CN109111381A - 一种西司他丁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及西司他丁技术领域，且公开了一种西司他丁的制备方法，包括以下步骤，1)在0～70℃的环境下，把将碱和反应溶剂混合得到碱溶液，将(Z)‑7‑氯‑2‑((S)‑2，2‑二甲基环丙基甲酰基)‑2‑庚烯酸加入到碱溶液中，并在‑5～70℃的环境下加入半胱氨酸盐酸盐，在25～80℃的环境下反应得到西司他丁的反应液。该西司他丁的制备方法，残留的化合物(Z)‑7‑氯‑2‑((S)‑2,2‑二甲基环丙基甲酰基)‑2‑庚烯酸的含量小于0.3％甚至为0，大孔吸附树脂技术为较佳的分离纯化技术，分离纯化的效果更好，反应过程相对完全，进而得到杂质较低、收率和纯度更高的产品，采用的喷雾干燥法可将西司他丁钠的粒径大小和粒度分布控制在合适的范围之内。
Description
技术领域
本发明涉及西司他丁技术领域，具体为一种西司他丁的制备方法。
背景技术
西司他丁的化学名为[R-[R*，S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2，2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸，分子式为C12H26N2O5S，分子量为380.4，将其钠盐与碳青霉烯类抗生素亚胺培南联合使用，可以抑制肾脱氢肽酶对亚胺培南的降解，增加泌尿系统中亚胺培南的浓度，从而提高亚胺培南的活性，降低其肾毒性，亚胺培南/西司他丁钠作为一种广谱抗菌药物于1985年上市，被广泛应用。
根据中国发明CN 101307015A中公布的一种制备西司他丁钠的方法，该制备西司他丁钠的方法适合工业化的生产，但是在实际的使用过程中该制备西司他丁钠的方法制备得到的成品纯度不高，产品质量得不到保障，药效难以达到预期效果，故而提出一种西司他丁的制备方法来解决上述所提出的问题。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种西司他丁的制备方法，具备成品纯度高的优点，解决了一种制备西司他丁钠的方法制备得到的成品纯度不高，产品质量得不到保障，药效难以达到预期效果的问题。
(二)技术方案
为实现上述成品纯度高目的，本发明提供如下技术方案：一种西司他丁的制备方法，包括以下步骤：
1)在0～70℃的环境下，把将碱和反应溶剂混合得到碱溶液，将(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸加入到碱溶液中，并在-5～70℃的环境下加入半胱氨酸盐酸盐，在25～80℃的环境下反应得到西司他丁的反应液；
2)将步骤1)中得到的西司他丁的反应液在5～45℃的环境下通过大孔吸附树脂纯化，再依次经水和洗脱液洗脱，收集洗脱料液，然后洗脱料液依次进行浓缩、养晶和喷雾干燥步骤，洗脱料液浓缩至步骤1)中原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的1.5～10倍，在浓缩后得到的反应物中加入有机溶液，进行养晶，养晶温度为-30～30℃，养晶时间为4～16小时，喷雾干燥至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，干燥的进风温度为120～200℃，出口温度为80～120℃，得到化合物西司他丁；
3)将氢氧化钠和水混合，搅拌5～20min，搅拌温度为0～60℃，加入步骤2)得到的西司他丁，搅拌20～40min，使用氢氧化钠溶液将pH调整至1.6～3.5，氢氧化钠溶液中，氢氧化钠与水的重量比为0.5～2.5:2～20，得到化合物西司他丁钠。
优选的，所述碱溶液为无机碱或有机碱溶液，选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和甲醇钠，反应温度为30～90℃，碱用量与(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸的质量比为1∶3～1∶1。
优选的，所述反应溶剂为水、甲醇或乙醇，所述大孔吸附树脂选自弱极性大孔吸附树脂。
优选的，所述有机溶剂选自丙酮、环己酮、丁酮和乙腈，其中丙酮最佳，所述有机溶剂与浓缩物的重量比为9～12∶1。
优选的，所述浓缩方法为减压蒸发，所述半胱氨酸盐酸盐是白色结晶，有轻微特殊气味酸味。
(三)有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种西司他丁的制备方法，具备以下有益效果：
该西司他丁的制备方法，通过在0～70℃的环境下，把将碱和反应溶剂混合得到碱溶液，将(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸加入到碱溶液中，并在-5～70℃的环境下加入半胱氨酸盐酸盐，在25～80℃的环境下反应得到西司他丁的反应液，使反应时间缩短，西司他丁的反应液在5～45℃的环境下通过大孔吸附树脂纯化，再依次经水和洗脱液洗脱，收集洗脱料液，然后洗脱料液依次进行浓缩、养晶和喷雾干燥步骤，洗脱料液浓缩至步骤1)中原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的1.5～10倍，在浓缩后得到的反应物中加入有机溶液，进行养晶，养晶温度为-30～30℃，养晶时间为4～16小时，喷雾干燥至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，干燥的进风温度为120～200℃，出口温度为80～120℃，得到化合物西司他丁，将氢氧化钠和水混合，搅拌5～20min，搅拌温度为0～60℃，加入西司他丁，搅拌20～40min，使用氢氧化钠溶液将pH调整至1.6～3.5，氢氧化钠溶液中，氢氧化钠与水的重量比为0.5～2.5:2～20，得到化合物西司他丁钠，残留的化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸的含量小于0.3％甚至为0，大孔吸附树脂技术为较佳的分离纯化技术，分离纯化的效果更好，反应过程相对完全，进而得到杂质较低、收率和纯度更高的产品，采用的喷雾干燥法可将西司他丁钠的粒径大小和粒度分布控制在合适的范围之内，提高片剂成分的均匀性。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
一种西司他丁的制备方法，包括以下步骤：
1)在0℃的环境下，把将碱和反应溶剂混合得到碱溶液，将(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸加入到碱溶液中，并在-5℃的环境下加入半胱氨酸盐酸盐，在25℃的环境下反应得到西司他丁的反应液；
2)将步骤1)中得到的西司他丁的反应液在5℃的环境下通过大孔吸附树脂纯化，再依次经水和洗脱液洗脱，收集洗脱料液，然后洗脱料液依次进行浓缩、养晶和喷雾干燥步骤，洗脱料液浓缩至步骤1)中原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的1.5倍，在浓缩后得到的反应物中加入有机溶液，进行养晶，养晶温度为-30℃，养晶时间为4小时，喷雾干燥至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，干燥的进风温度为120℃，出口温度为80℃，得到化合物西司他丁；
3)将氢氧化钠和水混合，搅拌5min，搅拌温度为0℃，加入步骤2)得到的西司他丁，搅拌20min，使用氢氧化钠溶液将pH调整至1.6，氢氧化钠溶液中，氢氧化钠与水的重量比为0.5:2，得到化合物西司他丁钠。
碱溶液为无机碱或有机碱溶液，选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和甲醇钠，反应温度为30～90℃，碱用量与(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸的质量比为1∶3～1∶1，反应溶剂为水、甲醇或乙醇，大孔吸附树脂选自弱极性大孔吸附树脂，有机溶剂选自丙酮、环己酮、丁酮和乙腈，其中丙酮最佳，有机溶剂与浓缩物的重量比为9∶1，浓缩方法为减压蒸发，半胱氨酸盐酸盐是白色结晶，有轻微特殊气味酸味，通过在0℃的环境下，把将碱和反应溶剂混合得到碱溶液，将(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸加入到碱溶液中，并在-5℃的环境下加入半胱氨酸盐酸盐，在25℃的环境下反应得到西司他丁的反应液，使反应时间缩短，西司他丁的反应液在5℃的环境下通过大孔吸附树脂纯化，再依次经水和洗脱液洗脱，收集洗脱料液，然后洗脱料液依次进行浓缩、养晶和喷雾干燥步骤，洗脱料液浓缩至步骤1)中原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的1.5倍，在浓缩后得到的反应物中加入有机溶液，进行养晶，养晶温度为-30℃，养晶时间为4小时，喷雾干燥至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，干燥的进风温度为120℃，出口温度为80℃，得到化合物西司他丁，将氢氧化钠和水混合，搅拌5min，搅拌温度为0℃，加入西司他丁，搅拌20min，使用氢氧化钠溶液将pH调整至1.6，氢氧化钠溶液中，氢氧化钠与水的重量比为0.5:2，得到化合物西司他丁钠，残留的化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸的含量小于0.3％甚至为0，大孔吸附树脂技术为较佳的分离纯化技术，分离纯化的效果更好，反应过程相对完全，进而得到杂质较低、收率和纯度更高的产品，采用的喷雾干燥法可将西司他丁钠的粒径大小和粒度分布控制在合适的范围之内，提高片剂成分的均匀性。
实施例二：
一种西司他丁的制备方法，包括以下步骤：
1)在35℃的环境下，把将碱和反应溶剂混合得到碱溶液，将(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸加入到碱溶液中，并在32.5℃的环境下加入半胱氨酸盐酸盐，在52.5℃的环境下反应得到西司他丁的反应液；
2)将步骤1)中得到的西司他丁的反应液在25℃的环境下通过大孔吸附树脂纯化，再依次经水和洗脱液洗脱，收集洗脱料液，然后洗脱料液依次进行浓缩、养晶和喷雾干燥步骤，洗脱料液浓缩至步骤1)中原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的5.75倍，在浓缩后得到的反应物中加入有机溶液，进行养晶，养晶温度为0℃，养晶时间为10小时，喷雾干燥至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，干燥的进风温度为160℃，出口温度为100℃，得到化合物西司他丁；
3)将氢氧化钠和水混合，搅拌12.5min，搅拌温度为30℃，加入步骤2)得到的西司他丁，搅拌30min，使用氢氧化钠溶液将pH调整至2.55，氢氧化钠溶液中，氢氧化钠与水的重量比为1.5:11，得到化合物西司他丁钠。
通过在35℃的环境下，把将碱和反应溶剂混合得到碱溶液，将(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸加入到碱溶液中，并在32.5℃的环境下加入半胱氨酸盐酸盐，在52.5℃的环境下反应得到西司他丁的反应液，使反应时间缩短，西司他丁的反应液在25℃的环境下通过大孔吸附树脂纯化，再依次经水和洗脱液洗脱，收集洗脱料液，然后洗脱料液依次进行浓缩、养晶和喷雾干燥步骤，洗脱料液浓缩至步骤1)中原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的5.75倍，在浓缩后得到的反应物中加入有机溶液，进行养晶，养晶温度为0℃，养晶时间为10小时，喷雾干燥至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，干燥的进风温度为160℃，出口温度为100℃，得到化合物西司他丁，将氢氧化钠和水混合，搅拌22.5min，搅拌温度为30℃，加入西司他丁，搅拌30min，使用氢氧化钠溶液将pH调整至2.55，氢氧化钠溶液中，氢氧化钠与水的重量比为1.5:11，得到化合物西司他丁钠，残留的化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸的含量小于0.3％甚至为0，大孔吸附树脂技术为较佳的分离纯化技术，分离纯化的效果更好，反应过程相对完全，进而得到杂质较低、收率和纯度更高的产品，采用的喷雾干燥法可将西司他丁钠的粒径大小和粒度分布控制在合适的范围之内，提高片剂成分的均匀性。
除以上不同之外，本实施例二的其它均与上述实施例一相同，且本实施例二同样具有如上述实施例一的优点，在此不再一一赘述。
实施例三：
一种西司他丁的制备方法，包括以下步骤：
1)在70℃的环境下，把将碱和反应溶剂混合得到碱溶液，将(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸加入到碱溶液中，并在70℃的环境下加入半胱氨酸盐酸盐，在80℃的环境下反应得到西司他丁的反应液；
2)将步骤1)中得到的西司他丁的反应液在45℃的环境下通过大孔吸附树脂纯化，再依次经水和洗脱液洗脱，收集洗脱料液，然后洗脱料液依次进行浓缩、养晶和喷雾干燥步骤，洗脱料液浓缩至步骤1)中原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的10倍，在浓缩后得到的反应物中加入有机溶液，进行养晶，养晶温度为30℃，养晶时间16小时，喷雾干燥至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，干燥的进风温度为200℃，出口温度为120℃，得到化合物西司他丁；
3)将氢氧化钠和水混合，搅拌20min，搅拌温度为60℃，加入步骤2)得到的西司他丁，搅拌40min，使用氢氧化钠溶液将pH调整至3.5，氢氧化钠溶液中，氢氧化钠与水的重量比为2.5:20，得到化合物西司他丁钠。
通过在70℃的环境下，把将碱和反应溶剂混合得到碱溶液，将(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸加入到碱溶液中，并在70℃的环境下加入半胱氨酸盐酸盐，在80℃的环境下反应得到西司他丁的反应液，使反应时间缩短，西司他丁的反应液在45℃的环境下通过大孔吸附树脂纯化，再依次经水和洗脱液洗脱，收集洗脱料液，然后洗脱料液依次进行浓缩、养晶和喷雾干燥步骤，洗脱料液浓缩至步骤1)中原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的10倍，在浓缩后得到的反应物中加入有机溶液，进行养晶，养晶温度为30℃，养晶时间为16小时，喷雾干燥至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，干燥的进风温度为200℃，出口温度为120℃，得到化合物西司他丁，将氢氧化钠和水混合，搅拌20min，搅拌温度为60℃，加入西司他丁，搅拌40min，使用氢氧化钠溶液将pH调整至3.5，氢氧化钠溶液中，氢氧化钠与水的重量比为2.5:20，得到化合物西司他丁钠，残留的化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸的含量小于0.3％甚至为0，大孔吸附树脂技术为较佳的分离纯化技术，分离纯化的效果更好，反应过程相对完全，进而得到杂质较低、收率和纯度更高的产品，采用的喷雾干燥法可将西司他丁钠的粒径大小和粒度分布控制在合适的范围之内，提高片剂成分的均匀性。
除以上不同之外，本实施例三的其它均与上述实施例一相同，且本实施例三同样具有如上述实施例一的优点，在此不再一一赘述。
本发明的有益效果是：
通过在0～70℃的环境下，把将碱和反应溶剂混合得到碱溶液，将(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸加入到碱溶液中，并在-5～70℃的环境下加入半胱氨酸盐酸盐，在25-80℃的环境下反应得到西司他丁的反应液，使反应时间缩短，西司他丁的反应液在5-45℃的环境下通过大孔吸附树脂纯化，再依次经水和洗脱液洗脱，收集洗脱料液，然后洗脱料液依次进行浓缩、养晶和喷雾干燥步骤，洗脱料液浓缩至步骤1)中原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的1.5-10倍，在浓缩后得到的反应物中加入有机溶液，进行养晶，养晶温度为-30～30℃，养晶时间为4-16小时，喷雾干燥至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，干燥的进风温度为120-200℃，出口温度为80-120℃，得到化合物西司他丁，将氢氧化钠和水混合，搅拌5-20min，搅拌温度为0-60℃，加入西司他丁，搅拌20-40min，使用氢氧化钠溶液将pH调整至1.6-3.5，氢氧化钠溶液中，氢氧化钠与水的重量比为0.5～2.5:2～20，得到化合物西司他丁钠，残留的化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸的含量小于0.3％甚至为0，大孔吸附树脂技术为较佳的分离纯化技术，分离纯化的效果更好，反应过程相对完全，进而得到杂质较低、收率和纯度更高的产品，采用的喷雾干燥法可将西司他丁钠的粒径大小和粒度分布控制在合适的范围之内，提高片剂成分的均匀性。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (5)
1.一种西司他丁的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在0～70℃的环境下，把将碱和反应溶剂混合得到碱溶液，将(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸加入到碱溶液中，并在-5～70℃的环境下加入半胱氨酸盐酸盐，在25～80℃的环境下反应得到西司他丁的反应液；
2)将步骤1)中得到的西司他丁的反应液在5～45℃的环境下通过大孔吸附树脂纯化，再依次经水和洗脱液洗脱，收集洗脱料液，然后洗脱料液依次进行浓缩、养晶和喷雾干燥步骤，洗脱料液浓缩至步骤1)中原料(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸质量的1.5～10倍，在浓缩后得到的反应物中加入有机溶液，进行养晶，养晶温度为-30～30℃，养晶时间为4～16小时，喷雾干燥至所得到的西司他丁中的水分含量＜3％，干燥的进风温度为120～200℃，出口温度为80～120℃，得到化合物西司他丁；
3)将氢氧化钠和水混合，搅拌5～20min，搅拌温度为0～60℃，加入步骤2)得到的西司他丁，搅拌20～40min，使用氢氧化钠溶液将pH调整至1.6～3.5，氢氧化钠溶液中，氢氧化钠与水的重量比为0.5～2.5:2～20，得到化合物西司他丁钠。
2.根据权利要求1所述的一种西司他丁的制备方法，其特征在于，所述碱溶液为无机碱或有机碱溶液，选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和甲醇钠，反应温度为30～90℃，碱用量与(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰基)-2-庚烯酸的质量比为1∶3～1∶1。
3.根据权利要求1所述的一种西司他丁的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为水、甲醇或乙醇，所述大孔吸附树脂选自弱极性大孔吸附树脂。
4.根据权利要求1所述的一种西司他丁的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自丙酮、环己酮、丁酮和乙腈，其中丙酮最佳，所述有机溶剂与浓缩物的重量比为9～12∶1。
5.根据权利要求1所述的一种西司他丁的制备方法，其特征在于，所述浓缩方法为减压蒸发，所述半胱氨酸盐酸盐是白色结晶，有轻微特殊气味酸味。
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| CN115260067A (zh) * | 2022-08-26 | 2022-11-01 | 同舟纵横（厦门）流体技术有限公司 | 一种西司他丁母液纯化的方法 |
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| CN101386588A (zh) * | 2008-08-28 | 2009-03-18 | 珠海联邦制药股份有限公司 | 一种西司他丁酸的制备方法 |
| CN101792410A (zh) * | 2009-12-29 | 2010-08-04 | 浙江工业大学 | 一种西司他丁钠的制备方法 |
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| CN106518741A (zh) * | 2016-10-21 | 2017-03-22 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种西司他丁钠原料药的制备方法 |
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- 2018-10-30 CN CN201811277337.1A patent/CN109111381A/zh active Pending
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