CN109125282A - 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法，所述胶囊由奥美拉唑肠溶微丸填充于明胶胶囊壳组成。奥美拉唑肠溶微丸由内到外依次是奥美拉唑载药丸芯，隔离层和肠溶层。奥美拉唑载药丸芯采用挤出滚圆法制备，隔离层和肠溶层采用流化床包衣法制备。与原研品不同的是，奥美拉唑载药丸芯在奥美拉唑、无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢二钠、羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠的基础上，增加了吐温80和低取代羟丙纤维素。本发明制备的奥美拉唑肠溶胶囊不仅没有改变产品的稳定性和重现性，还提高了药物的体外溶出度，特别是提高了个体间均一性，不同的健康受试者血药浓度达峰时间更趋于一致，在临床应用方面具有很好的应用价值。

Description

一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种奥美拉唑肠溶微丸、及由该肠溶微丸制备的奥美拉唑肠溶胶囊以及所属奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法。

背景技术

质子泵抑制剂为苯并咪唑类化合物，用于消化性溃疡、食管反流病、胃泌素瘤综合症和幽门螺杆菌的治疗。迄今为止，国外已上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、右旋雷贝拉唑、右旋兰索拉唑等，国内上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等，正在申报注册的有右旋雷贝拉唑、右旋兰索拉唑等。奥美拉唑于1988年在美国上市，是上市最早的苯并咪唑类质子泵抑制剂。

据Thomson Newport数据库显示，1988年3月31日阿斯利康公司在卢森堡上市了全球首个奥美拉唑肠溶胶囊（delayed-release capsules）制剂（商品名为“LOSEC”，洛赛克），规格为20mg。1989年1月30日，阿斯利康在英国首次上市了奥美拉唑肠溶胶囊（商品名为“LOSEC”，规格为20mg）。1989年6月30日，阿斯利康在西班牙上市了奥美拉唑肠溶胶囊（规格：20mg）。1990年4月30日，阿斯利康在希腊上市了奥美拉唑肠溶胶囊（规格：20mg）。1989年9月14日，阿斯利康的奥美拉唑肠溶微丸胶囊获得FDA批准上市，规格10mg、20mg、40mg，商品名为“PRILOSEC”；2008年3月20日，阿斯利康的奥美拉唑镁口服缓释干混悬剂获得批准，在美国上市，规格为2.5mg、10mg，商品名同为“PRILOSEC”。

目前，奥美拉唑在国内上市的主要剂型为肠溶片及肠溶胶囊剂。上市规格有10mg、20mg、40mg。有15家企业在国内上市奥美拉唑肠溶片，超过50家企业在国内上市奥美拉唑肠溶胶囊，药品批准文号多达114个。

阿斯利康制药有限公司的奥美拉唑肠溶胶囊（规格：10mg、20mg）获批上市，批准文号分别为：H20030413、H20030412，有奥美拉唑肠溶胶囊（规格：20mg）原研地产化产品上市。

阿斯利康1990年4月30日在希腊上市的奥美拉唑肠溶胶囊Σκληρά γαστροανθεκτικά καψάκια ομεπραζόλη（商品名：LOSEC® 20mg omeprazole），且该药在欧洲上市多年，是具有完整和充分的安全性、有效性数据的药品；符合CFDA参比制剂选择原则的第三条，即拟定参比制剂符合“若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品”。

2017年7月19日，国家食品药品监督管理总局关于发布仿制药参比制剂目录（第七批和第八批）的通告（2017年第115和116号），其中，持证商AstraZeneca UK Limited的奥美拉唑肠溶胶囊10MG、20MG和40MG被列为参比制剂。

奥美拉唑为质子泵抑制剂属脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃黏膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成距磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。

奥美拉唑肠溶胶囊经口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.5～3.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%～96%，血浆半衰期为0.5～1小时，慢性肝病患者为3小时。奥美拉唑肠溶胶囊在体内经肝脏微粒体细胞色素P450氧化酶系统代谢，代谢物约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排泄。

受试者口服奥美拉唑肠溶胶囊后，个体间产生差异的原因有以下两个：一是奥美拉唑肠溶胶囊批内和批间的差异，即不同批次和/或批内不同奥美拉唑肠溶胶囊质量的差异，特别是体外溶出特性方面存在差异；二是由于奥美拉唑肠溶胶囊在体内经肝脏微粒体细胞色素P450氧化酶系统代谢的差异。我们知道，不同的人种其体内酶代谢的快慢有较大的差异，加之奥美拉唑的半衰期仅有0.5～1小时，因此，不同受试者口服奥美拉唑肠溶胶囊后的Tmax、Cmax存在较大的差异，AUC也因人而异，也就是个体间变异。一般来说，这种酶代谢的速度和能力造成的个体间差异，通过处方和工艺调整这种方式很难实现。

我们在奥美拉唑肠溶胶囊的生物等效性预试验过程中，意外地发现，在原研品载药丸的基础上，增加了吐温80和低取代羟丙基纤维素，制备的奥美拉唑肠溶胶囊，无论是在空腹还是在餐后生物等效性试验过程中，不同受试者之间的Tmax、Cmax和AUC非常接近。而未加入吐温80和低取代羟丙基纤维素的奥美拉唑肠溶胶囊，无论空腹还是餐后，不同受试者之间的Tmax、Cmax和AUC相差非常大，特别是空腹条件下的Tmax、Cmax相差更大。

为此，本发明从奥美拉唑肠溶胶囊的配方和工艺入手，在原研品载药丸的基础上，增加了吐温80和低取代羟丙基纤维素，由此制备的奥美拉唑肠溶胶囊，批间和/或批内产品的质量差异更小，不同受试者口服奥美拉唑肠溶胶囊后，血药浓度达峰时间（Tmax）、最高血药浓度（Cmax）和生物利用度（AUC）基本一致。本发明制备的奥美拉唑肠溶胶囊，不仅体外释放度高，稳定性好，更重要的是大幅提高了奥美拉唑肠溶胶囊的质量，减少了个体之间的差异，具有良好的商业前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种奥美拉唑肠溶微丸。

本发明的另一目的是提供一种奥美拉唑肠溶胶囊。

本发明的另一目的是提供一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法。

本发明制备的奥美拉唑肠溶胶囊不仅没有改变产品的稳定性和重现性，还提高了药物的体外溶出度，特别是提高了个体间均一性，不同的健康受试者血药浓度达峰时间更趋于一致，在临床应用方面具有很好的应用价值。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种奥美拉唑肠溶微丸，所述奥美拉唑肠溶微丸从内到外依次为奥美拉唑载药丸芯、隔离层和肠溶层，所述奥美拉唑载药丸芯包括吐温80和低取代羟丙纤维素。

本发明提供了一种奥美拉唑肠溶微丸，进一步的，所述奥美拉唑载药丸芯还包括奥美拉唑、无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢二钠、高取代羟丙纤维素和十二烷基硫酸钠。

本发明提供了一种奥美拉唑肠溶微丸，进一步的，所述奥美拉唑肠溶微丸中吐温80和低取代羟丙纤维素的重量百分比为1:3~5，优选为1:3.5，低取代羟丙纤维素和奥美拉唑的重量百分比为1:30~70，优选为1:57。

本发明提供了一种奥美拉唑肠溶微丸，进一步的，所述隔离层包括羟丙甲纤维素和水，通过流化床包衣机将羟丙甲纤维素包在奥美拉唑载药丸芯的表面。

本发明提供了一种奥美拉唑肠溶微丸，进一步的，所述肠溶层包括尤特奇L30D-55水分散体、聚乙二醇6000和十二烷基硫酸钠和水，通过流化床包衣机将羟丙甲纤维素包在隔离层的表面。

本发明提供了一种奥美拉唑肠溶微丸，进一步的，所述奥美拉唑的晶型为B型，粒度分布D90<10um，D50<3um。

本发明提供了一种奥美拉唑肠溶微丸，进一步的，所述奥美拉唑载药丸芯采用挤出滚圆的工艺制备。

本发明还提供了一种采用上述奥美拉唑肠溶微丸制备的奥美拉唑肠溶胶囊，所述奥美拉唑肠溶胶囊包括所述奥美拉唑肠溶微丸和明胶胶囊壳，每粒奥美拉唑肠溶胶囊中的吐温和低取代羟丙纤维素分别不超过1mg和3.5mg。

本发明还提供了一种上述奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括如下步骤：

（1）载药丸芯的制备，依次包括：备料-配制制粒液-混合-制粒-制丸-干燥-出料-过筛；

（2）隔离层包衣，依次包括：配制隔离层包衣液后，将含药素丸投入多功能制粒包衣机内，设定设备参数：风机频率：10～25Hz、进风温度：≤70℃、隔圈高度：20～50mm、雾化压力：1.2～3.5bar、供液转速：10～200rpm；控制物料温度：35±3℃，进行隔离层包衣操作，隔离层包衣液喷完后停喷；之后干燥出料并过筛；

（3）肠溶层包衣，依次包括：配制肠溶层包衣液，包衣操作，之后干燥出料后过筛；

（4）填充、铝塑、外包。

本发明还提供了一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，具体包括如下步骤：

（1）载药丸芯的制备

备料：按规定从仓库领取物料。将甘露醇进行粉碎，高效粉碎机的筛网筛孔大小为1.0mm。操作人员检查原辅料的品名、规格、批号、数量，确认无误后，各物料按批生产指令规定的处方量，进行称量备料。

配制制粒液：在搅拌状态下，将处方量的磷酸氢二钠加入至处方量的纯化水中。充分搅拌至澄清透明后，加入处方量的十二烷基硫酸钠和吐温80。搅拌至均匀、无结块后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌不少于15分钟，备用。

混合：设备试运行正常后，取甘露醇、乳糖、微晶纤维素、高取代羟丙纤维素和低取代羟丙纤维素各1份，依次投入湿法混合制粒机中，设定工艺参数为“搅拌桨频率5-20Hz，制粒刀频率1-10Hz”，混合约600s，待制粒。

制粒：称取制粒液，设定工艺参数为“搅拌桨频率5-20Hz，制粒刀频率1-10Hz”制粒。制粒完毕后，将湿颗粒转移至制丸间。

制丸：试运行正常后，将湿颗粒投入挤出滚圆机中，按“给料电机10～40rpm”“挤出电机40～80rpm”“滚圆电机150～800rpm”的参数，进行制丸操作。完成制丸操作后，将湿丸转移至干燥岗位。

干燥：试运行正常后，将收集的湿丸投入多功能制粒包衣机，设定设备参数：风机频率：10～25Hz、进风温度：≤70℃，设定物料温度：40℃，进行干燥。

出料：物料干燥至水分＜2.5%时，关除湿，关加热，保持风机开启状态，当物料温度＜35℃，停机出料。

过筛：将已干燥的含药素丸分别过14目和20目筛，收集14目到20目之间的含药素丸，称重，再外套黑色PE袋，于两层PE袋间放入干燥剂（规格：120g）。

（2）隔离层包衣

隔离层包衣液配制：在搅拌状态下，将折算用料量的羟丙甲纤维素，缓慢加入至纯化水中，充分搅拌至澄清透明，填写物料称量标签，备用。

试运行正常后，将含药素丸投入多功能制粒包衣机内，设定设备参数：风机频率：10～25Hz、进风温度：≤70℃、隔圈高度：20～50mm、雾化压力：1.2～3.5bar、供液转速：10～200rpm；控制物料温度：35±3℃，进行隔离层包衣操作，隔离层包衣液喷完后停喷。

干燥：包衣结束后，设定物料温度为40℃，进行干燥。

出料：待隔离层微丸的水分＜2.5%时，关除湿，关加热，保持风机开启状态。当物料温度＜35℃，停机出料。

过筛：将已干燥的隔离层微丸分别过14目和20目筛，收集14目到20目之间的微丸，称重，再外套黑色PE袋，于两层PE袋间放入干燥剂（规格：120g）。

（3）肠溶层包衣

肠溶层包衣液配制：①在搅拌状态下，将折算处方量的聚乙二醇6000，缓慢加入至纯化水中，搅拌至澄清透明。然后，缓慢加入折算处方量的十二烷基硫酸钠，搅拌至澄清透明。②称取尤特奇L30D-55水分散体，投入配液桶中，低速搅拌。③将①的溶液慢慢倒入②中，保持低速搅拌至均匀、无结块，过60目筛。

包衣：试运行正常后，将隔离丸投入多功能制粒包衣机内，设定设备参数：风机频率：10～25Hz、进风温度：≤70℃、隔圈高度：20～50mm、雾化压力：1.2～3.5bar、供液转速：10～200rpm；控制物料温度：33±3℃，进行肠溶层包衣操作，肠溶层包衣液喷完后停喷。

干燥：包衣结束后，设定物料温度为40℃，进行干燥。

出料：待肠溶层微丸的水分＜2.5%时，关除湿，关加热，保持风机开启状态。当物料温度＜35℃，停机出料，用双层PE袋封装。

加硬脂酸镁：根据“硬脂酸镁用量=肠溶层丸重量×1%”计算硬脂酸镁用量，称量后加入肠溶层丸中，操作人员分别抓住袋子两端，手工摇动袋子混合10min。

过筛：将已干燥的肠溶层微丸分别过14目和20目筛，收集14目到20目之间的微丸并取样送检，称重，外套黑色PE袋，于两层PE袋间放入干燥剂（规格：120g）。

（4）填充、铝塑、外包

领取合格的中间产品和明胶空心胶囊，根据中间产品含量计算装量，填充。按生产指令安装调校好产品批号，应字迹清晰、排列整齐，进行铝塑。领取待包装产品和外包材，进行外包装操作，包装规格为每袋1板（复合膜包装，内放1包干燥剂），每盒1袋。

本发明公开了一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法，本发明的奥美拉唑肠溶微丸由内到外分别由奥美拉唑载药丸芯，隔离层和肠溶层组成，奥美拉唑载药丸芯采用挤出滚圆的工艺制备，隔离层和肠溶层采用流化床包衣的方法制备。与奥美拉唑肠溶胶囊原研品（生产批号：YCLK；规格：20mg，商品名：LOSEC，生产厂家：AstraZeneca AB）配方不同的是，奥美拉唑载药丸芯在奥美拉唑、无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢二钠、高取代羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠的基础上，增加了吐温80和低取代羟丙纤维素。经研究发现，本发明制备的奥美拉唑肠溶胶囊不仅没有改变产品的稳定性和重现性，还提高了药物的体外溶出度，特别是提高了个体间均一性，不同的健康受试者血药浓度达峰时间更趋于一致，在临床应用方面具有很好的应用价值。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1 奥美拉唑微粉化的处理

称取过80目筛的奥美拉唑原料50Kg，置气MQL03气流粉碎机（潍坊埃尔派粉体技术设备有限公司制造）中微粉化，并通过325目的筛网，得到微粉化的奥美拉唑46.8Kg，收率为93.6%。取微粉化后的奥美拉唑小样，用Mastersizer 2000马尔文激光粒度分析仪（英国马尔文仪器公司制造）检测，D50为2.93um，D90为7.32um。

实施例2奥美拉唑肠溶胶囊的制备

（1）奥美拉唑载药层的制备

称取粉碎后的甘露醇1180g，备用。在搅拌状态下，将称取的20g磷酸氢二钠加入至391g的纯化水中。充分搅拌至澄清透明后，加入2g的十二烷基硫酸钠(和1g的吐温80)。搅拌至均匀、无结块后，加入200g的奥美拉唑，搅拌不少于15分钟，备用。按处方量称取甘露醇、乳糖、微晶纤维素、高取代羟丙纤维素(和低取代羟丙纤维素)，依次投入湿法混合制粒机中，设定合理的工艺参数，待制粒。称取制粒液，设定合理的工艺参数，制粒。将湿颗粒投入挤出滚圆机中，按合理的工艺参数，进行制丸、干燥、停机出料。将已干燥的含药素丸分别过14目和20目筛，收集14目到20目之间的含药素丸，称重，再外套黑色PE袋，于两层PE袋间放入干燥剂。

（2）隔离层的制备

在搅拌状态下，将折算用料量的羟丙甲纤维素，缓慢加入至纯化水中，充分搅拌至澄清透明，备用。将含药素丸投入多功能制粒包衣机内，控制物料温度：35±3℃，进行隔离层包衣操作，隔离层包衣液喷完后停喷。包衣结束后，设定物料温度为40℃，进行干燥。待隔离层微丸的水分＜2.5%时，停机出料。将已干燥的隔离层微丸分别过14目和20目筛，收集14目到20目之间的微丸，称重，再外套黑色PE袋，于两层PE袋间放入干燥剂。

（3）肠溶衣的制备

在搅拌状态下，将折算处方量的聚乙二醇6000，缓慢加入至纯化水中，搅拌至澄清透明。然后，缓慢加入折算处方量的十二烷基硫酸钠，搅拌至澄清透明。称取尤特奇L30D-55水分散体，投入配液桶中，低速搅拌。将聚乙二醇6000和十二烷基硫酸钠的混合溶液慢慢倒入尤特奇L30D-55水分散体中，保持低速搅拌至均匀、无结块，过60目筛。将隔离丸投入多功能制粒包衣机内，控制物料温度：33±3℃，进行肠溶层包衣操作，肠溶层包衣液喷完后停喷。包衣结束后，设定物料温度为40℃，进行干燥。待肠溶层微丸的水分＜2.5%时，停机出料，用双层PE袋封装。按处方量称取硬脂酸镁，加入肠溶层丸中，混合10min。将已干燥的肠溶层微丸分别过14目和20目筛，收集14目到20目之间的微丸并取样送检，称重，外套黑色PE袋，于两层PE袋间放入干燥剂。

（4）填充胶囊

领取合格的中间产品和明胶空心胶囊，根据中间产品含量计算装量，填充、铝塑和外包（复合膜包装，内放1包干燥剂）,得到本发明制备的自制制剂。

实施例3本发明制备方法制备的奥美拉唑肠溶胶囊（T1、T2）与奥美拉唑肠溶胶囊原研品（R）的体外溶出特性对比

参考《中国药典》2015年版二部各论奥美拉唑肠溶胶囊的耐酸力与溶出度测定方法，耐酸力、水、pH6.8磷酸盐缓冲液采用高效液相色谱法，色谱条件照奥美拉唑肠溶胶囊含量测定项下；由于奥美拉唑肠溶胶囊在pH6.0磷酸盐缓冲液中是在溶出的过程中已产生降解，采用高效液相色谱法测定不适用，故采用紫外分光光度法测定。

高效液相色谱法色谱条件：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至7.6）-乙腈（75:25）为流动相；检测波长为302nm。

由表8、表9结果可知，T1、T2与奥美拉唑肠溶胶囊原研品（R）在pH1.2的盐酸溶液中2个小时几乎不释放，但是，在pH6.0和pH6.8溶出介质中的溶出曲线均与原研品基本一致。

实施例7 本发明制备方法制备的奥美拉唑肠溶胶囊（T1、T2）与奥美拉唑肠溶胶囊原研品（R）的加速试验稳定性研究对比

取奥美拉唑肠溶胶囊原研品R和自制制剂T1、T2，对其进行铝塑泡罩+干燥剂+复合膜的包装后，于温度为40±2℃，湿度RH75%±5%的恒温恒湿箱中放置，于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，检查其性状、含量、溶出度及有关物质。

表10结果显示：按本发明制得的奥美拉唑肠溶胶囊T1、T2在温度为40±2℃，湿度RH75%±5%的恒温恒湿箱中放置6个月，本品有关物质、溶出度及含量测定均未见显著变化，与奥美拉唑肠溶胶囊原研品（R）基本一致。

实施例8空腹口服本发明制备方法制备的奥美拉唑肠溶胶囊（T1、T2）与奥美拉唑肠溶胶囊原研品（R）在人体内药代动力学研究对比

评价健康受试者在空腹状态下口服奥美拉唑肠溶胶囊受试制剂 T1（规格：20mg，批号：20170701珠海润都制药股份有限公司）、受试制剂 T2（规格：20mg，批号：20171105，珠海润都制药股份有限公司）、参比制剂 R（规格：20mg，批号：YCLK，阿斯利康制药有限公司）后的药代动力学特点和生物等效性。

本试验为单剂量口服、随机开放、三周期、三制剂试验设计的人体生物等效性研究。给药剂量20mg，洗净期5天，15名受试者完成试验。采血时间点为给药前和给药后0.33h、0.67h、1.00h、1.33h、1.67h、2.00h、2.33h、2.67h、3.00h、3.50h、4.00h、5.00h、6.00h、8.00h、10.00h、12.00、16.00h、24.00h（共19个采血点）。

15名健康受试者入选，随机分为3组，每组5人。受试者人口学信息及给药顺序见表1。入选的受试者在试验前1天晚餐后禁食（至少禁食10 h），第二天统一给药，试验当天采集空白血样后，空腹口服受试制剂或参比制剂1粒。240mL 温开水送服，服药后2h内禁止饮水，服药4 h内保持上身直立状态，服药后4h、10h后统一进低脂肪餐。在设定时间点采取肘静脉血4.0mL，置于事先已经贴好标签的肝素钠抗凝管中，3500r•min-1离心10min，分离血浆置-20℃冰箱保存，待一个周期采血结束后转移至-80℃冰箱保存。受试者于试验期间禁食烟、酒、茶以及各种饮料，避免长时间卧床或剧烈运动。

本试验采用经过简略验证的LC-MS/MS测定方法，测定血浆中奥美拉唑浓度。血浆样本自然融化后加入内标(氘代奥美拉唑)，然后以蛋白沉淀法处理样本。取上清液进样分析，采用反相色谱法分离分析物及内标，并用三重四级杆质谱检测。简略验证表明测定方法选择性良好，线性范围精密度和准确度良好，基质效应不影响测定。

本实验采用标准曲线法对未知样本定量，奥美拉唑的标准曲线浓度水平：2-1000ng/mL；质控浓度水平2，6，60和800ng/mL。

同一受试者所有血样在一个分析批内测定，测定过程对分析人员设盲，即分析人员不知晓样本与药物的对应关系。预试验生物样品分两个分析批进行测定，第一个分析批测定受试者1-3的血浆样品，第二个分析批测定受试者4-6的血浆样品，第三个分析批测定受试者7-9的血浆样品，第四个分析批测定受试者10-12的血浆样品，第五个分析批测定受试者13-15的血浆样品，第六个分析批测定可疑样品。样本测定完成后每位受试者每个周期Cmax附近和消除相各选择一点组成ISR分析批。

根据测定分析批标准曲线和质控样本的准确度数据，接受分析数据。ISR合格率为94.4%。

根据临床给药顺序表对血药浓度数据揭盲，揭盲后15名受试者口服奥美拉唑受试制剂与参比制剂后奥美拉唑血浆药物浓度-时间数据见下表。

从表17、表18可以看出，空腹口服本发明生产的奥美拉唑肠溶胶囊（T1、T2）在人体内的药代动力学参数与原研品基本一致，在T1载药丸处方上增加吐温80和低取代羟丙纤维素，制成的产品（T2），其Cmax和AUC均有不同程度的提升，但是，仍与原研品具有生物等效性。

从表19、表20可以看出，空腹口服本发明生产的奥美拉唑肠溶胶囊（T1、T2）在人体内的药代动力学参数Cmax、AUClast、AUCINF_obs的个体间变异系数比较接近，说明T1、T2在个体间的药代动力学参数Cmax、AUClast、AUCINF_obs的差异不大。

但是，我们可以关注到Tmax就完全不同了：在15例健康受试者中，空腹口服原研品R的健康受试者的Tmax基本上在1.33-3小时达峰，仅有1号受试者在4.5小时血药浓度达峰，这说明原研品在个体间的达峰时间的差异比较小。与原研品R情况相似的，还有受试制剂T2。在15例健康受试者中，空腹口服自制制剂T2的健康受试者的Tmax基本上在1.33-2.67小时达峰，仅有1号和10号受试者在3.5和4小时血药浓度达峰。可是，T1与T2、R完全不同，空腹口服自制制剂T1的健康受试者的Tmax波动范围非常宽，从1小时到6小时之间。这说明，空腹口服奥美拉唑肠溶胶囊自制制剂T1，个体间血药浓度达峰时间变异很大，也就是说个体间差异很大，有的健康受试者吃药后1小时起效，而有的可能在6小时才起效。

经过T1和T2的对比研究，我们发现，在T1的载药丸芯中增加吐温80和低取代羟丙基纤维素，有助于消除不同健康受试者个体间血药浓度达峰时间的差异，让药物的起效时间更倾向于一致，并且T2的配方易于产业化，能批量生产个体间均一性好的奥美拉唑肠溶胶囊。通过对比研究发现，当在T1奥美拉唑肠溶微丸的处方中仅加入吐温80或仅加入低取代羟丙基纤维素，其药物起效时间的一致性均明显劣于T2的结果（按照T1和T2的Tamx研究方法，仅加入吐温80的Tmax在1小时-5小时之间；仅加入低取代羟丙基纤维素的Tmax在1-4小时之间），且不易于产业化，个体间均一性较T2差。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述奥美拉唑肠溶微丸从内到外依次为奥美拉唑载药丸芯、隔离层和肠溶层，所述奥美拉唑载药丸芯包括吐温80和低取代羟丙纤维素。

2.根据权利要求1所述的一种奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述奥美拉唑载药丸芯还包括奥美拉唑、无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢二钠、高取代羟丙纤维素和十二烷基硫酸钠。

3.根据权利要求2所述的一种奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述奥美拉唑肠溶微丸中吐温80和低取代羟丙纤维素的重量百分比为1:3~5，优选为1:3.5，低取代羟丙纤维素和奥美拉唑的重量百分比为1:30~70，优选为1:57。

4.根据权利要求1至3任一项所述的一种奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述隔离层包括羟丙甲纤维素和水，通过流化床包衣机将羟丙甲纤维素包在奥美拉唑载药丸芯的表面。

5.根据权利要求4所述的一种奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述肠溶层包括尤特奇L30D-55水分散体、聚乙二醇6000和十二烷基硫酸钠和水，通过流化床包衣机将羟丙甲纤维素包在隔离层的表面。

6.根据权利要求5所述的一种奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述奥美拉唑的晶型为B型，粒度分布D90<10um，D50<3um。

7.根据权利要求6所述的一种奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述奥美拉唑载药丸芯采用挤出滚圆的工艺制备。

8.一种根据权利要求1-7所述的奥美拉唑肠溶微丸制备的奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述奥美拉唑肠溶胶囊包括所述奥美拉唑肠溶微丸和明胶胶囊壳，每粒奥美拉唑肠溶胶囊中的吐温和低取代羟丙纤维素分别不超过1mg和3.5mg。

9.一种如权利要求8所述的奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）载药丸芯的制备，依次包括：备料-配制制粒液-混合-制粒-制丸-干燥-出料-过筛；

（2）隔离层包衣，依次包括：配制隔离层包衣液后，将含药素丸投入多功能制粒包衣机内，设定设备参数：风机频率：10～25Hz、进风温度：≤70℃、隔圈高度：20～50mm、雾化压力：1.2～3.5bar、供液转速：10～200rpm；控制物料温度：35±3℃，进行隔离层包衣操作，隔离层包衣液喷完后停喷；之后干燥出料并过筛；

（3）肠溶层包衣，依次包括：配制肠溶层包衣液，包衣操作，之后干燥出料后过筛；

（4）填充、铝塑、外包。

10.一种如权利要求9所述的奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，所述

载药丸芯的制备方法如下：

备料：按规定从仓库领取物料，将甘露醇进行粉碎，高效粉碎机的筛网筛孔大小为1.0mm，操作人员检查原辅料的品名、规格、批号、数量，确认无误后，各物料按批生产指令规定的处方量，进行称量备料；

配制制粒液的操作为：在搅拌状态下，将处方量的磷酸氢二钠加入至处方量的纯化水中，充分搅拌至澄清透明后，加入处方量的十二烷基硫酸钠和吐温80，搅拌至均匀、无结块后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌不少于15分钟，备用；

混合：取甘露醇、乳糖、微晶纤维素、高取代羟丙纤维素和低取代羟丙纤维素各1份，依次投入湿法混合制粒机中，设定工艺参数为“搅拌桨频率5-20Hz，制粒刀频率1-10Hz”，混合约600s，待制粒；

制粒：称取制粒液，设定工艺参数为“搅拌桨频率5-20Hz，制粒刀频率1-10Hz”制粒，制粒完毕后，将湿颗粒转移至制丸间；

制丸：试运行正常后，将湿颗粒投入挤出滚圆机中，按“给料电机10～40rpm”“挤出电机40～80rpm”“滚圆电机150～800rpm”的参数，进行制丸操作；完成制丸操作后，将湿丸转移至干燥岗位；

干燥：试运行正常后，将收集的湿丸投入多功能制粒包衣机，设定设备参数：风机频率：10～25Hz、进风温度：≤70℃，设定物料温度：40℃，进行干燥；

出料：物料干燥至水分＜2.5%时，关除湿，关加热，保持风机开启状态，当物料温度＜35℃，停机出料；

过筛：将已干燥的含药素丸分别过14目和20目筛，收集14目到20目之间的含药素丸，称重，再外套黑色PE袋，于两层PE袋间放入干燥剂。