CN108912069A - 一种沃替西汀与c2-c4二羧酸新盐型及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种旨在提供一种溶解度高、具有良好热力学稳定性的沃替西汀与C2‑C4二羧酸新盐型及其制备方法与应用。所述新盐型由沃替西汀与C2‑C4二羧酸通过N+‑H···O氢键相连接形成二维网状空间结构；所述的二羧酸为乙二酸、丙二酸和/或丁二酸。
Description
技术领域
本发明涉及药物新盐型领域，尤其是一种沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型及其制备方法与应用。
背景技术
据统计，大约70-80％的药物候选者由于最终的理化性质的缺陷，导致研发失败而最终不能上市，所以改善药物的理化性质对于新药研发具有十分重要的意义。药物盐型在改善药物溶解度、溶出速率、渗透性、吸湿性、稳定性及生物利用度方面优势明显。药物新盐型是通过质子转移引入了新的共晶物质(CCF)，在氢键的作用力下与药物活性有效成分(API)自组装形成具有固定化学计量比的超分子晶体。在药物临床前研发阶段，新药研发公司通常会将药物活性有效成分(API)通过成盐的方式来改善药物的解度、溶出速率、渗透性、吸湿性、稳定性及生物利用度以及其他的一些理化性质。在选择共晶物质(CCF)的时候，选择药物作为结合配体自组装形成新盐型不仅保存了两种药物各自的疗效，且可以明显改善药物的溶解度、溶出速率和生物利用度等。相比纳米晶、固体分散剂和药物新剂型技术，药物盐型在改善药物溶解度、溶出速率、渗透性、吸湿性、稳定性及生物利用度方面优势明显，并且药物新盐型的研制成功能够打破新药的专利壁垒。
沃替西汀是由丹麦灵北制药公司和日本武田制药公司联合研制开发的治疗成人重度抑郁症的新药，化学名称为1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪，分子式为C18H22N2S。该药因为具有水溶性低(0.04mg/mL)，热力学稳定性不好的理化性质缺陷，影响了其在人体内的吸收效果，导致其最终不能以药物活性有效成分(API)的形式上市。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种溶解度高、热力学稳定性良好的沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案是这样的：一种沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型，所述新盐型由沃替西汀与C2-C4二羧酸通过N+-H···O氢键相连接形成二维网状空间结构；所述的二羧酸为乙二酸、丙二酸和/或丁二酸。
优选地，当所述的二羧酸为乙二酸时，新盐型的晶体学数据为：键长a＝5.7423(4)， b＝6.7539(5)，c＝26.162(2)，键角α＝96.730(6)°，β＝91.712(6)°，γ＝105.756(7)°，V＝967.77(12)， Z＝2。
所述新盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为3.40±0.2、6.86±0.2、10.22±0.2、13.72±0.2、 14.56±0.2、16.10±0.2、17.86±0.2、18.20±0.2、18.52±0.2、19.02±0.2、19.64±0.2、20.40±0.2、 21.14±0.2、21.80±0.2、22.22±0.2、23.22±0.2、23.96±0.2、24.40±0.2、26.12±0.2、26.86±0.2、 27.62±0.2、28.12±0.2、29.44±0.2、29.80±0.2、32.42±0.2、34.50±0.2、36.08±0.2、36.56±0.2 具有特征峰。
所述新盐型在红外光谱图在3015、2850、2747、2508、1714、1624、1473、1381、1204、1042、928、818、763、732、703、551、485、448cm-1处有特征吸收峰。
所述新盐型的熔点为208±2℃。
优选地，当所述的二羧酸为丙二酸时，新盐型的晶体学数据为：键长a＝17.550(3)， b＝7.4423(11)，c＝18.120(4)，键角α＝90°，β＝109.20(2)°，γ＝90°，V＝2234.0(7)°，Z＝4。
所述新盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为8.56±0.2、10.66±0.2、12.18±0.2、12.96±0.2、 14.66±0.2、15.14±0.2、15.76±0.2、18.02±0.2、19.72±0.2、20.92±0.2、21.42±0.2、23.30±0.2、 24.74±0.2、26.06±0.2、27.34±0.2、28.70±0.2、30.32±0.2、30.74±0.2、31.54±0.2、32.66±0.2、 34.66±0.2、35.48±0.2、37.10±0.2、37.90±0.2、39.14±0.2、40.32±0.2、41.34±0.2、42.56±0.2、 43.62±0.2、44.30±0.2、45.10±0.2、46.48±0.2、47.76±0.2、48.70±0.2、50.18±0.2、51.60±0.2、 52.36具有特征峰。
所述新盐型在红外光谱图在3474、3222、2500、1713、1436、1227、1147、1036、927、760、544cm-1处有特征吸收峰。
所述新盐型的熔点为132±2℃。
优选地，当所述的二羧酸为丁二酸时，新盐型的晶体学数据为：键长a＝39.091(8)， b＝6.5734(13)，c＝18.601(4)，键角α＝90°，β＝112.55(3)°，γ＝90°，V＝4414.3(15)，Z＝8。
所述新盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为4.9±0.2、9.8±0.2、11.16±0.2、13.00±0.2、13.68±0.2、 14.72±0.2、15.34±0.2、16.74±0.2、17.62±0.2、18.24±0.2、19.16±0.2、19.98±0.2、21.40±0.2、 23.22±0.2、23.84±0.2、24.64±0.2、25.56±0.2、26.16±0.2、26.94±0.2、27.62±0.2、28.54±0.2、 30.04±0.2、31.36±0.2、32.62±0.2、33.80±0.2、35.10±0.2、35.46±0.2、37.04±0.2、38.90±0.2、 40.08±0.2、40.96±0.2、42.04±0.2、42.52±0.2、43.26±0.2、44.04±0.2、44.82±0.2、45.94±0.2、46.28±0.2、47.56±0.2、48.72±0.2、50.12±0.2、51.36±0.2、52.32±0.2具有特征峰。
所述新盐型在红外光谱图在3425、3009、2716、2494、1650、1580、1413、1229、1045、950、805、722、540cm-1处有特征吸收峰。
所述新盐型的熔点为116±2℃。
本发明的目的之二在于提供上述沃替西汀和C2-C4二羧酸新盐型的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案是这样的：一种如上所述沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将沃替西汀与C2-C4二羧酸等摩尔比混合后，溶解于溶剂中，搅拌0.5-1h，得饱和溶液；
步骤2：将所述饱和溶液置于室温环境中，静置，析晶，过滤，得晶体；
步骤3：将步骤2所得晶体置于60-70℃真空干燥箱内24小时，即得。
优选地，所述步骤1中的溶剂为甲醇水溶液、乙醇水溶液、异丙醇水溶液、丙酮水溶液、乙腈水溶液、甲苯甲醇混合溶液、甲苯乙醇混合溶液、甲苯丙酮混合溶液、甲苯四氢呋喃混合溶液、甲苯乙腈混合溶液中的任意一种或几种组合。
本发明还提供了另一种制备沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型的方法，包括以下步骤：将沃替西汀与C2-C4二羧酸等摩尔比混合后，搅拌均匀，滴入溶剂，研磨10min，放置于空气中 2h，重复滴加溶剂、研磨及放置步骤3-5次，即得。
优选地，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈中的任意一种或几种组合。
优选地，所述溶剂与沃替西汀的摩尔比均为1:1-10:1。
本发明的目的之三在于提供上述沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型的应用。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案是这样的：一种如上所述的沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型用于制备治疗抑郁症的药物。
本发明的有益效果为：
1.本发明制备的沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型具有高溶解度和良好的热力学稳定性，可制备成药物注射剂形式，且本发明制备的沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型的溶解度优于已上市的沃替西汀氢溴酸盐。
2.本发明操作简单，重现性好，易于工业化生产。
3.本发明提供了一种新的沃替西汀药用形式。
4.本发明制备得到的沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型有准确的晶体结构，有理论支撑，结晶度高。
附图说明
图1为沃替西汀-乙二酸新盐型的晶体结构图；
图2为沃替西汀-丙二酸一水合物新盐型的晶体结构图；
图3为沃替西汀-丁二酸半水合物新盐型的晶体结构图；
图4为沃替西汀-乙二酸新盐型的实际和理论模拟PXRD对比图；
图5为沃替西汀-丙二酸一水合物新盐型的实际和理论模拟PXRD对比图；
图6为沃替西汀-丁二酸半水合物新盐型的实际和理论模拟PXRD对比图；
图7为沃替西汀-乙二酸新盐型的红外谱图；
图8为沃替西汀-丙二酸一水合物新盐型的红外谱图；
图9为沃替西汀-丁二酸半水合物新盐型的红外谱图；
图10为沃替西汀原料药、沃替西汀-乙二酸新盐型、沃替西汀-丙二酸一水合物新盐型和沃替西汀-丁二酸半水合物新盐型的DSC对比谱图；
图11为在37℃的条件下，沃替西汀原料药、沃替西汀-乙二酸新盐型、沃替西汀-丙二酸一水合物新盐型和沃替西汀-丁二酸半水合物新盐型在纯水中的粉末溶出速率对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，对本发明的权利要求做进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制，任何在本发明权利要求保护范围内所做的有限次修改，仍在本发明的权利要求保护范围内。
实施例1
步骤1：将20.00mg沃替西汀与6.00mg乙二酸混合后，溶解于5mL 80％的甲醇水溶液中，密闭条件下搅拌1h，使两种物质在溶剂中完全溶解并反应，得沃替西汀-乙二酸饱和溶液；
步骤2：将步骤1所得的饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎1-3个小孔，静置，室温挥发，6-18天后开始析出无色透明片状晶体；
步骤3：将步骤2析出的晶体经过单晶衍射和Shelxtl软件测定为沃替西汀-乙二酸新盐型，熔点为208±2℃，其晶体结构详见图1。
其晶体学数据详见表1，即：键长a＝5.7423(4)，b＝6.7539(5)，c＝26.162(2)，键角α＝96.730 (6)°，β＝91.712(6)°，γ＝105.756(7)°，V＝967.77(12)，Z＝2。
其X-粉末衍射谱图详见图4，即：在2θ为3.40±0.2、6.86±0.2、10.22±0.2、13.72±0.2、 14.56±0.2、16.10±0.2、17.86±0.2、18.20±0.2、18.52±0.2、19.02±0.2、19.64±0.2、20.40±0.2、 21.14±0.2、21.80±0.2、22.22±0.2、23.22±0.2、23.96±0.2、24.40±0.2、26.12±0.2、26.86±0.2、 27.62±0.2、28.12±0.2、29.44±0.2、29.80±0.2、32.42±0.2、34.50±0.2、36.08±0.2、36.56±0.2 具有特征峰。
其红外光谱图详见图7，即：在3015、2850、2747、2508、1714、1624、1473、1381、1204、1042、928、818、763、732、703、551、485、448cm-1处有特征吸收峰；熔点为208±2℃。
实施例2
步骤1：将20.00mg沃替西汀与7.00mg丙二酸混合后，溶解于5mL甲苯-甲醇混合溶液中，甲苯:甲醇的体积比为4:1；密闭条件下搅拌1h，使两种物质在溶剂中完全溶解并反应，得沃替西汀-乙二酸饱和溶液；
步骤2：将步骤1所得的饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎1-3个小孔，静置，室温挥发，5-15天后开始析出无色透明片状晶体；
步骤3：将步骤2析出的晶体经过单晶衍射和Shelxtl软件测定为沃替西汀-丙二酸一水合物新盐型，熔点为132±2℃，其晶体结构详见图2。
其晶体学特征参见表1，即：键长a＝17.550(3)，b＝7.4423(11)，c＝18.120(4)，键角α＝90°，β＝109.20(2)°，γ＝90°，V＝2234.0(7)°，Z＝4。
其X-粉末衍射谱图详见图5，即：在2θ为8.56±0.2、10.66±0.2、12.18±0.2、12.96±0.2、 14.66±0.2、15.14±0.2、15.76±0.2、18.02±0.2、19.72±0.2、20.92±0.2、21.42±0.2、23.30±0.2、24.74±0.2、26.06±0.2、27.34±0.2、28.70±0.2、30.32±0.2、30.74±0.2、31.54±0.2、32.66±0.2、 34.66±0.2、35.48±0.2、37.10±0.2、37.90±0.2、39.14±0.2、40.32±0.2、41.34±0.2、42.56±0.2、 43.62±0.2、44.30±0.2、45.10±0.2、46.48±0.2、47.76±0.2、48.70±0.2、50.18±0.2、51.60±0.2、 52.36具有特征峰。
其红外光谱图详见图8，即：在3474、3222、2500、1713、1436、1227、1147、1036、927、760、544cm-1处有特征吸收峰。
实施例3
步骤1：将20.00mg沃替西汀与8.00mg丁二酸混合后，溶解于5mL 80％的乙腈水溶液中，密闭条件下搅拌1h，使两种物质完全溶解并反应，得沃替西汀-丁二酸半水合物饱和溶液；
步骤2：将步骤1所得的饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎1-3个小孔，静置，室温挥发，5-20天后开始析出无色透明针状晶体；
步骤3：将析出的晶体经过单晶衍射和Shelxtl软件测定为沃替西汀-丁二酸半水合物新盐型，熔点为116±2℃，其晶体结构详见图3。
其晶体学特征参见表1，即：键长a＝39.091(8)，b＝6.5734(13)，c＝18.601(4)，键角α＝90°，β＝112.55(3)°，γ＝90°，V＝4414.3(15)，Z＝8。
其X-粉末衍射谱图详见图6，即：在2θ为4.9±0.2、9.8±0.2、11.16±0.2、13.00±0.2、13.68±0.2、 14.72±0.2、15.34±0.2、16.74±0.2、17.62±0.2、18.24±0.2、19.16±0.2、19.98±0.2、21.40±0.2、 23.22±0.2、23.84±0.2、24.64±0.2、25.56±0.2、26.16±0.2、26.94±0.2、27.62±0.2、28.54±0.2、 30.04±0.2、31.36±0.2、32.62±0.2、33.80±0.2、35.10±0.2、35.46±0.2、37.04±0.2、38.90±0.2、 40.08±0.2、40.96±0.2、42.04±0.2、42.52±0.2、43.26±0.2、44.04±0.2、44.82±0.2、45.94±0.2、46.28±0.2、47.56±0.2、48.72±0.2、50.12±0.2、51.36±0.2、52.32±0.2具有特征峰。
其红外光谱图详见图9，即：在3425、3009、2716、2494、1650、1580、1413、1229、1045、950、805、722、540cm-1处有特征吸收峰。
表1沃替西汀及其C2-C4二羧酸新盐型系列的晶体学参数表
实施例4
将20.00mg沃替西汀与6.00mg乙二酸混合后，搅拌均匀，滴入5mL甲醇，研磨10min，放置于空气中2h，重复滴加溶剂、研磨及放置步骤3-5次，即得沃替西汀-乙二酸新盐型。
实施例5
将20.00mg沃替西汀与7.00mg丙二酸混合后，搅拌均匀，滴入5mL乙酸乙酯，研磨10min，放置于空气中2h，重复滴加溶剂、研磨及放置步骤3-5次，即得沃替西汀-丙二酸一水合物新盐型。
实施例6
将20.00mg沃替西汀与8.00mg丁二酸混合后，搅拌均匀，滴入5mL四氢呋喃，研磨10min，放置于空气中2h，重复滴加溶剂、研磨及放置步骤3-5次，即得沃替西汀-丁二酸半水合物新盐型。
实施例7
将实施例1-3分别所得的沃替西汀-乙二酸新盐型、沃替西汀-丙二酸一水合物新盐型、沃替西汀-丁二酸半水合物新盐型以及沃替西汀原料药进行DSC对比，结果详见图10，图中： VOT代表沃替西汀原料药、VOT-OA代表沃替西汀-乙二酸新盐型、VOT-PA-H2O代表沃替西汀-丙二酸一水合物新盐型、VOT-SUA-H2O代表沃替西汀-丁二酸半水合物新盐型。
实施例8
将实施例1-3分别所得的沃替西汀-乙二酸新盐型、沃替西汀-丙二酸一水合物新盐型、沃替西汀-丁二酸半水合物新盐型以及沃替西汀原料药在水中进行溶解度测试：
称量100mg样品，过筛，筛选出粒径范围在140-250μm之间的样品，放在37℃的纯水中搅拌，用液相色谱仪Agilent1290测试样品的24h溶解度和粉末溶出速率。
结果表明，与沃替西汀原料相比较，三种盐型均提高了其溶解度，如表2所示。三种盐型也均显示出了非常快速的溶出现象，属于非常快速溶出的药物范畴，可用于制备成药物注射剂，如图11所示，图中：VOT代表沃替西汀原料药、VOT-OA代表沃替西汀-乙二酸新盐型、VOT-PA-H2O代表沃替西汀-丙二酸一水合物新盐型、VOT-SUA-H2O代表沃替西汀-丁二酸半水合物新盐型。
表2溶解度对比表
本发明所用测试仪器参考如下：晶体结构是由Bruker ApexII CCD单晶衍射仪钼靶 收录；粉末衍射是由德国Bruker公司D8Advance衍射仪测定，测试范围为3-60°( V＝40kV and I＝40mA)；红外光谱采用德国布鲁克公司Vertex33FT-IR红外光谱仪器测定，测试范围为4000-400cm-1；DSC采用Mettler-Toledo收录，收录范围为常温到 300℃，氮气保护，升温速率10K/min。液相色谱所选用条件为：流动相：0.01mol/L磷酸二氢钾:乙腈＝60:40，流速0.4ml/min，柱温40，波长：226nm，色谱柱： Thermo Accucore aQ100*2.1mm，液相型号：Agilent 1290。
以上所述的仅为本发明的较佳实施例，凡在本发明的精神和原则范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型，其特征在于，所述新盐型由沃替西汀与C2-C4二羧酸通过N+-H···O氢键相连接形成二维网状空间结构；所述的二羧酸为乙二酸、丙二酸和/或丁二酸。
2.根据权利要求1所述的沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型，其特征在于，当所述的二羧酸为乙二酸时，新盐型的晶体学数据为：键长a＝5.7423(4)，b＝6.7539(5)，c＝26.162(2)，键角α＝96.730(6)°，β＝91.712(6)°，γ＝105.756(7)°，V＝967.77(12)，Z＝2；
所述新盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为3.40±0.2、6.86±0.2、10.22±0.2、13.72±0.2、14.56±0.2、16.10±0.2、17.86±0.2、18.20±0.2、18.52±0.2、19.02±0.2、19.64±0.2、20.40±0.2、21.14±0.2、21.80±0.2、22.22±0.2、23.22±0.2、23.96±0.2、24.40±0.2、26.12±0.2、26.86±0.2、27.62±0.2、28.12±0.2、29.44±0.2、29.80±0.2、32.42±0.2、34.50±0.2、36.08±0.2、36.56±0.2具有特征峰；
所述新盐型在红外光谱图在3015、2850、2747、2508、1714、1624、1473、1381、1204、1042、928、818、763、732、703、551、485、448cm-1处有特征吸收峰。
3.根据权利要求1所述的沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型，其特征在于，当所述的二羧酸为丙二酸时，新盐型的晶体学数据为：键长a＝17.550(3)，b＝7.4423(11)，c＝18.120(4)，键角α＝90°，β＝109.20(2)°，γ＝90°，V＝2234.0(7)°，Z＝4；
所述新盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为8.56±0.2、10.66±0.2、12.18±0.2、12.96±0.2、14.66±0.2、15.14±0.2、15.76±0.2、18.02±0.2、19.72±0.2、20.92±0.2、21.42±0.2、23.30±0.2、24.74±0.2、26.06±0.2、27.34±0.2、28.70±0.2、30.32±0.2、30.74±0.2、31.54±0.2、32.66±0.2、34.66±0.2、35.48±0.2、37.10±0.2、37.90±0.2、39.14±0.2、40.32±0.2、41.34±0.2、42.56±0.2、43.62±0.2、44.30±0.2、45.10±0.2、46.48±0.2、47.76±0.2、48.70±0.2、50.18±0.2、51.60±0.2、52.36具有特征峰；
所述新盐型在红外光谱图在3474、3222、2500、1713、1436、1227、1147、1036、927、760、544cm-1处有特征吸收峰。
4.根据权利要求1所述的沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型，其特征在于，当所述的二羧酸为丁二酸时，新盐型的晶体学数据为：键长a＝39.091(8)，b＝6.5734(13)，c＝18.601(4)，键角α＝90°，β＝112.55(3)°，γ＝90°，V＝4414.3(15)，Z＝8；
所述新盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为4.9±0.2、9.8±0.2、11.16±0.2、13.00±0.2、13.68±0.2、14.72±0.2、15.34±0.2、16.74±0.2、17.62±0.2、18.24±0.2、19.16±0.2、19.98±0.2、21.40±0.2、23.22±0.2、23.84±0.2、24.64±0.2、25.56±0.2、26.16±0.2、26.94±0.2、27.62±0.2、28.54±0.2、30.04±0.2、31.36±0.2、32.62±0.2、33.80±0.2、35.10±0.2、35.46±0.2、37.04±0.2、38.90±0.2、40.08±0.2、40.96±0.2、42.04±0.2、42.52±0.2、43.26±0.2、44.04±0.2、44.82±0.2、45.94±0.2、46.28±0.2、47.56±0.2、48.72±0.2、50.12±0.2、51.36±0.2、52.32±0.2具有特征峰；
所述新盐型在红外光谱图在3425、3009、2716、2494、1650、1580、1413、1229、1045、950、805、722、540cm-1处有特征吸收峰。
5.一种如权利要求1-4任一所述沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将沃替西汀与C2-C4二羧酸等摩尔比混合后，溶解于溶剂中，搅拌0.5-1h，得饱和溶液；
步骤2：将所述饱和溶液置于室温环境中，静置，析晶，过滤，得晶体；
步骤3：将步骤2所得晶体置于60-70℃真空干燥箱内24小时，即得。
6.根据权利要求5所述沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型的制备方法，其特征在于，所述步骤1中的溶剂为甲醇水溶液、乙醇水溶液、异丙醇水溶液、丙酮水溶液、乙腈水溶液、甲苯甲醇混合溶液、甲苯乙醇混合溶液、甲苯丙酮混合溶液、甲苯四氢呋喃混合溶液、甲苯乙腈混合溶液中的任意一种或几种组合。
7.一种如权利要求1-4任一所述沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将沃替西汀与C2-C4二羧酸等摩尔比混合后，搅拌均匀，滴入溶剂，研磨10min，放置于空气中2h，重复滴加溶剂、研磨及放置步骤3-5次，即得。
8.根据权利要求7所述沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈中的任意一种或几种组合。
9.根据权利要求5-8任一所述沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型的制备方法，其特征在于，所述溶剂与沃替西汀的摩尔比均为1:1-10:1。
10.一种如权利要求1-9任一所述的沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型用于制备治疗抑郁症的药物。
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