CN109053798A - 一种大黄酸酯衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种大黄酸酯衍生物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109053798A CN109053798A CN201810814627.9A CN201810814627A CN109053798A CN 109053798 A CN109053798 A CN 109053798A CN 201810814627 A CN201810814627 A CN 201810814627A CN 109053798 A CN109053798 A CN 109053798A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid ester
- rheum officinale
- rhein
- necked bottle
- ester derivant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 240000004980 Rheum officinale Species 0.000 title claims description 13
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 title claims description 12
- 235000008081 Rheum officinale Nutrition 0.000 title claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-methylimidazolium Chemical compound CCCCN1C=C[N+](C)=C1 IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 11
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 abstract description 7
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 6
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 abstract description 5
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 abstract description 5
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 abstract description 5
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 abstract description 3
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 abstract description 3
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- -1 1- butyl -3- methyl imidazolium tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 3
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEMKIXOJZCBFRH-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)O.CN1CN(C=C1)CCC Chemical group S(=O)(=O)(O)O.CN1CN(C=C1)CCC FEMKIXOJZCBFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical class NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037942 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002300 anti-fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REEJOFMTJPOBAY-UHFFFAOYSA-N benzene;1h-pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1.C1=CC=CC=C1 REEJOFMTJPOBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPRAPZUGUTQKX-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethylbenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC=C1 AIPRAPZUGUTQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
- C07F9/4059—Compounds containing the structure (RY)2P(=X)-(CH2)n-C(=O)-(CH2)m-Ar, (X, Y = O, S, Se; n>=1, m>=0)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本方案公开了抗菌类化合物领域的一种大黄酸酯衍生物，其化学结构通式如下(Ⅱ)：
Description
技术领域
本发明属于抗菌类化合物领域，具体涉及一种大黄酸酯衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
抗生素的发现给感染性疾病的治疗带来了前所未有的福音。然而，随着抗生素在临床的过度使用甚至滥用，抗生素耐药菌也相继出现，日益增多。其中，1961年发现的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有高致病率和死亡率等特点，临床治疗非常棘手。目前，在临床上，治疗MRSA感染的最后一道防线是以万古霉素为代表的糖肽类抗菌药物，然而，随着耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)的发现与检出，今后，MRSA可能面临无药可以治疗的地步。因此研究新的抗MRSA药物具有重要意义。
天然产物由于结构类型与生物活性的多样性，近年来，从天然产物中发现具有临床应用前景的抗MRSA活性候选化合物成为研究的热点。
大黄酸，自1844年Schossberger等首次从天然植物大黄中提取、纯化、鉴定及结构确认后，一系列的研究表明大黄酸具有广泛的药理活性，如抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗病毒、抗氧化、降糖降脂、保肝抗纤维化等作用。
但是，由于大黄酸具有蒽醌类三环芳香结构，它的溶解性并不是特别的理想，不溶于水、乙醇及大多数有机溶剂，体内生物利用度较低，这极大的限制了大黄酸在临床方面的应用。因此，对大黄酸进行结构改造，改善其理化性质，并进一步研究其生物活性，十分有必要。
基于上述原因，根据现代药物设计理论及有机合成实验技术，本发明设计合成了一系列全新结构的大黄酸酯衍生物进行抗菌活性研究。以获取抗耐甲氧西林金黄色葡萄菌(MRSA)候选化合物，进一步深入研究。
发明内容
为达到上述目的，本发明在前期抗菌药物研究基础上，结合现代药物设计理论及有机合成实验技术，设计合成了系列新型大黄酸酯衍生物。
本方案中的一种大黄酸酯衍生物，化学结构通式如下(Ⅱ)：
其中，R为1～5个碳原子的链状取代基或3～6个碳原子的环烷基或芳香烃基。
大黄酸酯衍生物的制备方法，其操作过程为：将大黄酸、中间体(Ⅰ)、[Bmim]BF4或[Pmim][HSO4]离子液体按照1：1.1：0.5摩尔比投料加入三颈瓶中，再于0～5℃下加入摩尔比为1：0.8的DCC、DMAP于所述三颈瓶中，最后按1mmol大黄酸的用量加入20～50mL无水二氯甲烷于所述三颈瓶中，将所述三颈瓶放入超声合成仪中，在功率80～100W，升温至20～25℃，反应15～30min后过滤，减压浓缩，得到粗品，再用柱色谱分离纯化，最后得到目标产物(Ⅱ)；
反应式为：
反应条件a为离子液体[Bmim]BF4或[Pmim][HSO4]，b为超声反应条件，超声功率80～100W。
以上[Bmim]BF4为1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐；[Pmim][HSO4]为1-丙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐。
该方法中离子液体和超声条件下合成对该反应的发生有高效的协同促进作用。基于该方法获得的目标产物(Ⅱ)的收率高，可达到81％～88％。
进一步，这类结构新颖的大黄酸酯衍生物对耐甲氧西林金黄色葡萄菌(MRSA)有抗菌活性。一些目标物对耐甲氧西林金黄色葡萄菌(MRSA)有显著抗菌作用，优于对照药苯唑西林，接近对照药万古霉素，可作为抗耐甲氧西林金黄色葡萄菌(MRSA)候选化合物研究。
具体实施方式
下面结合实施例进一步介绍本发明，但本发明不仅限于下述实施例，可以预见本领域技术人员在结合现有技术的情况下，实施情况可能产生种种变化。
目标物新型大黄酸酯衍生物的结构通式为R为1～5个碳原子的链状取代基或3～6个碳原子的环烷基或芳香烃基。其合成反应式为：
反应条件a为离子液体[Bmim]BF4或[Pmim][HSO4]，b为超声反应条件，超声功率80～100W。
以上[Bmim]BF4为1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐；[Pmim][HSO4]为1-丙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐。
其制备的具体步骤为：将大黄酸、中间体(Ⅰ)、[Bmim]BF4或[Pmim][HSO4]离子液体按照1：1.1：0.5摩尔比投料加入三颈瓶中，再于0-5℃下加入摩尔比为1：0.8的DCC、DMAP于三颈瓶中，最后按1mmol大黄酸的用量加入20～50mL无水二氯甲烷于反应瓶中，放入超声合成仪中，在功率80-100W，自然升温至20-25℃，反应15-30min，完毕，过滤，减压浓缩，得到粗品，再用柱色谱分离纯化，最后得到目标产物(Ⅱ)，收率在81％-88％。离子液体和超声条件下合成对该反应的发生有高效的协同促进作用。具体实施方式：
实施例1
O’,O-二甲基-α-大黄酰基-α-苯基-膦酸甲酯(Ⅱa)的制备
将2.0mmol大黄酸，2.2mmol的中间体Ⅰ(α-羟基苯甲基膦酸二甲酯)、及1.0mmol[Bmim]BF4离子液体加入三颈瓶中，再于0-5℃下加入2.0mmolDCC、1.6mmolDMAP至三颈瓶中，最后加入40mL无水二氯甲烷于反应瓶中，放入超声合成仪中，在功率100W，自然升温至20℃，维持该温度搅拌反应20min，完毕，过滤，减压浓缩，得到粗品，再用柱色谱分离纯化，最后得到目标产物，为浅黄色固体(Ⅱa)，收率84.3％。化合物的1H NMR和13C NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.08(s,1H,OH),11.99(s,1H,OH),7.80-7.85(m,2H,ArH),7.63(s,1H,ArH),7.22-7.40(m,7H,ArH),6.55(s,1H,PCH),3.32-3.40(m,6H,2OCH3).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:53.3,52.4,73.6,117.5,118.8,118.9,121.6,123.4,124.0,128.7,133.3,134.8,137.9,162.6,167.6,182.9.
实施例2
O’,O-二乙基-α-大黄酰基-α-邻氟苯基-膦酸甲酯(Ⅱb)的制备
将2.0mmol大黄酸，2.2mmol的中间体Ⅰ(α-羟基邻氟苯甲基膦酸二乙酯)、及1.0mmol[Bmim]BF4离子液体加入三颈瓶中，再于0-5℃下加入2.0mmolDCC、1.6mmolDMAP至三颈瓶中，最后加入60mL无水二氯甲烷于反应瓶中，放入超声合成仪中，在功率100W，自然升温至25℃，维持该温度搅拌反应15min，完毕，过滤，减压浓缩，得到粗品，再用柱色谱分离纯化，最后得到目标产物，为浅黄色固体(Ⅱa)，收率82.6％。化合物的1H NMR和13C NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.08(s,1H,OH),11.98(s,1H,OH),7.84-7.90(m,2H,ArH),7.69-7.73(s,1H,ArH),7.24-7.40(m,6H,ArH),6.58(s,1H,PCH),3.93-4.02(m,4H,2OCH2),1.03-1.15(m,6H,2CH3).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:13.4,13.5,62.3,62.4,73.2,115.6,119.0,119.1,122.6,123.3,124.7,129.8,133.6,134.7,137.5,159.0,162.2,167.3,183.1.
实施例3
O’,O-二乙基-α-大黄酰基-α-(2-呋喃基)-膦酸甲酯(Ⅱc)的制备
将2.0mmol大黄酸，2.2mmol的中间体Ⅰ[α-羟基-(2-呋喃甲基)膦酸二乙酯]、及1.0mmol[Pmim][HSO4]离子液体加入三颈瓶中，再于0-5℃下加入2.0mmolDCC、1.6mmolDMAP至三颈瓶中，最后加入100mL无水二氯甲烷于反应瓶中，放入超声合成仪中，在功率80W，自然升温至20℃，维持该温度搅拌反应30min，完毕，过滤，减压浓缩，得到粗品，再用柱色谱分离纯化，最后得到目标产物，为浅黄色固体(Ⅱa)，收率85.0％。化合物的1H NMR和13C NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.08(s,1H,OH),11.97(s,1H,OH),7.88-8.01(m,2H,ArH),7.12-7.35(m,4H,ArH),6.72-6.87(m,2H,ArH),6.44(s,1H,PCH),3.96-4.05(m,4H,2OCH2),1.09-1.16(m,6H,，2CH3).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:13.4,13.5,62.3,62.4,73.6,109.1,110.7,119.0,119.2,122.3,122.5,126.7,133.6,135.0,136.9,142.2,155.6,161.3,166.9,182.5.
目标化合物的抗菌活性测试：
以万古霉素和苯唑西林为对照药物，采用微量稀释法测定目标物的MIC，测定目标化合物对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抗菌活性。表1列出部分化合物的抗MRSA活性。
表1 部分化合物对MRSA的MIC与MBC(μg/ml)
由表1可知，表中化合物对所测试的耐药菌有不同程度的抑制活性，部分化合物表现出较优的抗耐药菌活性，如化合物3、化合物4对MRSA的MIC、MBC优于对照药苯唑西林，略低于对照药万古霉素，表明该类化合物具有抗耐药菌活性。
Claims (3)
1.一种大黄酸酯衍生物，其特征在于，化学结构通式如下(Ⅱ)：
其中，R为1～5个碳原子的链状取代基或3～6个碳原子的环烷基或芳香烃基。
2.根据权利要求1所述的大黄酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：将大黄酸、中间体(Ⅰ)、[Bmim]BF4或[Pmim][HSO4]离子液体按照1：1.1：0.5摩尔比投料加入三颈瓶中，再于0～5℃下加入摩尔比为1：0.8的DCC、DMAP于所述三颈瓶中，最后按1mmol大黄酸的用量加入20～50mL无水二氯甲烷于所述三颈瓶中，将所述三颈瓶放入超声合成仪中，在功率80～100W，升温至20～25℃，反应15～30min后过滤，减压浓缩，得到粗品，再用柱色谱分离纯化，最后得到目标产物(Ⅱ)；
反应式如下：
反应条件a为离子液体[Bmim]BF4或[Pmim][HSO4]，b为超声反应条件，超声功率80～100W。
3.根据权利要求1所述的大黄酸酯衍生物用于制备抗耐甲氧西林金黄色葡萄菌药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810814627.9A CN109053798B (zh) | 2018-07-23 | 2018-07-23 | 一种大黄酸酯衍生物及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810814627.9A CN109053798B (zh) | 2018-07-23 | 2018-07-23 | 一种大黄酸酯衍生物及其制备方法与应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109053798A true CN109053798A (zh) | 2018-12-21 |
| CN109053798B CN109053798B (zh) | 2020-11-17 |
Family
ID=64836141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810814627.9A Expired - Fee Related CN109053798B (zh) | 2018-07-23 | 2018-07-23 | 一种大黄酸酯衍生物及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109053798B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111732565A (zh) * | 2020-07-28 | 2020-10-02 | 遵义医科大学 | 一种蛇床子素酯类化合物及其应用 |
| CN119119116A (zh) * | 2024-08-20 | 2024-12-13 | 甘肃中医药大学 | 一种大黄酸磷酰化衍生物及其合成方法与应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5330981A (en) * | 1991-05-03 | 1994-07-19 | Istituto Gentili S.P.A. | Arylalkyl esters of 4,5-dihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid having therapeutical activity |
| US5362750A (en) * | 1990-12-11 | 1994-11-08 | Istituto Gentili S.P.A. | 4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy- 9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid dicarbonates and urethans having therapeutical activities |
| CN101475484A (zh) * | 2009-01-05 | 2009-07-08 | 东南大学 | 骨靶向抗炎药物合成方法及其应用 |
| CN102775291A (zh) * | 2012-08-02 | 2012-11-14 | 四川大学 | 一种大黄素衍生物及其在制备抗菌药物中的应用 |
| CN108285469A (zh) * | 2018-03-15 | 2018-07-17 | 遵义医学院 | 一种抗菌类喹诺酮衍生物及其制备方法和应用 |
-
2018
- 2018-07-23 CN CN201810814627.9A patent/CN109053798B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5362750A (en) * | 1990-12-11 | 1994-11-08 | Istituto Gentili S.P.A. | 4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy- 9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid dicarbonates and urethans having therapeutical activities |
| US5330981A (en) * | 1991-05-03 | 1994-07-19 | Istituto Gentili S.P.A. | Arylalkyl esters of 4,5-dihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid having therapeutical activity |
| CN101475484A (zh) * | 2009-01-05 | 2009-07-08 | 东南大学 | 骨靶向抗炎药物合成方法及其应用 |
| CN102775291A (zh) * | 2012-08-02 | 2012-11-14 | 四川大学 | 一种大黄素衍生物及其在制备抗菌药物中的应用 |
| CN108285469A (zh) * | 2018-03-15 | 2018-07-17 | 遵义医学院 | 一种抗菌类喹诺酮衍生物及其制备方法和应用 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111732565A (zh) * | 2020-07-28 | 2020-10-02 | 遵义医科大学 | 一种蛇床子素酯类化合物及其应用 |
| CN111732565B (zh) * | 2020-07-28 | 2022-09-13 | 遵义医科大学 | 一种蛇床子素酯类化合物及其应用 |
| CN119119116A (zh) * | 2024-08-20 | 2024-12-13 | 甘肃中医药大学 | 一种大黄酸磷酰化衍生物及其合成方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109053798B (zh) | 2020-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1072112A (en) | Benzylidene derivatives | |
| US10538790B2 (en) | Bioenzymatic synthesis of THC-v, CBV and CBN and their use as therapeutic agents | |
| IL255478A (en) | Hydrogenation of cannabis oil | |
| CN105294450B (zh) | 具有神经保护作用的金刚烷胺硝酸酯化合物及其制备和医药应用 | |
| Maitra et al. | First asymmetric synthesis of the Troger's base unit on a chiral template | |
| WO2013106761A2 (en) | Antimicrobial agents | |
| CN113336705A (zh) | 一种大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯及其应用 | |
| EP3750881A1 (en) | Compound acting as antibiotics | |
| CN109053798A (zh) | 一种大黄酸酯衍生物及其制备方法与应用 | |
| EP3611170B1 (en) | Deuterated compounds and medical use thereof as antianxiety agents | |
| CN111732565A (zh) | 一种蛇床子素酯类化合物及其应用 | |
| WO2015055114A1 (zh) | 二苯乙烷衍生物及其应用 | |
| WO2014012495A1 (zh) | 一种手性α-亚甲基-β-内酰胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111808062B (zh) | 一种蛇床子素磺酸酯类化合物及其应用 | |
| CN109734591A (zh) | 一种大麻二酚中间体及其制备方法与及应用 | |
| US3127401A (en) | Z-benzyl-j | |
| CN114409512B (zh) | 一种抑菌性抗氧化剂的制备方法与应用 | |
| CN101759716A (zh) | 一种水溶性截短侧耳素类化合物的制备方法及其中间体 | |
| CN111018780B (zh) | 一种n-羰基-9，10-二氢吖啶类化合物及其应用 | |
| AU599965B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing 5-phenyl-1, 3-dioxoalkenyl compounds | |
| EP0402469B1 (en) | Catechol compounds, process for their preparation and pharmaceutical preparation containing same | |
| CN100354253C (zh) | 一类5,8－二氢萘醌衍生物、其制备方法和用途 | |
| KR20220058553A (ko) | Magl 억제제 및 이의 제조 방법, 용도 | |
| CN104829655A (zh) | 喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102924265B (zh) | (+)-丹参素的不对称合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 563000 Dalian Road, Guizhou, China, No. 201, No. Applicant after: ZUNYI MEDICAL University Address before: 563000 No. 201 Dalian Road, Huichuan District, Zunyi City, Guizhou Province Applicant before: ZUNYI MEDICAL University |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20201117 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |