CN109106696A - 吡仑帕奈口溶膜剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡仑帕奈口溶膜剂及其制备方法，属于药物制剂领域，能够解决现有吡仑帕奈药物剂型服用不便的问题。所述吡仑帕奈口溶膜剂包括粒径(D90)小于35μm的吡仑帕奈粒子、成膜剂和崩解剂。所述吡仑帕奈口溶膜剂可用于治疗癫痫。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种吡仑帕奈口溶膜剂及其制备方法。
背景技术
癫痫是一种反复发作、病程迁延的慢性神经退行性疾病，临床表现为运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱的症状。癫痫是神经系统常见疾病之一，患病率仅次于脑卒中，可发生于各个年龄段。
吡仑帕奈是一种非竞争性AMPA受体拮抗剂，它通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋，以治疗癫痫患者。吡仑帕奈易溶于N-甲基吡咯烷酮，溶于乙腈和丙酮，略溶于甲醇、乙醇和乙酸乙酯，极微溶于辛醇和乙醚，不溶于庚烷和水。吡仑帕奈目前可用剂型有薄膜包衣片剂型和口服混悬液剂型。薄膜包衣片剂需要借助水来服用，而对于癫痫病患者而言，用水吞服片剂并不便利。口服悬混液剂型携带不便，也导致患者的依从性降低。
发明内容
本发明实施例提供一种吡仑帕奈口溶膜剂及其制备方法，提供了一种吡仑帕奈的新剂型，提高服药的便利性。
本发明提供了一种吡仑帕奈口溶膜剂，所述口溶膜剂包括粒径(D90)在1-35μm的吡仑帕奈粒子、成膜剂和崩解剂。
优选的，所述口溶膜剂还包括表面活性剂普朗尼克。
优选的，所述吡仑帕奈的粒径(D90)在10-20μm。
可选的，所述成膜剂包括聚乙烯醇。
可选的，所述崩解剂包括海藻酸钠。
可选的，所述口溶膜剂还包括增塑剂聚乙二醇。
可选的，所述口溶膜剂还包括矫味剂。
本发明还提供了一种上述吡仑帕奈口溶膜剂的制备方法，所述方法包括：
将吡仑帕奈进行微粉化处理，得到粒径(D90)在1-35μm的吡仑帕奈粒子；
将微粉化处理后的吡仑帕奈粒子与表面活性剂、成膜剂、崩解剂溶解于乙醇和水的混合溶剂中，搅拌均匀得到成膜基质；
将所述成膜基质脱气、制膜、干燥得到所述吡仑帕奈口溶膜剂。
优选的，所述将吡仑帕奈进行微粉化处理，得到粒径(D90)在1-35μm的吡仑帕奈粒子包括：
将吡仑帕奈进行微粉化处理，得到粒径(D90)在10-20μm的吡仑帕奈粒子。
优选的，所述混合溶剂中，水与乙醇的重量比为1:2-5。
本发明提供的吡仑帕奈口溶膜剂及其制备方法，采用微米级别的吡仑帕奈粒子，提高吡仑帕奈的溶解性，将吡仑帕奈制成能够快速在口腔中溶解的口溶膜剂，方便在无水条件下服用，提供了患者服药的依从性和便利性。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明一实施例提供了一种吡仑帕奈口溶膜剂，该口溶膜剂包括粒径(D90)小于35μm的吡仑帕奈粒子、成膜剂和崩解剂。
口溶膜剂即能够于口腔中至少部分地溶解的成膜状的药物剂型。
成膜剂为辅助成膜的试剂，即通过对含有成膜剂的混合物的溶剂或载体的蒸发或对混合有成膜剂的混合物的固化，可以形成连续膜。成膜剂例如选自聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、黄原胶、果胶、聚氧乙烯和玉米淀粉中的一种或几种。
本发明实施例中的主药吡仑帕奈不溶于水，在水中的溶解度仅为0.032g/L(25℃)。较低的溶解度同时也会导致较低的生物利用度。为了解决这个问题，本发明实施例采用了微米级别的吡仑帕奈粒子，使其能够均匀分散在口溶膜剂中。吡仑帕奈药物颗粒的比表面积会影响到其溶解效率，微粉越细，比表面积越大，与外界环境接触的面积越大，药物就容易溶解，进而也提高了生物利用度。本发明实施例中的吡仑帕奈粒子的粒径(D90)小于35μm。粒径(D90)是分布曲线中累计分布为90％时的最大颗粒的等效直径。例如粒径(D90)为20μm，即粒径小于20μm的粒子占全部粒子90％。可以通过多种工艺手段获得微米级别的药物粒子。例如可以对吡仑帕奈原料药进行微粉化处理从而获得微米级别的药物粒子。
崩解剂为能够使口溶膜剂在口腔中加速裂碎成细小部分的物质。崩解剂例如选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、交联聚维酮和微晶纤维素中的一种或几种。本发明实施例中加入崩解剂从而帮助药物吡仑帕奈的加速溶解和吸收。
本发明实施例提供的吡仑帕奈口溶膜剂，采用微米级别的吡仑帕奈粒子，提高吡仑帕奈的溶解性，将吡仑帕奈制成能够快速在口腔中溶解的口溶膜剂，方便在无水条件下服用，提供了患者服药的依从性和便利性。
在本发明的又一实施例中，口溶膜剂还包括表面活性剂，表面活性剂能够进一步增加药物在溶剂中的溶解能力。表面活性剂例如选自甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、十聚甘油月桂酸酯、十二烷基硫酸钠和普朗尼克中的一种或几种。
在本发明的一个实施例中，表面活性剂为普朗尼克。普朗尼克是一类新型的高分子非离子表面活性剂，为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，通式为HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，其中a和c为2—130，b为15—67，中间部分为疏水链，两端部分为亲水链。普朗尼克对于主药具有增溶效果，促进主药在溶剂中的溶解。此外，相比于十二烷基硫酸钠等具有肥皂类似味道的表面活性剂而言，普朗尼克无臭无味，非常适合应用于口溶膜剂。另外，普朗尼克无免疫原、可溶于体液，能够促进药物通过血脑屏障，进而提高吡仑帕奈的生物利用度。具体的，在本发明的一些实施例中，选用普朗尼克F127，分子式如上，其中a、c为101，b为56。在本发明的又一些实施例中，选用普朗尼克F68，分子式如上，a、c为79，b为28。这两种类型的普朗尼克对主药吡仑帕奈的增容效果较好。
对于主药吡仑帕奈而言，虽然粒径越低，比表面积越大，越有利于药物的溶解和药物的生物利用度，但同时考虑到工艺成本的问题，微粉的粒度也不宜过低，以吡仑帕奈粒子能够均匀分散在成膜基质中为宜。因此，在某些实施例中，吡仑帕奈粒子的粒径(D90)不小于1μm，即在1-35μm之间。具体的，吡仑帕奈粒子的粒径(D90)可以为1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm。进一步优选的，在某些实施例中，吡仑帕奈粒子的粒径在10-20μm之间。在该范围内的吡仑帕奈粒子能够兼顾在溶剂中优良的分散性以及微粉化工艺的成本。
在本发明的一些实施例中，成膜剂优选聚乙烯醇。可选的，作为成膜剂的聚乙烯醇的分子量为20-400KDa，水解度为85-90％。具体的，在本发明的某些实施例中，可以采用分子量为31KDa、水解度为68.7-88.8％的聚乙烯醇，也即商业名称为Mowiol4-88的聚乙烯醇产品。在本发明的某些实施例中，还可以采用聚合度为1700、醇解度为88的聚乙烯醇。在本发明的某些实施例中，还可以采用聚乙烯醇Mowiol4-88与聚乙烯醇1788的混合物作为成膜剂，二者的重量比例如为2:1-1:2，采用此种成膜剂的聚乙烯产品所形成的药膜均匀平整。
在本发明的另一实施例中，崩解剂为海藻酸钠。海藻酸钠作为崩解剂应用时，形成的口溶膜剂表面光滑，没有颗粒感。
在本发明的又一实施例中，为了增加成品膜剂的塑性，口溶膜剂还包括增塑剂。增塑剂例如选自聚乙二醇(PEG)、甘油、三乙酸甘油酯、丙二醇枸缘酸酯和吐温80中的一种或几种。优选的，增塑剂选自聚乙二醇(PEG)。进一步优选的，可选用两种聚乙二醇的混合物作为增塑剂应用。例如选用分子量在3000-6000Da的PEG与分子量在250-1000Da的PEG的混合物，更具体的，PEG4000与PEG400的混合物。优选的，增塑剂为PEG4000和PEG400的混合物，且PEG4000与PEG400的重量比为1-3:1，优选的2:1。PEG4000与PEG400的混合物作为增塑剂时，膜的韧性较高，在存储过程中不易破损。
为了提高口溶膜剂的服用口感，在某些实施例中，口溶膜剂还包括矫味剂。矫味剂可包括甜味剂和/或芳香剂。甜味剂例如选自糖精、三氯蔗糖、纽甜、阿利甜、甜蜜素、安赛蜜、阿斯巴甜和甘草酸单铵中的一种或几种。芳香剂例如选自香橙油、草莓香精、香草油、葡萄柚油、薄荷香精、乙酸肉桂酯、柠檬醛、香茅油、左薄荷脑和薄荷醇中的一种或几种。优选三氯蔗糖与薄荷香精共同作为矫味剂。
此外，在某些实施例中，口溶膜剂还可以包括着色剂等其他助剂。着色剂例如选自水溶性色素等。
在本发明的一些实施例中，各组分占成品口溶膜剂的重量百分含量为：5-20wt％的主药吡仑帕奈、20-60wt％的成膜剂、1-20wt％的增塑剂、10-25％的崩解剂、1-15wt％的表面活性剂和1-10wt％的矫味剂。
更为优选的，在本发明的一些实施例中，各组分占成品口溶膜剂的重量百分含量为：10-15wt％的主药吡仑帕奈、40-50wt％的成膜剂、5-15wt％的增塑剂、15-20％的崩解剂、6-10wt％的表面活性剂和3-6wt％的矫味剂。
最后，可以理解的是，膜剂中通常还含有可接受的不影响药膜存储的余量溶剂，例如水，或者水与乙醇的混合溶剂。余量溶剂在口溶膜剂中的占比为0.5-7wt％，具体的，例如占比0.5wt％、1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％等。优选的，1-3wt％。将溶剂含量控制在此范围内，所得口溶膜剂的柔韧性较好。溶剂含量过大，膜不易成型；溶剂含量过低，膜容易干燥裂开，不易保存。
与上述口溶膜剂相应的，本发明实施例还提供了该口溶膜剂的制备方法。该方法包括如下步骤。
步骤1：将吡仑帕奈进行微粉化处理，得到粒径(D90)小于35μm的吡仑帕奈粒子。
本步骤中，采用微粉化处理来降低吡仑帕奈原料药的粒径，例如使其粒径(D90)为1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm或35μm等。
优选的，步骤1包括：将吡仑帕奈进行微粉化处理，得到粒径(D90)在10-20μm的吡仑帕奈粒子。
步骤2：将微粉化处理后的吡仑帕奈粒子与表面活性剂、成膜剂、崩解剂溶解于乙醇和水的混合溶剂中，搅拌均匀得到成膜基质。
表面活性剂、成膜剂、崩解剂的选择如上述口溶膜剂实施例中的描述，此处不再赘述。另外，与上述口溶膜剂实施例对应的，步骤2还可以包括加入增塑剂、矫味剂、着色剂等助剂的步骤。
本步骤中，所述混合溶剂中，水与乙醇的重量比优选为1:2-5，进一步优选的，重量比优选为1:3。该比例的混合溶剂对药物的溶解效果较好。
口溶膜剂中各组分的选择与含量例如参见上述口溶膜剂实施例，此处不再赘述。
步骤3：将所述成膜基质脱气、制膜、干燥得到所述吡仑帕奈口溶膜剂。
本发明实施例提供的吡仑帕奈口溶膜剂的制备方法，首先对吡仑帕奈进行微粉化处理，提高吡仑帕奈的溶解性，将吡仑帕奈制成能够快速在口腔中溶解的口溶膜剂，方便在无水条件下服用，提供了患者服药的依从性和便利性。
在本发明的一个实施例中，为了促进溶解，可选的，步骤2还包括以下分步骤。
步骤21：将微粉化处理后的吡仑帕奈粒子和表面活性剂溶解于乙醇和水的混合溶剂中得到均质溶液。
步骤22：将成膜剂、崩解剂加入到所述均质溶液中并搅拌使其分散均匀，得到成膜基质。
与上述口溶膜剂实施例对应的，步骤22还可以包括加入增塑剂、矫味剂、着色剂等助剂的步骤。
为了更好的说明本发明提供的实施例，下面通过列举具体实施例的方式来进行说明。
实施例1
将吡仑帕奈原料药微粉化，得到粒径(D90)为15μm的吡仑帕奈粒子。取2g吡仑帕奈粒子和0.67g普朗尼克F68溶解于40mg乙醇与水的混合溶剂中得到均质溶液，其中乙醇与水的重量比为3：1。取6.67g羟丙基甲基纤维素、2.4g交联聚乙烯吡络烷酮、0.8g甘油和0.53g三氯蔗糖溶解于上述均质溶液中并搅拌均匀得到成膜基质。
将成膜基质脱气并涂覆于不锈钢板上，在45℃下干燥，切割，得到1000片吡仑帕奈口溶膜剂。每片膜剂重量为13.33mg，含药量为2mg。
实施例2
将吡仑帕奈原料药微粉化，得到粒径(D90)为20μm的吡仑帕奈粒子。取2g吡仑帕奈粒子和1g普朗尼克F127溶解于40mg乙醇与水的混合溶剂中得到均质溶液，其中乙醇与水的重量比为2：1。取7.83g聚乙烯醇1788、3.83g交联聚乙烯吡络烷酮、0.83g丙二醇枸缘酸酯和0.83g阿斯巴甜溶解于上述均质溶液中并搅拌均匀得到成膜基质。
将成膜基质脱气并涂覆于不锈钢板上，在50℃下干燥，切割，得到1000片吡仑帕奈口溶膜剂。每片膜剂重量为16.67mg，含药量为2mg。
实施例3
将吡仑帕奈原料药微粉化，得到粒径(D90)为25μm的吡仑帕奈粒子。取2g吡仑帕奈粒子和2g普朗尼克F127溶解于40mg乙醇与水的混合溶剂中得到均质溶液，其中乙醇与水的重量比为3：1。取10g聚乙烯醇Mowiol4-88、3g交联聚乙烯吡络烷酮、2g丙二醇枸缘酸酯和0.6g阿斯巴甜溶解于上述均质溶液中并搅拌均匀得到成膜基质。
将成膜基质脱气并涂覆于不锈钢板上，在40℃下干燥，切割，得到1000片吡仑帕奈口溶膜剂。每片膜剂重量为20mg，含药量为2mg。
实施例4
将吡仑帕奈原料药微粉化，得到粒径(D90)为13μm的吡仑帕奈粒子。取2g吡仑帕奈粒子和1.23g普朗尼克F68溶解于40mg乙醇与水的混合溶剂中得到均质溶液，其中乙醇与水的重量比为4：1。取6.92g聚乙烯醇Mowiol4-88、2.92g海藻酸钠、0.77g聚乙二醇4000、0.77g聚乙二醇400和0.31g阿斯巴甜溶解于上述均质溶液中并搅拌均匀得到成膜基质。
将成膜基质脱气并涂覆于不锈钢板上，在42℃下干燥，切割，得到1000片吡仑帕奈口溶膜剂。每片膜剂重量为15.38mg，含药量为2mg。
实施例5
将吡仑帕奈原料药微粉化，得到粒径(D90)为12μm的吡仑帕奈粒子。取2g吡仑帕奈粒子和1.09g普朗尼克F68溶解于40mg乙醇与水的混合溶剂中得到均质溶液，其中乙醇与水的重量比为2：1。取3.64g聚乙烯醇1788、4.55g聚乙烯醇Mowiol4-88、2.91g海藻酸钠、1.82g聚乙二醇4000、0.91g甘油、0.64g阿斯巴甜和0.09g薄荷香精溶解于上述均质溶液中并搅拌均匀得到成膜基质。
将成膜基质脱气并涂覆于不锈钢板上，在42℃下干燥，切割，得到1000片吡仑帕奈口溶膜剂。每片膜剂重量为18.18mg，含药量为2mg。
实施例6
将吡仑帕奈原料药微粉化，得到粒径(D90)为10μm的吡仑帕奈粒子。取2g吡仑帕奈粒子和1.17g普朗尼克F127溶解于40mg乙醇与水的混合溶剂中得到均质溶液，其中乙醇与水的重量比为2：1。取5g聚乙烯醇1788、3.33g聚乙烯醇Mowiol4-88、2.67g海藻酸钠、1g聚乙二醇4000、0.33g聚乙二醇400、0.5g三氯蔗糖和0.17g薄荷香精溶解于上述均质溶液中并搅拌均匀得到成膜基质。
将成膜基质脱气并涂覆于不锈钢板上，在42℃下干燥，切割，得到1000片吡仑帕奈口溶膜剂。每片膜剂重量为16.67mg，含药量为2mg。
性能测试
1、基本性能测试
对各实施例口腔速溶膜的基本性能进行测试，得到参数范围如下。
| 项目 | 结果 |
| 膜厚 | 35μm±1μm |
| 外观 | 膜型平整，无气泡，表面无颗粒 |
2、溶解时间测试
对上述每个实施例随机选取6片口溶膜剂测量其溶解时间，并计算平均溶解时间。具体的，在37℃的恒温水浴条件下将口溶膜剂溶解，测量全部溶解的时间，并记录于下表。
3、力学性能测试
采用LabthinkXLW(EC)智能电子拉力试验机对各实施例的口腔速溶膜进行力学性能测试，得到弹性模量250～400kg/cm2，抗拉强度400～200kg/cm2，撕裂力200～50kg/cm，延伸率150～220％。
以上性能测试说明，本发明实施例提供的口溶膜剂符合应用标准。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种吡仑帕奈口溶膜剂，其特征在于，所述口溶膜剂包括粒径D90小于35μm的吡仑帕奈粒子、成膜剂和崩解剂。
2.根据权利要求1所述的吡仑帕奈口溶膜剂，其特征在于，所述口溶膜剂还包括表面活性剂普朗尼克。
3.根据权利要求1或2所述的吡仑帕奈口溶膜剂，其特征在于，所述吡仑帕奈的粒径(D90)在10-20μm。
4.根据权利要求1或2所述的吡仑帕奈口溶膜剂，其特征在于，所述成膜剂包括聚乙烯醇。
5.根据权利要求1或2所述的吡仑帕奈口溶膜剂，其特征在于，所述崩解剂包括海藻酸钠。
6.根据权利要求1或2所述的吡仑帕奈口溶膜剂，其特征在于，所述口溶膜剂还包括增塑剂聚乙二醇。
7.根据权利要求1或2所述的吡仑帕奈口溶膜剂，其特征在于，所述口溶膜剂还包括矫味剂。
8.一种如权利要求1所述的吡仑帕奈口溶膜剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
将吡仑帕奈进行微粉化处理，得到粒径(D90)小于35μm的吡仑帕奈粒子；
将微粉化处理后的吡仑帕奈粒子与表面活性剂、成膜剂、崩解剂溶解于乙醇和水的混合溶剂中，搅拌均匀得到成膜基质；
将所述成膜基质脱气、制膜、干燥得到所述吡仑帕奈口溶膜剂。
9.根据权利要求8所述的吡仑帕奈口溶膜剂的制备方法，其特征在于，所述将吡仑帕奈进行微粉化处理，得到粒径(D90)小于35μm的吡仑帕奈粒子包括：
将吡仑帕奈进行微粉化处理，得到粒径(D90)在10-20μm的吡仑帕奈粒子。
10.根据权利要求8所述的吡仑帕奈口溶膜剂的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂中，水与乙醇的重量比为1:2-5。
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