CN109053855B - 一种16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化工技术领域，公开了一种罗库溴铵重要中间体16β‑四氢吡咯基雄甾‑2α‑环氧‑17‑酮的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：(1)在球磨罐中，一并加入17‑乙酰氧基雄甾‑2α,16α‑双环氧化物、吡咯烷及硅胶，在一定的机械研磨频率下进行反应；(2)反应混合物经后处理并通过重结晶得到16β‑四氢吡咯基雄甾‑2α‑环氧‑17‑酮。本发明所述的制备方法具有反应收率高、时间短、选择性好、操作简便、污染少等优点，是一种具有较好推广应用前景的绿色化学合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮的制备方法。
背景技术
16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮是合成罗库溴铵的重要中间体。罗库溴铵是一种新型的非去极化甾醇肌松药，具有起效快、体内无积聚、无组胺释放、对心血管系统抑制作用弱及无类过敏反应等优势，其已成为替代琥珀胆碱的新型麻醉药物。在临床上，罗库溴铵被广泛应用于颅脑手术，眼科急诊手术及肾功能不全患者的麻醉等。
在本发明以前，现有的技术是以17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物作为原料，通过碱性条件下水解以及吡咯烷开环两步反应制备得到16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮(WO2007033348A2)。该方法的缺点如下：需要使用大量有机溶剂，且反应需在高温回流条件下进行；反应选择性较差，杂质分离难度高；产物的分离采用水析的方法，产生大量废液，不易回收处理。
无有机溶剂参与的机械化学反应技术作为绿色化学的发展的一个重要方向，已成为近年来有机合成领域的研究热点之一。机械球磨法不仅可以大大降低反应过程中的溶剂使用，还可以在一定程度上解决传统合成方法如反应时间长、选择性差、收率低、后处理麻烦等诸多问题。因此，开发一种高效、环保且易产业化的16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮合成方法，具有较高的经济和社会效益。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮合成方法所存在的选择性差、杂质不易分离及废液量大等缺陷，提供一种收率高，环境污染少，简便高效的16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮合成的新方法。
为了达到上述发明目的，本发明具体采用以下技术方案：
一种式II所示的16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括以下步骤：
(1)在球磨罐中，一并加入式I所示的17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物、吡咯烷、不锈钢球及硅胶，设定球磨机运行频率在5-20Hz范围内进行机械研磨反应；
(2)反应混合物经后处理并重结晶得到式II所示的16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮；
所述的式(I)所示17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物与吡咯烷的投料摩尔比为1:0.8-20；
所述的式I所示的17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物与硅胶的投料质量比为1:2-20。
作为优选，所述的式I所示的17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物与吡咯烷投料摩尔比为1:1-8。
作为优选，所述的式I所示的17-乙酰氧基雄甾-2α,16
α-双环氧化物与硅胶的投料质量比为1:2-10。
作为优选，所述的球磨机运行频率设定范围为8-16Hz。
作为优选，所述机械球磨反应的总时间为10-60分钟。
作为优选，所述的重结晶溶剂采用甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、石油醚、水中的一种或两种以上的混合溶剂。
所述的反应混合物后处理方法为：反应结束后，将反应混合物从球磨罐中转移至烧杯，加少量有机溶剂浸泡，过滤后将滤液直接浓缩至干。
作为优选，所述的后处理过程中的浸泡溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、甲苯、四氢呋喃、石油醚中的一种或两种以上的混合溶剂。
作为优选，所述的浸泡溶剂与式(I)所示17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物的体积质量比为5-10:1。
本发明与现有技术相比较，有益效果体现在：
1)反应步骤由两步缩减为一步，反应选择性好，收率高。
2)机械研磨反应过程无需使用有机溶剂，从而大幅度减少了制备过程中有机溶剂的使用。
3)操作简便，后处理简单，相比较现有的水析产品分离技术，通过重结晶的方式分离纯化产品可大大减少三废量。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
在球磨罐中加入3.46g(10mmol)17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物、6g(50mmol)吡咯烷及17.3g硅胶，设定球磨机运行频率为15Hz，机械研磨20分钟后停止。将全部反应混合物从研磨罐转移至50mL烧杯中，加入20mL二氯甲烷浸泡1小时。过滤，将滤液浓缩至干后，加入甲醇与水的混合溶剂(10:1)重结晶，得到白色固体16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮3.21g，收率90％。
经检测，产物的具体特性如下：
熔点：167.2-168.9℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.18-3.12(m,2H),2.94-2.90(m,1H),2.78-2.72(m,2H),2.62-2.60(m,2H),2.17-2.08(m,1H),1.96-1.91(m,2H),1.85-1.71(m,5H),1.67-0.95(m,13H),0.91(s,3H),0.80(s,3H),0.75-0.68(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)218.7,69.1,54.0,52.3,51.8,50.9,47.6,47.0,38.2,36.3,34.5,33.9,32.0,30.7,29.0,28.1,26.6,23.2,20.1,14.0,12.9.
实施例2
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物与吡咯烷的摩尔比调整为1:3，收率为78％。
实施例3
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物与吡咯烷的摩尔比调整为1:8，收率为94％。
实施例4
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物与硅胶的质量比调整为1:3，收率为80％。
实施例5
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物与硅胶的质量比调整为1:10，收率为88％。
实施例6
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将机械球磨反应时间调整为10分钟，收率为81％。
实施例7
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将机械球磨反应时间调整为50分钟，收率为91％。
实施例8
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将重结晶溶剂改为乙醇，收率为65％。
实施例9
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将重结晶溶剂改为正己烷：乙酸乙酯(10:1)，收率为78％。
实施例10
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将重结晶溶剂改为丙酮：水(10:1)，收率为76％。
实施例11
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将步骤(1)中后处理过程中的浸泡溶剂改为乙酸乙酯，收率为92％。
实施例12
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将步骤(1)中后处理过程中的浸泡溶剂改为丙酮，收率为89％。
Claims (9)
1.一种式II所示的16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括以下步骤：
(1)在球磨罐中，一并加入式I所示的17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物、吡咯烷、不锈钢球及硅胶，设定球磨机运行频率在5-20Hz范围内进行机械研磨反应；
(2)反应混合物经后处理并重结晶得到式II所示的16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮；
其中所述的式(I)所示17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物与吡咯烷投料摩尔比为1:0.8-20，所述的式(I)所示17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物与硅胶的投料质量比为1:2-20。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的式(I)所示17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物与吡咯烷投料摩尔比为1:1-8。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的式(I)所示17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物与硅胶的投料质量比为1:2-10。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所设定的球磨机运行频率为8-16Hz。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述球磨反应的总时间为10-60分钟。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的重结晶溶剂采用甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、石油醚、水中的一种或两种以上的混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应混合物后处理方法为：反应结束后，将反应混合物从球磨罐中转移至烧杯，加少量有机溶剂浸泡，过滤后将滤液直接浓缩至干。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、甲苯、四氢呋喃、石油醚中的一种或两种以上的混合溶剂。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂与式I所示17-乙酰氧基雄甾-2α,16α-双环氧化物的体积质量比为5-10:1。
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| GR01 | Patent grant | ||
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