.等，Common Fragrance and Flavor MaterialsVCH Publishers(1990)中所述的那些。
可用于本发明中的香料类型的说明性但非限制性的实例包括月桂烯、二氢月桂烯醇(dihydromyrenol)、柠檬醛、万寿菊酮、顺式香叶酸、香茅酸或顺式香叶酸腈、其混合物等。优选地，用于本发明组合物中的香料的量在约0.0-约10重量％、更优选约0.00001-约5重量％、最优选约0.0001-约2重量％范围内。
各种类型的任选的另外活性成分可用于本发明的皮肤护理组合物中。活性物被定义为除润肤剂之外以及除仅仅改进组合物物理特性的成分之外的皮肤有益剂。尽管不限于该类别，但一般实例包括滑石和二氧化硅，以及α-羟基酸、β-羟基酸、聚羟基酸、过氧化物和锌盐。
β-羟基酸包括例如水杨酸。巯氧吡啶锌是可用于本发明组合物中的锌盐的实例。
许多皮肤护理组合物、尤其是含水的那些应当受到保护，以防止潜在有害微生物的生长。因此，抗微生物化合物如三氯生和防腐剂通常是必需的。适合的防腐剂包括对羟基苯甲酸的烷基酯、乙内酰脲衍生物、丙酸盐和各种季铵化合物。本发明特别优选的防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇和苄醇。防腐剂通常将以在以所述组合物的重量计约0.1-2％范围的量采用。
使用所述组合物的方法
根据本发明的方法主要意在用作个人护理产品，用于局部施加至人体皮肤，以及增亮皮肤，减少皮肤中的色素沉着程度，或使肤色均匀。
在使用中，将少量组合物，例如1至5ml，从适合的容器或施加器施加至皮肤的暴露区域，并且如果需要，然后使用手或手指或适合的装置将其涂抹于皮肤上和/或擦进皮肤中。
产品形式和包装
根据本发明的组合物优选具有4,000至10,000mPas的粘度的乳剂、具有10,000至20,000mPas的粘度的流体乳膏或具有20,000至100,000mPas或以上的粘度的乳膏。可将所述组合物包装在适合的容器中，以适应其粘度和消费者的预期用途。例如，可将乳剂或液体乳膏可包装在瓶或滚珠施加器(roll-ball applicator)或推进剂驱动的气溶胶装置或配有适于手指操作的泵的容器中。当所述组合物是乳膏时，可将其简单地储存在不可变形的瓶或挤压容器(如管或带盖的罐)中。当所述组合物是固体或半固体棒时，可将其包装在用于手动或机械推出或挤出组合物的适合的容器中。
本发明的其它方面：
根据第二方面，公开了用于增强烷基取代的间苯二酚的TDD的方法，其包括以下步骤：
(i)提供根据第一方面的化妆品组合物；和
(ii)向皮肤施加有效量的所述组合物。
所述方法优选具有非治疗性特性。
根据第三方面，公开了式I或式II的吡啶化合物用于增强烷基取代的间苯二酚的TDD的用途。该用途优选用于非治疗目的，例如用于化妆品应用。
根据第四方面，公开了式I或式II的吡啶化合物在制备用于增强烷基取代的间苯二酚的TDD的化妆品组合物中的用途。在这种情况下，该用途还优选用于非治疗目的，例如用于化妆品应用。
根据第五方面，公开了一种用于增强烷基取代的间苯二酚的TDD的组合物，其包含：
(i)至少一种式I或式II的吡啶化合物：
其中，在所述式I中以及在所述式II中，X是S或O；R、R1、R2、R3是-H、-SH、-OH或C1-18的饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基；Y是–H、–SH或饱和或不饱和的、直链、支链或环状的C1-18烃基。
(ii)烷基取代的间苯二酚；和
(iii)皮肤病学上可接受的基底。
根据第六方面，公开了一种增亮皮肤的方法，其包括在其上施加根据第一方面的组合物的步骤。
因此，本发明还提供装有如本文所定义的化妆品上可接受的组合物的封闭容器。
以下实施例是对本发明的原理以举例的方式，而不是以对它限定的方式来说明实施本发明的模式。
实施例
实施例1：使用Franz扩散池的TDD
使用表1中所示的成分制备含有吡啶酰胺和4-己基间苯二酚的化妆品组合物(乳剂)。还制备含有异烟酰胺和4-己基间苯二酚的另一种乳剂。除了这两种组合物之外，还制备第三种组合物(比较/在本发明范围之外)。该组合物不含吡啶酰胺以及异烟酰胺。
表1：组合物和它们各自的TDD％
根据下述程序测试表1的所有组合物。
扩散实验
在实验当天，将皮肤样品以顺序方式从-20℃至0℃，然后至4℃，最后在室温下解冻。用电动剃须刀去除毛发，并将全厚猪肤(约1.3mm)切成直径约4.5cm的圆盘。将圆盘安装在直径为2.498cm的Franz扩散池上。因此可用于扩散的面积为4.91cm2。对于每组实验，以一式两份运行咖啡因用于测试皮肤完整性。这是接受活性分子渗透数据所必需的。由美国Perme Gear公司制造的具有适当尺寸(ID：2.5cm，OD：4.4cm，受体体积：25ml，扩散面积：4.91cm2)的Franz加套扩散池(Jacketed Franz diffusion cell)用于该实验。将80于水(磷酸盐缓冲盐水，PBS)中的1％溶液当作Franz扩散池中的受体溶液。通过水套将内部温度维持在32℃。在将具有表皮的皮肤安装在扩散池上之后，在施加相关配制物之前将其平衡至32℃并保持1至2小时。借助于施加器将约100mg配制物施加至猪肤上，该施加器与配制物一起在施加之前和之后被称重，以计算所施加配制物的实际量。在24小时结束时，从受体隔室抽取受体溶液，用来自总共10至15ml于水溶液中的1％80的5ml等分试样洗涤供体侧。用解剖刀将皮肤切成小块，并用约15ml于水中的1％80均质化。将供体和皮肤提取物超声处理2至3小时，以确保溶液中活性分子的总提取。
皮肤完整性的确定
为了测试分离的皮肤样品的完整性，将0.5ml于PBS中的1％咖啡因溶液施加于面积为1.77cm2的待测皮肤上。在24小时和48小时结束时收集受体流体，用于浓缩咖啡因。注意确保渗透的咖啡因的量不超过施加剂量的0.2％。
配制物样品溶液的制备
在容量瓶中称量100mg样品(单个的所有配制物)。将80于蒸馏水中的1％溶液(约10ml)添加至其中，并超声处理10分钟。将该溶液通过0.2μm注射器式过滤器过滤，得到10mg/ml的最终浓度。
样品分析
使用HPLC法分析受体溶液、皮肤均质物和皮肤洗涤(供体)样品，以确定每种情况下间苯二酚的浓度。如下计算每个隔室的活性物回收百分比：
X(g/g)＝((Ci×V×100)/m)
其中，X(g/g)：样品中活性物的含量，单位为g/g
m＝样品重量，单位是克(g)
Ci＝相同溶液中活性物的浓度，单位是微克/毫升(μg/ml)，且V＝样品溶液的体积，单位是毫升(ml)。
表1中的数据清楚地表明，在组合物2和3的情况下，吡啶酰胺和异烟酰胺如何实现间苯二酚的TDD。比较组合物1没有显示出显著可观的作用，但含有4-己基间苯二酚和吡啶酰胺的组合物2和含有4-己基间苯二酚和异烟酰胺的组合物3显示出增强的TDD。
实施例2：使用吡啶酰胺抑制黑色素的体外实验
使用如下文所提供的比较测试样品和根据本发明的测试样品进行体外实验。该实验的目的是确定由根据本发明的成分的组合引起的皮肤增亮的程度。
通过检查细胞存活力和黑色素含量测定来分析所有样品以确定它们引起皮肤增亮的能力的程度。
培养物的建立涉及以下步骤：
(i)在第0天接种24孔Nunc平板中的5×104个HeMnDP/孔(单孔/处理)以建立黑色素细胞单一培养系统。
(ii)每孔培养基的体积限于1ml黑色素细胞生长培养基(MGM)。
(iii)在24小时后，再次添加含有活性物质的新鲜培养基。在该阶段，也使用1mlMGM。
(iv)将板在CO2培育箱中在37℃下培育72小时。
(v)最后，将板送去进行下文所述的钙黄绿素测定，之后进行黑色素含量估计。
钙黄绿素-AM存活力测定
(i)从24孔板的每个孔中去除用过的培养基，并用400μl 1×PBS-Ca-Mg(参见下面的制备)冲洗一次，包括没有细胞的孔(对照孔)。
(ii)制备来自1mM储液(例如，在10ml 1×PBS-Ca-Mg中的100％DMSO中的10μl 1mM钙黄绿素储液)的1×PBS-Ca-Mg中的1μM钙黄绿素-AM(工作储液)。将约400μl钙黄绿素-AM工作储液添加至包含对照细胞的各孔中。
(iii)用铝箔覆盖平板，并在CO2培育箱中培育30分钟。
(iv)同时，在30分钟染料培育后，使用仪器测量荧光(490nm处的激发和520nm处的发射)。
(v)在读取板后，取出含有钙黄绿素的缓冲液，然后进行黑色素含量测定。
PBS-Ca-Mg的制备
20×PBS-Ca-Mg储液缓冲液(用于1升溶液)
溶液A：
348mM Na2HPO4(无水) ....49.4g
70mM NaH2PO4(二水合物) ....10.92g
溶液B：
在高压灭菌的蒸馏水中制备各50mL的溶液A和B，并在室温下储存。
取各5mL的溶液A和B，并向其中添加90mL水，以制备工作储液，在使用前将其过滤。
1mM钙黄绿素-AM储液的制备
(i)将500μl的100％DMSO添加至1mg钙黄绿素AM(Fluka/Sigma Aldrich，CAS编号148504-34-1)中。
(ii)将成分混合并向其中再添加500μl的100％DMSO。
(iii)将混合物进一步充分混合，取20μl等分试样，将其用Al箔覆盖并在20℃下储存。
黑色素含量测定
MCA试剂(于1N NaOH中的10％DMSO)的制备
表2
(i)在记录了钙黄绿素-AM的读数后，从所有孔中取出含有钙黄绿素-AM的缓冲液。
(ii)此后，向每个孔中添加150L MCA试剂。
(iii)在轻轻振荡下将板在60℃下培育1小时。
(iv)将120μL溶液从每个孔转移至384孔板中。
(v)在405nm处测量吸光度。
(vi)对于非细胞毒性浓度(基于对照的+/-15％的钙黄绿素截止值)，计算平均MCA并将其报告为作为对照样品的百分比的MCA。然后计算每种情况的抑制％。
较高的抑制％值表示活性成分充当皮肤增亮剂的潜力。
表3
表3中的数据表明，与对照(A、B、C、D和E)相比，刺激根据本发明的组合物条件的样品(实施例1、2、3、4)引起黑色素合成中显著更高的抑制。
实施例3：关于使用异烟酰胺抑制黑色素的体外实验
用异烟酰胺代替吡啶酰胺重复实施例2的试验。
信息汇总于表4中。
表4
表4中的数据也表明，与相应的对照样品相比，刺激根据本发明的组合物的条件的样品(实施例5、6、7和8)引起黑色素合成中显著更高的抑制。
Claims (15)
1.一种化妆品组合物，其包含：
(i)至少一种式I或式II的吡啶化合物：
其中，在所述式I及在所述式II中，X是S或O；R、R1、R2、R3是-H、-SH、-OH或C1-18的饱和或不饱和的、直链、支链或环状烃基；Y是–H、–SH或C1-18的饱和或不饱和的、直链、支链或环状的烃基；
(ii)烷基取代的间苯二酚；和
(iii)皮肤病学上可接受的基底。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述烷基取代的间苯二酚与所述式I或式II的吡啶化合物的重量比为1:0.25至1:10。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述式I或式II的吡啶化合物的量为所述组合物的0.05-8重量％。
4.根据前述权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述烷基取代的间苯二酚的量为所述组合物的0.01-2重量％。
5.根据前述权利要求1至4中任一项所述的化妆品组合物，其中所述吡啶化合物是异烟酰胺或吡啶酰胺中的至少一种。
6.根据前述权利要求1至5中任一项所述的化妆品组合物，其中所述间苯二酚在其苯环的4-位或6-位或4-位和6-位两者上具有烷基取代基。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述烷基是乙基、丁基、异丙基、苯乙基或己基。
8.根据权利要求7所述的组合物，其包含吡啶酰胺和4-己基间苯二酚。
9.根据权利要求7所述的组合物，其包含异烟酰胺和4-己基间苯二酚。
10.根据权利要求7所述的组合物，其包含异烟酰胺和4-异丙基间苯二酚。
11.根据权利要求7所述的组合物，其包含吡啶酰胺和4-异丙基间苯二酚。
12.一种用于增强烷基取代的间苯二酚的透皮递送的方法，其包括以下步骤：
(i)提供根据权利要求1所述的化妆品组合物；和
(ii)向皮肤施加有效量的所述组合物。
13.式I或式II的吡啶化合物用于增强烷基取代的间苯二酚的透皮递送的用途。
14.式I或式II的吡啶化合物在制备用于增强烷基取代的间苯二酚的透皮递送的化妆品组合物中的用途。
15.一种用于增强烷基取代的间苯二酚的透皮递送的组合物，其包含：
(i)至少一种式I或式II的吡啶化合物：
其中，在所述式I中及在所述式II中，X是S或O；R、R1、R2、R3是-H、-SH、-OH或C1-18的饱和或不饱和的、直链、支链或环状烃基；Y是–H、–SH或C1-18的饱和或不饱和的、直链、支链或环状烃基；
(ii)烷基取代的间苯二酚；和
皮肤病学上可接受的基底。
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