[go: up one dir, main page]

CN109276715A - 高保湿性的抗过敏鼻用药物组合物、其制备方法和应用 - Google Patents

高保湿性的抗过敏鼻用药物组合物、其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109276715A
CN109276715A CN201710598138.XA CN201710598138A CN109276715A CN 109276715 A CN109276715 A CN 109276715A CN 201710598138 A CN201710598138 A CN 201710598138A CN 109276715 A CN109276715 A CN 109276715A
Authority
CN
China
Prior art keywords
medicine composition
nasal
preparation
solution
nasal medicine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710598138.XA
Other languages
English (en)
Inventor
李选民
鹿静
卢伍党
王九成
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
XI'AN LIBANG MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
XI'AN LIBANG MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by XI'AN LIBANG MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical XI'AN LIBANG MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201710598138.XA priority Critical patent/CN109276715A/zh
Publication of CN109276715A publication Critical patent/CN109276715A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
    • A61K36/534—Mentha (mint)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/75—Rutaceae (Rue family)
    • A61K36/752—Citrus, e.g. lime, orange or lemon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供了一种高保湿性的抗过敏鼻用药物组合物、及其制备方法和应用。该组方有高保湿性，对鼻黏膜无刺激，该组方包括作为主药的抗过敏药物：左西替利嗪、阿扎他定、氯雷他定、依巴斯汀、司他斯汀、比拉斯汀、氯马斯汀、咪唑斯汀、依匹斯汀与莫西沙星、主药可以是盐或者游离碱，作为渗透压调节剂的海盐；作为保湿辅料的不同分子量的透明质酸钠与甘油混合剂，组方中可含有植物精油；制剂可以是：水溶液、环糊精包裹的混悬液或者纳米混悬液，剂型包括喷雾、气雾、滴鼻剂；主要适应症包括：过敏性鼻炎所出现的鼻干、流涕、鼻痒、鼻塞等。

Description

高保湿性的抗过敏鼻用药物组合物、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高保湿性的抗过敏鼻用药物组合物、及其制备方法和应用。
背景技术
过敏性鼻炎是一种变态反应性炎症，又称常年变态反应性鼻炎、血管舒缩性鼻炎。临床表现主要是阵发性鼻痒、鼻干、喷嚏、急性发作时流出大量水样鼻涕，缓解时少而稠，并发感染者成粘脓性，间歇，或持续性，单侧或双侧鼻塞，嗅觉减退或消失，头痛耳鸣，流泪，声嘶慢性咳嗽。全身症状有头痛、食欲不振、易疲倦、记忆力减退及失眠等。
鼻炎发病的临床症状各异，危害极大，当影响鼻腔的生理功能时，会出现呼吸障碍，引发血氧浓度降低，影响其它组织和器官的功能与代谢，而出现一些如头痛、头晕、记忆力下降，胸痛、胸闷、精神萎靡等，甚至会并发肺气肿、肺心病、哮喘等严重并发症。而当鼻炎未能得到及时治疗，影响嗅觉粘膜时，就会出现嗅觉障碍，导致闻不着香臭等气味。当长期反复发作的鼻窦炎未得到及时治疗，炎症就会扩散至邻近器官、组织，而并发如额骨骨髓炎、眶骨壁骨炎及骨膜炎、眶壁骨膜下脓肿、眶内蜂窝织炎、球后视神经炎、硬脑膜外脓肿、硬脑膜下脓肿、化脓性脑膜炎、脑脓肿、海绵窦血栓性静脉炎等多种危重急症。
在工作学习方面，成年人会因为鼻炎引起头痛，脑子不清醒，昏昏沉沉，使工作效率低下；而青少年则由于鼻炎引发的鼻塞、头痛等症状造成精神不集中，记忆力及学习成绩显著下降。鼻炎所导致的其他并发症还有：因长时间鼻塞不通气，呼吸困难，会引发睡眠呼吸暂停综合症；患者下鼻甲肥大，睡眠时氧气不足，严重情况下可引起脑梗塞、高血压、突发心脏病等，个别患者甚至会夜间猝死。世界卫生组织调查，全世界80％的鼻咽癌发生在中国，而约九成的鼻咽癌，是因鼻炎久治不愈恶化所致，我国的鼻炎患者有3亿人左右，并且以每年3％的速度递增，每年因鼻咽癌变而致的死亡人数在20万人以上。鼻炎以其发病率高、并发症多、难治愈等特点引起了国际医学界的广泛关注。目前药物治疗鼻炎是最重要的手段之一。
抗过敏药物种类很多，目前常用临床的药物由糖皮质激素、抗组胺药以及中药制剂。其中，糖皮质激素通过降低内皮和上皮细胞的通透性、鼻腔黏膜的的高反应性以及对胆碱刺激的反应性，产生缓解症状的效果。主要的不良反应有：灼烧感、黏膜干燥、喷嚏以及鼻出血等症状，影响儿童生长速度，但不影响身高。主要包括倍氯米松、莫米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、曲安西龙等药物；抗组胺药物主要通过与组胺竞争效应细胞膜上的组胺受体，发挥抗H1作用，抑制肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放炎性细胞因子，抑制血管渗出、减轻组织水肿，这类药物主要包括：第一代口服药物氯苯那敏、苯海拉明、赛庚啶，第二代的特非那定、阿斯咪唑、氯雷他定片、西替利嗪，第三代的左西替利嗪片、地氯雷他定、咪唑斯汀缓释片、盐酸氮淖斯汀鼻雾剂、比拉斯汀、富马酸氯马斯汀、富马酸氯马斯汀胶囊、盐酸依匹斯汀、盐酸司他斯汀，常用的组胺类药物有中枢神经系统抑制作用，会引起头晕、口干、嗜睡、乏力、疲倦等不良反应，新三代抗组胺药相关副作用较小；中药制剂主要有汤剂、滴鼻剂、中药颗粒、药膏、洗液、熏鼻药物等等，主要起到辅助治疗作用。
此外，在医疗器械领域，洗鼻液治疗鼻炎是近几年在欧美国家比较受推崇的一种新的鼻炎治疗方法。临床实验证实了洗鼻对治疗鼻炎确实有一定的效果。基本的方法是使用恰当的工具，对鼻腔进行彻底的冲洗，把鼻腔内的过敏原、病菌、炎性分泌物等脏东西清除掉，消除炎症继续发展的基础，消除鼻腔黏膜水肿肿胀的情况，恢复鼻腔的正常生理功能，但对于器质性病变只能缓解症状。临床常用的洗鼻液主要成分为生理性氯化钠或者等渗的海盐水，然而，该类器械的最大的问题是洗鼻液冲洗后鼻腔很快干燥，保湿性很短，每天的冲洗好几次，患者很不方便。
发明内容
因此，为克服现有技术中的以上缺陷，本发明的目的在于提供一种高保湿性的抗过敏鼻用药物组合物，及其制备方法和应用。
在阐述本发明的技术方案之前，定义本文中所使用的术语如下：
术语“吐温-20”是指：聚氧乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯；
术语“泊洛沙姆188”是指：α-氢-ω-羟基聚(氧乙稀)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙稀)a嵌段共聚物，化学式为H(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aOH，在共聚物中氧乙烯单元(a)为75～85，氧丙烯单元(b)为25～30，氧乙烯(C2H4O)含量79.9％～83.7％，平均分子量为7680～9510。
术语“海盐”是指：从海水中提取(如经日晒制成)、含氯化钠达85％以上的物质。
为实现上述目的，本发明的第一方面提供了一种高保湿性的抗过敏鼻用药物组合物，所述鼻用药物组合物包含以下成分：
作为主药的抗过敏类药物；作为保湿辅料的透明质酸盐和/或甘油；
作为渗透压调节剂的海盐，和
水；
优选地，所述主药选自以下药物中的一种或多种、其碱或其药学上可接受的盐：左西替利嗪、阿扎他定、氯雷他定、依巴斯汀、司他斯汀、比拉斯汀、氯马斯汀、咪唑斯汀、依匹斯汀、莫西沙星；更优选地，所述药学上可接受的盐选自以下一种或多种：盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐；和/或
优选地，所述透明质酸盐选自以下一种或多种：透明质酸钠，透明质酸钙、透明质酸锌；更优选地，所述透明质酸盐的分子量为30～200万道尔顿；和/或
优选地，所述的抗过敏鼻用药物组合物，其溶液渗透压不低于260mosmol/kg。
根据本发明第一方面的鼻用药物组合物，其中，所述鼻用药物组合物中所述各主药的重量体积百分比含量为：
左西替利嗪0.1～1.0％，优选为0.3～0.8％，更优选为0.4～0.6％，最优选为0.5％；
阿扎他定0.1～2.0％，优选为0.5～1.5％，更优选为0.8～1.2％，最优选为1.0％；
氯雷他定0.1～1.0％，优选为0.3～0.8％，更优选为0.4～0.6％，最优选为0.5％；
依巴斯汀0.1～4.0％，优选为0.5～3.0％，更优选为1.0～2.5％，最优选为2.0％；
司他斯汀0.1～1.0％，优选为0.3～0.8％，更优选为0.4～0.6％，最优选为0.5％；
比拉斯汀0.1～4.0％，优选为0.5～3.0％，更优选为1.0～2.5％，最优选为2.0％；
氯马斯汀0.1～1.0％，优选为0.3～0.8％，更优选为0.4～0.6％，最优选为0.5％；
咪唑斯汀0.1～2.0％，优选为0.5～1.5％，更优选为0.8～1.2％，最优选为1.0％；
依巴斯汀0.1～2.0％，优选为0.5～1.5％，更优选为0.8～1.2％，最优选为1.0％；
依匹斯汀0.1～4.0％，优选为0.5～3.0％，更优选为1.0～2.5％，最优选为2.0％；
莫西沙星0.1～1.0％，优选为0.3～0.8％，更优选为0.4～0.6％，最优选为0.5％。
根据本发明第一方面的鼻用药物组合物，其中，所述鼻用药物组合物中所述各保湿辅料的重量体积百分比含量为：
甘油5.0～20.0％，优选为5.0～15.0％，更优选为8.0～12.0％，最优选为10％；
透明质酸盐0.05～0.5％，优选为0.05～0.3％，更优选为0.05～0.2％，最优选为0.1％；和/或
所述鼻用药物组合物中所述海盐的重量体积百分比含量为：
海盐0.1～2.0％，优选为0.1～1.5％，更优选为0.1～1.0％，最优选为0.9％。
根据本发明第一方面的鼻用药物组合物，其中，
所述鼻用药物组合物中进一步包含以下一种或多种添加成分：植物精油、吐温-20、泊洛沙姆188、十二烷基磺酸钠、β-环糊精、乙醇和pH调节剂，其中：
所述植物精油优选选自以下一种或多种：薄荷油、迷迭香精油、佛手柑精油，薰衣草精油、天竺葵精油、玫瑰花精油、罗勒精油和香芋精油，所述pH调节剂优选为1mol/L的氢氧化钠水溶液；
优选地，所述各添加成分的重量体积百分比含量为：
植物精油0.01％～0.1％，优选为0.3～0.8％，更优选为0.4～0.6％，最优选为0.05％；
吐温-20 0.05～1.0％，优选为0.1～0.4％，更优选为0.1～0.3％，最优选为0.2％；
泊洛沙姆188 0.1～1.0％，优选为0.3～0.8％，更优选为0.4～0.6％，最优选为0.5％；
十二烷基磺酸钠0.02～0.1％，优选为0.02～0.08％，更优选为0.03～0.06％，最优选为0.05％；
β-环糊精0.2～0.8％，优选为0.2～0.6％，更优选为0.3～0.5％，最优选为0.4％；和/或
乙醇2.0％～8.0％，优选为2.5～6.0％，更优选为3.0～5.0％，最优选为4.0％
根据本发明第一方面的鼻用药物组合物，其中，所述鼻用药物组合物的剂型选自以下一种或多种：喷雾剂、气雾剂和滴鼻液；和/或
所述鼻用药物组合物为选自以下的一种或多种溶液：水溶液、β-环糊精包合溶液和纳米混悬液；优选地，所述药液黏度小于2mpa.s。
本发明的第二方面提供了第一方面所述的鼻用药物组合物的制备方法，所述鼻用药物组合物为水溶液，该制备方法可以包括以下步骤：
(1)称取处方量的所述透明质酸盐溶于水，充分搅拌至完全溶解；
(2)依次加入处方量的甘油海盐及主药搅拌均匀；和
(3)调节溶液pH至6.0～7.0范围得所述鼻用药物组合物。
本发明还提供了一种第一方面所述的鼻用药物组合物的制备方法，所述鼻用药物组合物为β-环糊精包合溶液，该制备方法可以包括以下步骤：
(1)称取处方量的原料溶解于乙醇，得到乙醇水溶液；
(2)称取处方量的所述透明质酸盐溶于水，充分搅拌至完全溶解，溶液中加处方量的甘油、海盐搅拌均匀，再加入处方量的β-环糊精，加热得到水溶液。
(3)步骤(1)所得的乙醇溶液缓慢加入到步骤(2)所得溶液中，边加边搅拌，加完继续搅拌得到β-环糊精包合溶液静置过夜，过滤得所述鼻用药物组合物；
优选地，步骤(2)中所述加热温度为20～50℃，优选为35～45℃，最优选为40℃；
步骤(3)中所述搅拌速度为20～100rpm，优选为45～55rpm，最优选为40rpm；
步骤(3)中所述继续搅拌时间为10～30分钟，优选为15～25分钟，最优选为20分钟。
本发明还提供了一种第一方面所述的鼻用药物组合物的制备方法，所述鼻用药物组合物为纳米混悬液，所述制备方法为反溶剂沉淀法，包括以下步骤：
(1)称取处方量的原料，加适量乙醇溶解；和
(2)将步骤(1)所得乙醇溶液缓慢加入到含有十二烷基磺酸钠、泊洛沙姆188、海盐的溶液中，边加边搅拌，加完继续搅拌即得所述鼻用药物组合物；
优选地，步骤(2)中所述搅拌速度为1000～2000rpm，优选为1200～1800rpm，最优选为1500rpm；
步骤(3)中所述继续搅拌时间为5～30分钟，优选为5～20分钟，最优选为10分钟。
本发明的第三方面提供了第一方面所述的鼻用药物组合物在制备用于治疗鼻炎的药物中的应用，所述鼻炎优选为过敏性鼻炎。
根据本发明第三方面的应用，所述治疗鼻炎的药物剂型为喷雾剂，气雾剂和/或滴鼻液。
本发明人通过大量的工作，分析了针对鼻炎治疗的不同类型药物，全面考虑了药物的溶解性及副作用，药效持久、安全、依赖性等因素，结合大量的动物药效试验结果。经多番试错、筛选，出乎预料地发现：盐酸左西替利嗪、氯雷他定、马来酸阿扎他定、依巴斯汀、司他斯汀、比拉斯汀、氯马斯汀、依匹斯汀、莫西沙星可以作为抗过敏药、抗炎药物的鼻用药物主药成分。
本发明所选药物均为临床使用药理作用明确的药物，盐酸左旋西替利嗪原本是口服抗过敏制剂，制成喷雾制剂后，更加便捷与高效，降低使用剂量。盐酸左旋西替利嗪通过直接被鼻腔鼻粘膜丰富的血管吸收，起效更快。并且克服了该药口服后的生物利用度问题，降低胃肠道排泄，减少不良反应。
马来酸阿扎他定、依巴斯汀、盐酸司他斯汀、富马酸氯马斯汀、咪唑斯汀原为口服抗过敏制剂，制成鼻喷雾剂后，鼻喷雾剂的使用剂量一般是口服的10～15分之一，可在较低的使用剂量下发挥好的治疗效果，克服该药口服服用剂量小，在人体血药浓度低的缺点。
本发明的比拉斯汀具有速效、长效和强效的特点，具有抗组胺和抗炎双重作用，可抑制组胺和IL-4从肥大细胞和外周粒细胞中释放；安全性好，无中枢镇静作用和心脏毒性，符合ARIA国际诊治指南对首选H1受体拮抗剂的要求。制成鼻喷雾剂扩大了该药的临床应用。
氯雷他定是阿扎他定的衍生物，能选择性地拮抗外周组胺H1受体的作用。口服大部分在肝脏代谢，有肝脏毒性。制成鼻喷雾制剂，药物直接作用于鼻腔，延续了起效快的优势，并且避免肝脏毒性，使用更安全。
盐酸莫西沙星是一种新型的光谱喹诺酮类抗菌药，具有良好的抗革兰氏阳性菌和阴性菌活性，具有强的对抗链球菌、金黄色葡萄球菌。目前该药的制剂只有口服和注射两种剂型，口服有恶心、呕吐、眩晕、头痛、疲劳、腹泻、皮疹等不良反应。注射剂除上述不良反应外，使用不方便。因此本发明制成鼻喷雾剂能减少全身不良反应，使用更方便。
除基本成分氯化钠外，海盐中还富含大量的微量元素，因此，除维持机体生理平衡外，还可以起到杀菌、消炎、抗过敏的作用。海盐除以基本成分氯化钠可作为渗透压调节剂外，还同时具有抗炎作用。本配方在海盐水中添加天然保湿剂透明质酸钠联合高保湿剂甘油，显著增加其保湿性，延长海盐水抗炎作用时间。
药效学实验证明马来酸阿扎他定、依美斯汀、盐酸司他斯汀、富马酸比拉斯汀、富马酸氯马斯汀、盐酸依匹斯汀、海盐水有一定的抗过敏作用。氯雷他定、盐酸左西替利嗪、盐酸莫西沙星均不同程度的抑制豚鼠的鼻炎过敏反应。
本发明鼻用药物组合物具有高效保湿性特点，配方中的保湿剂是透明质酸盐和甘油组合物，与目前市售的抗过敏鼻外用制剂相比较，体内体外的实验数据均显示保湿程度和时间大幅度延长，研究结果显示，保湿时间是目前市售制剂的3倍以上。预计临床使用可明显减少患者使用次数，减少给药量，降低不良反应，延长药物在鼻腔内滞留时间，提高药效，同时患者舒适性明显提高。
本发明鼻用药物组合物的特点是无刺激性，配方中未添加任何防腐剂成分。通过动物实验已证明了这一点，鼻腔粘膜刺激性实验结果显示，盐酸左西替利嗪、马来酸阿扎他定、氯雷他定、依巴斯汀、盐酸司他斯汀、富马酸比拉斯汀、富马酸氯马斯汀、盐酸依匹斯汀、盐酸莫西沙星、海盐水制剂均具有良好的安全性，该配方与目前临床使用制剂相比较，不添加防腐剂，保湿时间明显提高，并且无刺激。
本发明鼻用药物组合物中可含有植物精油，植物精油大都具有芳香气味，使人精神放松，具有抗忧郁、抗焦虑、助眠安神的作用。例如薰衣草精油具有镇静、催眠、抗焦虑的作用，添加少量植物精油的配方，在夜间使用，可使长期受鼻炎困扰的患者减轻痛苦，改善睡眠质量。薄荷油、迷迭香精油、佛手柑精油可以醒脑提神，提高学习、工作效率，使鼻炎患者摆脱精神困扰。
本发明的鼻用药物组合物可以具有但不限于以下有益效果：
1、本发明产品具有高效保湿性特点，可明显减少患者使用次数，减少给药量，降低不良反应，延长药物在鼻腔内滞留时间，提高药效，同时患者舒适性明显提高。
2、本发明产品的特点是无刺激性，配方中未添加任何防腐剂成分。
3、本发明组方中可含有植物精油，植物精油大都具有芳香气味，使人精神放松，具有抗忧郁、抗焦虑、助眠安神的作用。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
以下实施例中使用的试剂和仪器如下：
试剂：
盐酸左西替利嗪、左西替利嗪，购自湖南九典制药有限公司；
马来酸阿扎他定、阿扎他定，购自西安力邦制药厂；
盐酸司他斯汀、司他斯汀，购自上海瀚香生物科技有限公司；
富马酸比拉斯汀、比拉斯汀，购自深圳万凯思医药技术有限公司；
富马酸氯马斯汀、依巴斯汀、盐酸依匹斯汀、依匹斯汀，咪唑斯汀，购自湖北拓楚慷元医药有限公司；
盐酸莫西沙星、莫西沙星、氯雷他定购自湖北康宝泰精细化工有限公司；
海盐，购自上海绽阳实业有限公司、水族科技有限公司、山东鲁秋盐化；
药用NaCl，购自北京市燕京药业；
透明质酸盐，购自山东曲阜丽阳生物科技有限公司、山东华熙福瑞达；
甘油，购自汕头市佳禾生物科技有限公司；
β-环糊精，购自山东滨州智源生物科技有限公司；
氢氧化钠、乙醇、十二烷基磺酸钠，购自国药集团化学试剂有限责任公司；
泊洛沙姆188，购自北京凤礼精求商贸有限责任公司，原厂地德国BASF；
羟丙甲基纤维素，购自济南金辉化工有限公司；
薰衣草精油，购自深圳市鼎城植物香料有限公司；
吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80，购自西安化化玻站化学厂；
氢氧化铝佐剂；购自西宝生物科技(上海)股份有限公司；
卵白蛋白，购自solarbio，批号：709B0530；
4％利多卡因，购自上海禾丰制药有限集团，批号：71150816；
邻苯二甲醛，购自sigma；
戊巴比妥、浓盐酸、氢氧化钠、May-Grunwald染料、Giemsa染料，购自西安化学试剂厂。
豚鼠、家兔，西安交通大学医学部实验动物中心提供，实验动物使用许可证号：SYXK(陕)2014-003。
仪器
电子天平，购自上海精密仪器有限公司，型号YP502N；
电子天平，购自Sartorious，型号BS201S；
PH计，购自METTLER，型号FE20；
高效液相色谱仪，购自Waters，型号2695；
数显分散机，购自ULTRA-TURRAX，型号IKA型T25；
全自动渗透压力计，购自GONOTEC，型号Osmomat030 3000。
制备例1
本发明提供的鼻用海盐水溶液基本组成(不含主药)，如表1所示。
表1 鼻用药物组合物(水溶液)基本组成
水溶液的制备方法是：称取处方量的透明质酸钠溶于纯化水，充分搅拌至完全溶解，再依次加入处方量的甘油、海盐及主药搅拌均匀，即得。
制备例2
本发明提供的鼻用药物组合物(水溶液)基本组成如表2所示。
表2 鼻用药物组合物(水溶液)基本组成
主药选自是盐酸左西替利嗪、马来酸阿扎他定、盐酸司他斯汀、富马酸比拉斯汀、富马酸氯马斯汀、盐酸依匹斯汀、盐酸莫西沙星中的一种或多种。
水溶液的制备方法是：称取处方量的透明质酸钠溶于纯化水，充分搅拌至完全溶解，再依次加入处方量的甘油、海盐及主药搅拌均匀，适量pH调节剂调节至pH在6.0～7.0范围内即得。
制备例3
本发明提供的鼻用药物组合物(β-环糊精包合溶液)基本组成如表3所示。
表3 鼻用药物组合物(β-环糊精包合溶液)基本组成
注：主药为氯雷他定。
β-环糊精包合溶液的制备方法是：称取处方量的原料加适量乙醇溶解，得到乙醇溶液。透明质酸盐溶于纯化水，充分搅拌至完全溶解，溶液中加处方量的甘油、海盐搅拌均匀，再加入处方量的β-环糊精，加热至40℃，得到水溶液。缓慢将乙醇溶液加入到中，边加边搅拌，搅拌速度为50rpm。加完再搅拌20min，静置过夜，过滤即得。
制备例4
本发明提供的鼻用药物组合物(混悬液)基本组成如表4所示。
表4 鼻用药物组合物(混悬液)基本组成
注：主药选自左西替利嗪、阿扎他定、依巴斯汀、司他斯汀、莫西沙星、比拉斯汀、咪唑斯汀、依匹斯汀中的一种或多种。
纳米混悬液的制备方法是反溶剂沉淀法：称取处方量的主药，加适量乙醇溶解，乙醇溶液缓慢加入到含有0.05％十二烷基磺酸钠、0.5％泊洛沙姆188、海盐的水溶液中，边加边搅拌，搅拌速度为15000rpm。加完再搅拌10min，即得。
制备例5
本实施例用于说明不同分子量透明质酸钠浓度筛选。
在一定浓度下，透明质酸钠水溶液呈黏稠状态而不能作为喷雾剂而喷出，故应选择合适的浓度，通过评价其溶液粘度筛选出适宜的浓度。25℃实验结果如下：
表5 不同分子量透明质酸钠粘度统计表
将上述溶液装入喷雾瓶内进行试喷，结合黏度值测试结果，只有黏度在2mpa.s以下时喷出的液体能成细雾状。
制备例6
本实施例用于说明不同分子量透明质酸钠浓度筛选。
在海盐水里分别加不同分子量的透明质酸钠，配制好的溶液精密量取，将其均匀涂抹于称量皿底部，放入恒温恒湿的干燥箱内，每隔1小时后称重，计算保湿率；通过保湿率的大小来比较保湿效果。
表6 不同分子量透明质酸钠保湿性能统计(1)
表7 不同分子量透明质酸钠保湿性能统计(2)
表8 不同分子量透明质酸钠保湿性能统计(3)
表9 不同分子量透明质酸钠保湿性能统计(4)
从上述实验结果看，海盐水加不同分子量的透明质酸钠再加5％的甘油和10％的甘油，其保湿性能均优于单纯海盐水配方。当透明质酸钠分子量130万道尔顿和200万道尔顿时，其浓度在0.1％时，均已显示出显著的优势，其保湿率比单纯海盐水配方高出约3倍。
制备例7
本实施例用于说明不同处方溶液剂稳定性。
按照“原料药与制剂稳定性考察指导原则”(《中国药典》第四部)，进行溶液剂稳定性考察加速试验。
表10 处方组成(1)
表11 处方组成(2)
表12处方组成(3)
表13 处方组成(4)
表14 处方组成(5)
表15 处方组成(6)
表16 处方组成(7)
表17 处方组成(8)
表18 处方组成(9)
表19 处方组成(10)
溶液制备方法：称取处方量的透明质酸钠溶于纯化水，充分搅拌至完全溶解，再依次加入处方量的甘油、海盐及主药搅拌均匀，适量pH调节剂调节至pH在6.0～7.0范围内即得。
考察方法：将上述制备的溶液，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，考察溶液的外观性状、pH、主要含量、有关物质，观察溶液是否稳定。
表20 实验结果统计
通过6个月的加速试验，盐酸左西替利嗪、马来酸阿扎他定、盐酸司他斯汀、富马酸比拉斯汀、富马酸氯马斯汀、盐酸莫西沙星按照本处方及制备方法，质量没有发生明显的变化，溶液性质均比较稳定。加入海盐的盐酸左西替利嗪、马来酸阿扎他定、盐酸司他斯汀、富马酸比拉斯汀、富马酸氯马斯汀、盐酸莫西沙星按照本处方及制备方法，质量合格，溶液性质比较稳定。
制备例8
本实施例用于说明不同的纳米混悬液制备方法。
纳米混悬液的制备方法有介质研磨法、高压均质法、反溶剂沉淀法、微射流技术等。由于反溶剂沉淀法制备纳米混悬液突出的优势在于操作简便、能耗小，容易实现工业化，故采用反溶剂沉淀法，在稳定剂筛选的基础上重点考察搅拌速度和搅拌时间两个重要的制备参数对纳米混悬液粒径及分布的影响。
表21 纳米混悬液处方组成
制备方法：反溶剂沉淀法，称取处方量的主药，加适量乙醇溶解，乙醇溶液缓慢加入到含有0.05％十二烷基磺酸钠、0.5％泊洛沙姆188、0.1％的透明质酸钠、10％甘油、0.9％海盐的水溶液中，边加边搅拌。当搅拌时间度一定时，搅拌速度分别为8000rpm、10000rpm、12000rpm、15000rpm、20000rpm。当搅拌速度一定时，搅拌时间分别为4min、6min、8min、10min、12min。
表22 搅拌时间与速度对粒径和分散指数的影响
表23 搅拌速度一定，不同搅拌时间对粒径的影响
结论：从上述结果可以看出，搅拌速度为15000rpm，搅拌10min为最佳搅拌参数。
制备例9
本实施例用于说明不同的β-环糊精包合溶液制备方法。
氯雷他定属难溶性抗组胺药，制备时为增加其溶解度，选用β-环糊精进行包合，由于包合方法的不同，包合率也不同，故采用两种包合方法进行比较。通过测定溶液的含量，考察包合效果。
表24 β-环糊精包合溶液组方
包合方法一：精密称定处方量药品与海盐，用无水乙醇溶解后，加入处方量的的β-环糊精饱和溶液，搅拌研磨30min，干燥后溶解于含有透明质酸钠、甘油海盐的水溶液，静置，过滤即得。
包合方法二：精密称定处方量药品，用无水乙醇溶解后。透明质酸钠溶于纯化水，再加入甘油、海盐，水溶液加热至50℃，加入β-环糊精充分溶解。将乙醇溶液逐滴缓慢加入到上述水溶液中，边加边搅拌，搅拌速度为60rpm的，加完再搅拌30min，静置，过滤即得。
表25 含量测定结果统计
结论：从含量测定结果看，包合方法二的包合率高，且方法二操作方法简便易行。
制备例10
本实施例用于说明不同的含精油组方的制备方法。
精油通常不溶于水，所以在水溶液中添加精油，通常需要适当的助溶剂增加精油在水中的溶解度。所选的助溶剂分别为吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80。
表26 含精油海盐水溶液组方
制备方法：称取处方量的主药、海盐、透明质酸钠、甘油溶于水，薰衣草精油稳定剂吐温，将油溶液溶于水溶液充分搅拌，观察水溶液性状，看水溶液表面是否有的油滴漂浮。
表27 含精油海盐水溶液稳定性结果统计
结论：吐温-20作为精油的稳定剂较优。
实施例1
配制方法：溶液直接配制法，制备体积为100ml，组方：
实施例2
配制方法：溶液直接配制法，制备体积为100ml，组方：
实施例3
配制方法：溶液直接配制法，制备体积为100ml，组方：
实施例4
配制方法：反溶剂沉淀法，制备体积为100ml，组方：
实施例5
配制方法：溶液直接配制法，制备体积为100ml，组方：
实施例6
配制方法：溶液直接配制法，制备体积为100ml，组方：
实施例7
配制方法：反溶剂沉淀法，制备体积为100ml，组方：
实施例8
配制方法：高压均质法，制备体积为100ml，组方：
实施例9
配制方法：反溶剂沉淀法，制备体积为100ml，组方：
实施例10
配制方法：溶液直接配制法，制备体积为100ml，组方：
实施例11
配制方法：β-环糊精包合法，制备体积为100ml，组方：
实施例12
配制方法：β-环糊精包合法，制备体积为100ml，组方：
实施例13
配制方法：反溶剂沉淀法，制备体积为100ml，组方：
实施例14
配制方法：溶液直接配制法，制备体积为100ml，组方：
实施例15
配制方法：反溶剂沉淀法，制备体积为100ml，组方：
实施例16
配制方法：溶液直接配制法，制备体积为100ml，组方：
实施例17
配制方法：溶液直接配制法，制备体积为100ml，组方：
实施例18
配制方法：反溶剂沉淀法/高压均质法，制备体积为100ml，组方：
实施例19
配制方法：溶液直接配制法，制备体积为100ml，组方：
实施例20
配制方法：溶液直接配制法，制备体积为100ml，组方：
实施例21
配制方法：溶液直接配制法，制备体积为100ml，组方：
实施例22
配制方法：溶液直接配制法，制备体积为100ml，组方：
实施例23
配制方法：反溶剂沉淀法，制备体积为100ml，组方：
实施例24
配制方法：溶液直接配制法，制备体积为100ml，组方：
实施例25
配制方法：溶液直接配制法，制备体积为100ml，组方：
实施例26
配制方法：溶液直接配制法，制备体积为100ml，组方：
试验例1
本实施例用于说明本发明提供的制剂的药效对比试验。
以卵清蛋白(OVA)为致敏原攻击豚鼠制作过敏性鼻炎模型。通过观察豚鼠鼻部症状和鼻粘膜固有层肥大细胞及嗜酸性粒细胞计数，考察盐酸左西替利嗪溶液、左西替利嗪纳米混悬液、马来酸阿扎他定溶液、阿扎他定纳米混悬液、氯雷他定溶液、依巴斯汀溶液纳米混悬液、盐酸司他斯汀溶液、司他斯汀纳米混悬液、富马酸比拉斯汀溶液、富马酸氯马斯汀溶液、盐酸莫西沙星溶液、莫西沙星纳米混悬液、以及海盐水和药物复合药液，单独海盐水鼻喷雾制剂对豚鼠过敏性鼻炎的治疗作用对比。
表28 抗过敏药效对比组方
试验方法
致敏：致敏组豚鼠两侧鼻孔各滴20μg卵白蛋白+0.5mg Al(OH)3胶+0.1ml生理盐水致敏,每天2次,连续10d。每次喷滴前,用4％利多卡因喷鼻腔,以抑制鼻腔纤毛运动,延长过敏原在鼻腔停留时间。阴性对照组以0.5mg Al(OH)3胶+0.1m l生理盐水每侧鼻孔喷滴,同样用4％利多卡因先喷滴鼻腔。
激发：间隔5d后,以1％卵白蛋白生理盐水,每侧鼻腔0.1～0.15ml激发,每3天激发1次，连续激发10次。阴性对照组以生理盐水代替卵白蛋白。
观察项目
1.症状学观察：
(1)鼻塞:在变应性鼻炎的豚鼠模型上，豚鼠的呼吸频率与其鼻腔气道阻力呈良好的负相关。采用呼吸频率来反映鼻腔气道阻力。分别于豚鼠每次受激发前和激发后0.5、1、2、4h测定呼吸频率。
(2)喷嚏和抓鼻次数:每次激发后30min内,用摄录机对豚鼠行为进行记录,然后对豚鼠喷嚏和抓鼻次数进行逐个计数。
(3)鼻分泌物:激发后10～20min时间段,用2×80mm滤纸反复汲取鼻腔内液体。滤纸前后称重，差值计为鼻腔分泌物量,以mg计。
2.鼻腔灌洗液的收集:豚鼠于第10次激发后5h以1％的戊巴比妥腹腔麻醉。豚鼠固定于仰卧头低位,一侧鼻腔以1ml/min的速度缓慢滴入生理盐水,对侧鼻腔持续低负压抽吸。将回收的灌洗液取少许置入血细胞计数板,计白细胞总数。其余灌洗液中加入EDTA(7.7mmol/L)，经4℃600g离心5min，上清液保存于-80℃待测组胺用。沉淀的细胞做细胞涂片,Giemsa-May染色,白细胞分类计数。
实验分组：健康豚鼠150只，随机分为25组，24个药物组，一个模型对照组，每组6只豚鼠。
表29 过敏性鼻炎豚鼠动物实验的13个制剂及其药液浓度和用量
给药：将致敏组造模成功的豚鼠随机分为25组，分别为药物组和模型组。每组6只豚鼠。药物组滴相应药物40min后以1％卵白蛋白生理盐水进行激发，于30min内观察鼻部症状；模型组直接以1％卵白蛋白生理盐水进行激发，于30min内观察鼻部症状。按照表28对每鼠进行评分。
表30 诱发模型动物鼻超敏反应鼻部症状评分表
实验结果：
(1)对鼻炎豚鼠症状评分和喷嚏的影响
表31 不同药物组方给药前后症状比较
不同的药物对鼻炎豚鼠症状评分和喷嚏的影响不同，症状评分和喷嚏次数明显减少，与模型组比较有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。
(2)对鼻腔灌洗液白细胞数的影响
表32 不同药物组方给药前后鼻腔灌洗液白细胞数比较
模型组鼻腔灌洗液白细胞数为313±52个/μl，各药物组组与模型组比较，鼻腔灌洗液的白细胞数显著低于模型组(p＜0.01)。
综合结果显示，不含药的海盐水单独使用具有一定的抗炎作用，作用略轻于抗过敏药物组，但是添加海盐的药物组相比较而言，抗过敏作用最好，结果显示，作为渗透压调节剂的海盐与抗过敏药物合用具有一定的协同作用。
试验例2
本实施例用于说明本发明提供的制剂的安全性试验(鼻腔黏膜刺激性试验)。
为了考察各组药物配方对鼻腔黏膜是否具有刺激性，通过观察豚鼠鼻部症状以及全身症状，评价其刺激性。
表33 组方列表
测试方法与判定标准：100只家兔，体重(2.5±0.2)kg，随机分对照组(给空白溶液)和给药组，每组4只，雌、雄各半。给药组每只家兔0.2ml的剂量经鼻腔滴入各组药物，对照组给予等计量的空白溶液，每天3次，连续2周。每次给药后观察家兔全身状况(呼吸、循环、中枢神经系统)及局部刺激症状(哮喘、咳嗽、呕吐、窒息等症状)等变化。末次给药24h后处死部分动物(每组2只)观察呼吸道局部(鼻、喉、气管、支气管)黏膜组织有无充血、红肿等现象，并进行病理组织学检查。留存家兔继续观察其全身状况和局部变化，至末次给药后第7d处死，取鼻、喉、气管、支气管组织作病理组织学检查。
观察结果：各组动物家兔全身状况(呼吸、循环、中枢神经系统)及局部刺激症状(哮喘、咳嗽、呕吐、窒息等症状)均未见异常。
病理学检查结果：末次给药后24h及7d所处死的对照组和给药组家兔鼻、喉、气管、支气管黏膜均未见异常。
试验例3
方法：采用全自动渗透压力计，300 mosmol/kg校正液矫正后，测定各组方的压力，测定三次求平均值，如下：
表34：各实施例渗透压测定值
组方 渗透压mosmol/kg
实施例1 282±9
实施例2 296±12
实施例3 286±9
实施例4 280±10
实施例5 284±10
实施例6 284±11
实施例7 283±8
实施例8 294±10
实施例9 272±11
实施例10 318±10
实施例11 286±8
实施例12 289±8
实施例13 274±9
实施例14 301±8
实施例15 298±10
实施例16 310±8
实施例17 304±7
实施例18 308±6
实施例19 301±5
实施例20 294±8
实施例21 306±7
实施例22 294±6
实施例23 302±8
实施例24 306±7
实施例25 298±5
实施例26 306±9
注：测定温度为20℃。
结果显示：各实施例渗透压力均在260mosmol/kg以上，符合制剂溶液的要求，在鼻腔冲洗过程中可显示一定的收敛作用。
尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。

Claims (10)

1.一种高保湿性的抗过敏鼻用溶液药物组合物，其特征在于，所述鼻用药物组合物包含以下成分：
作为主药的抗过敏类药物；
作为保湿辅料的透明质酸盐和/或甘油；
作为渗透压调节剂的海盐，和
水；
优选地，所述主药选自以下药物中的一种或多种、其碱或其药学上可接受的盐：左西替利嗪、阿扎他定、氯雷他定、依巴斯汀、司他斯汀、比拉斯汀、氯马斯汀、咪唑斯汀、依匹斯汀、莫西沙星；更优选地，所述药学上可接受的盐选自以下一种或多种：盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐；
优选地，所述透明质酸盐选自以下一种或多种：透明质酸钠，透明质酸钙、透明质酸锌；更优选地，所述透明质酸盐的分子量为30～200万道尔顿；和/或
优选地，所述溶液药物组合物的渗透压不低于260mosmol/kg。
2.根据权利要求1所述的鼻用药物组合物，其特征在于，所述鼻用药物组合物中所述各主药的重量体积百分比含量为：
左西替利嗪0.1～1.0％，优选为0.3～0.8％，更优选为0.4～0.6％，最优选为0.5％；
阿扎他定0.1～2.0％，优选为0.5～1.5％，更优选为0.8～1.2％，最优选为1.0％；
氯雷他定0.1～1.0％，优选为0.3～0.8％，更优选为0.4～0.6％，最优选为0.5％；
依巴斯汀0.1～4.0％，优选为0.5～3.0％，更优选为1.0～2.5％，最优选为2.0％；
司他斯汀0.1～1.0％，优选为0.3～0.8％，更优选为0.4～0.6％，最优选为0.5％；
比拉斯汀0.1～4.0％，优选为0.5～3.0％，更优选为1.0～2.5％，最优选为2.0％；
氯马斯汀0.1～1.0％，优选为0.3～0.8％，更优选为0.4～0.6％，最优选为0.5％；
咪唑斯汀0.1～2.0％，优选为0.5～1.5％，更优选为0.8～1.2％，最优选为1.0％；
依巴斯汀0.1～2.0％，优选为0.5～1.5％，更优选为0.8～1.2％，最优选为1.0％；
依匹斯汀0.1～4.0％，优选为0.5～3.0％，更优选为1.0～2.5％，最优选为2.0％；
莫西沙星0.1～1.0％，优选为0.3～0.8％，更优选为0.4～0.6％，最优选为0.5％。
3.根据权利要求1或2所述的鼻用药物组合物，其特征在于，所述鼻用药物组合物中所述各保湿辅料的重量体积百分比含量为：
甘油5.0～20.0％，优选为5.0～15.0％，更优选为8.0～12.0％，最优选为10％；
透明质酸盐0.05～0.5％，优选为0.05～0.3％，更优选为0.05～0.2％，最优选为0.1％；和/或
所述海盐在组合物中的重量体积百分比含量为：海盐0.1～2.0％，优选为0.1～1.5％，更优选为0.1～1.0％，最优选为0.9％。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的鼻用药物组合物，其特征在于：
所述鼻用药物组合物中进一步包含以下一种或多种添加成分：植物精油、吐温-20、泊洛沙姆188、十二烷基磺酸钠、β-环糊精、乙醇和pH调节剂，其中，所述植物精油优选选自以下一种或多种：薄荷油、迷迭香精油、佛手柑精油，薰衣草精油、天竺葵精油、玫瑰花精油、罗勒精油和香芋精油，所述pH调节剂优选为1mol/L的氢氧化钠水溶液；
优选地，所述各添加成分的重量体积百分比含量为：
植物精油0.01～0.1％，优选为0.3～0.8％，更优选为0.4～0.6％，最优选为0.05％；
吐温-20 0.05～1.0％，优选为0.1～0.4％，更优选为0.1～0.3％，最优选为0.2％；
泊洛沙姆188 0.1～1.0％，优选为0.3～0.8％，更优选为0.4～0.6％，最优选为0.5％；
十二烷基磺酸钠0.02～0.1％，优选为0.02～0.08％，更优选为0.03～0.06％，最优选为0.05％；
β-环糊精0.2～0.8％，优选为0.2～0.6％，更优选为0.3～0.5％，最优选为0.4％；和/或
乙醇2.0～8.0％，优选为2.5～6.0％，更优选为3.0～5.0％，最优选为4.0％。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的鼻用药物组合物，其特征在于：
所述鼻用药物组合物的剂型选自以下一种或多种：喷雾剂、气雾剂和滴鼻液；和/或
所述鼻用药物组合物为选自以下的一种或多种溶液：水溶液、β-环糊精包合溶液和纳米混悬液；优选地，所述药液黏度小于2mpa.s。
6.制备根据权利要求1至中5任一项所述的鼻用药物组合物的方法，其特征在于，所述鼻用药物组合物为水溶液，所述制备方法包括以下步骤：
(1)称取处方量的所述透明质酸盐溶于水，充分搅拌至完全溶解；
(2)依次加入处方量的甘油、海盐及主药搅拌均匀；和
(3)调节溶液pH至6.0～7.0范围得所述鼻用药物组合物。
7.制备根据权利要求5所述的鼻用药物组合物的方法，其特征在于，所述鼻用药物组合物为β-环糊精包合溶液，所述制备方法包括以下步骤：
(1)称取处方量的原料溶解于乙醇，得到乙醇水溶液；
(2)称取处方量的所述透明质酸盐溶于水，充分搅拌至完全溶解，溶液中加处方量的甘油、海盐搅拌均匀，再加入处方量的β-环糊精，加热得到水溶液。
(3)步骤(1)所得的乙醇溶液缓慢加入到步骤(2)所得溶液中，边加边搅拌，加完继续搅拌得到β-环糊精包合溶液静置过夜，过滤得所述鼻用药物组合物；
优选地，步骤(2)中所述加热温度为20～50℃，优选为35～45℃，最优选为40℃；
步骤(3)中所述搅拌速度为20～100rpm，优选为45～55rpm，最优选为40rpm；
步骤(3)中所述继续搅拌时间为10～30分钟，优选为15～25分钟，最优选为20分钟。
8.制备根据权利要求5所述的鼻用药物组合物的方法，其特征在于，所述鼻用药物组合物为纳米混悬液，所述制备方法为反溶剂沉淀法，包括以下步骤：
(1)称取处方量的原料，加适量乙醇溶解；和
(2)将步骤(1)所得乙醇溶液缓慢加入到含有十二烷基磺酸钠、泊洛沙姆188、海盐的溶液中，边加边搅拌，加完继续搅拌即得所述鼻用药物组合物；
优选地，步骤(2)中所述搅拌速度为10000～20000rpm，优选为12000～18000rpm，最优选为15000rpm；
步骤(3)中所述继续搅拌时间为5～30分钟，优选为5～20分钟，最优选为10分钟。
9.权利要求1至5中任一项所述的鼻用药物组合物在制备用于治疗鼻炎的药物中的应用，所述鼻炎优选为过敏性鼻炎。
10.根据权利要求9所述的应用，所述治疗鼻炎的药物剂型为喷雾剂，气雾剂和/或滴鼻液。
CN201710598138.XA 2017-07-20 2017-07-20 高保湿性的抗过敏鼻用药物组合物、其制备方法和应用 Pending CN109276715A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710598138.XA CN109276715A (zh) 2017-07-20 2017-07-20 高保湿性的抗过敏鼻用药物组合物、其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710598138.XA CN109276715A (zh) 2017-07-20 2017-07-20 高保湿性的抗过敏鼻用药物组合物、其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109276715A true CN109276715A (zh) 2019-01-29

Family

ID=65185525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710598138.XA Pending CN109276715A (zh) 2017-07-20 2017-07-20 高保湿性的抗过敏鼻用药物组合物、其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109276715A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111265590A (zh) * 2020-01-21 2020-06-12 华熙生物科技股份有限公司 一种用于鼻腔喷雾透明质酸冻干制剂及其制备方法和应用
CN111839844A (zh) * 2020-08-20 2020-10-30 上海科生假肢有限公司 用于骨骼式假臂的新型被动旋转器
CN113456581A (zh) * 2021-08-09 2021-10-01 信阳农林学院 一种迷迭香精油鼻用原位凝胶及其制备方法和应用
RU2807374C1 (ru) * 2022-08-25 2023-11-14 Общество с ограниченной ответственностью "РЕОТЕРА" Назальная композиция, содержащая цинковую соль гиалуроновой кислоты

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008011836A2 (es) * 2006-07-25 2008-01-31 Osmotica Corp. Soluciones oftálmicas
CN101669926A (zh) * 2008-09-11 2010-03-17 东莞太力生物工程有限公司 用于鼻腔给药的液体制剂及其制备方法
CN102579334A (zh) * 2012-03-31 2012-07-18 济南康众医药科技开发有限公司 含有玻璃酸钠的滴鼻液及其制备方法
CN102671182A (zh) * 2012-06-06 2012-09-19 深圳翰宇药业股份有限公司 一种用于鼻腔给药的含地加瑞克的药物组合物及制备方法
CN104173289A (zh) * 2014-07-21 2014-12-03 广州艾格生物科技有限公司 一种新型依匹斯汀鼻腔给药制剂及其制备方法
CN104906029A (zh) * 2015-05-22 2015-09-16 中山瑞福医疗器械科技有限公司 一种鼻腔制剂及其制备方法和应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008011836A2 (es) * 2006-07-25 2008-01-31 Osmotica Corp. Soluciones oftálmicas
CN101669926A (zh) * 2008-09-11 2010-03-17 东莞太力生物工程有限公司 用于鼻腔给药的液体制剂及其制备方法
CN102579334A (zh) * 2012-03-31 2012-07-18 济南康众医药科技开发有限公司 含有玻璃酸钠的滴鼻液及其制备方法
CN102671182A (zh) * 2012-06-06 2012-09-19 深圳翰宇药业股份有限公司 一种用于鼻腔给药的含地加瑞克的药物组合物及制备方法
CN104173289A (zh) * 2014-07-21 2014-12-03 广州艾格生物科技有限公司 一种新型依匹斯汀鼻腔给药制剂及其制备方法
CN104906029A (zh) * 2015-05-22 2015-09-16 中山瑞福医疗器械科技有限公司 一种鼻腔制剂及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《药用高分子材料学》: "《药用高分子材料学》", 31 October 2014, 上海：华东理工大学出版社 *
王晓波主编: "《药物运释系统》", 31 August 2007, 北京：中国医药科技出版社 *
王玉主编: "《药品检验》", 31 October 2011, 北京：中国医药科技出版社 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111265590A (zh) * 2020-01-21 2020-06-12 华熙生物科技股份有限公司 一种用于鼻腔喷雾透明质酸冻干制剂及其制备方法和应用
CN111265590B (zh) * 2020-01-21 2022-03-01 华熙生物科技股份有限公司 一种用于鼻腔喷雾透明质酸冻干制剂及其制备方法和应用
CN111839844A (zh) * 2020-08-20 2020-10-30 上海科生假肢有限公司 用于骨骼式假臂的新型被动旋转器
CN113456581A (zh) * 2021-08-09 2021-10-01 信阳农林学院 一种迷迭香精油鼻用原位凝胶及其制备方法和应用
CN113456581B (zh) * 2021-08-09 2024-02-02 信阳农林学院 一种迷迭香精油鼻用原位凝胶及其制备方法和应用
RU2807374C1 (ru) * 2022-08-25 2023-11-14 Общество с ограниченной ответственностью "РЕОТЕРА" Назальная композиция, содержащая цинковую соль гиалуроновой кислоты

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2736491A2 (en) Bepotastine compositions
CN109276715A (zh) 高保湿性的抗过敏鼻用药物组合物、其制备方法和应用
WO2023237124A1 (zh) 一种藏红花素混悬剂及其在制备快速抗抑郁药物中的应用
CN103735437A (zh) 草本漱口液
CN102217879A (zh) 养心安神枕
CN105764519A (zh) 用于治疗咳嗽的基于植物的组合物
CN105106318B (zh) 一种治疗干眼症的中药组合物及其制备方法
CN108523121A (zh) 一种抗霾清肺的功能性食品及其制备方法
KR101595107B1 (ko) 플라보이드 분획 및 잔탄 검을 포함하는 경구 현탁액 형태의 약학 조성물
CN108310124B (zh) 一种清肺热小儿热咳口服液及其制备方法
CN101569684B (zh) 用于治疗哮喘的植物提取物吸入气雾剂及制备方法
CN104186577A (zh) 一种含龙涎香提取物的缓释型电热蚊香液及制备方法
CN102217880B (zh) 清热防暑保健药枕
CN102217881B (zh) 护肝益肝保健枕
CN106236925B (zh) 一种治疗哮喘的中药吸入气雾剂及其制备方法与应用
CN104206444B (zh) 一种含有薰衣草天然芳香的电热液体蚊香及制备方法
CN111840226B (zh) 一种用于治疗变应性鼻炎的药物及其制备方法
EP3069723B1 (en) Naringin and levocetirizine hydrochloride pharmaceutical composition and preparation thereof
CN104274750B (zh) 一种用于治疗急性支气管炎、上呼吸道感染的中药组合物
CN104189081B (zh) 一种用于治疗过敏性鼻炎的中药组合物及其制备方法
CN102217884B (zh) 中药枕
CN103520392B (zh) 一种治疗干眼症的中药组合物及其制备方法
CN110302262A (zh) 一种中药组合物及其制备方法和应用
CN100542413C (zh) 熊胆茶及其制备方法
CN105535169A (zh) 一种制备治疗干眼症的药物组合物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190129