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CN108699041A - 具有jnk抑制活性的新型咪唑衍生物及其用途 - Google Patents

具有jnk抑制活性的新型咪唑衍生物及其用途 Download PDF

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CN108699041A CN201780008524.7A CN201780008524A CN108699041A CN 108699041 A CN108699041 A CN 108699041A CN 201780008524 A CN201780008524 A CN 201780008524A CN 108699041 A CN108699041 A CN 108699041A
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Abstract

本发明涉及一种具有C‑Jun N‑末端激酶(JNK)抑制活性的新型咪唑衍生物及其用途。本发明所述的新型咪唑衍生物或其药学上可接受的盐对C‑Jun N‑末端激酶(JNK)表现出优异的抑制活性，因此，可以预见在预防或治疗退行性脑神经系统疾病方面可能采用更基本的方法和靶向治疗。

Description

具有JNK抑制活性的新型咪唑衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及具有C-Jun N-末端激酶(JNK)抑制活性的新型咪唑衍生物及其用途。
背景
在最近人口老龄化增加的同时，患有退行性脑神经系统疾病的患者迅速增加。退行性脑神经系统疾病可能由于老龄化，由如循环系统疾病等成人疾病引起的继发症状，或如交通事故、工业事故、一氧化碳中毒等物理、机械因素引起的脑神经细胞结构退化而发生，其中已知与其相关疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化、中风等。
同时，被归类为丝氨酸-苏氨酸激酶的C-Jun N-末端激酶(JNK)也称为应激活化蛋白激酶(SAPK)，其是丝裂原活化蛋白激酶的三种亚型之一。JNK在与如细胞因子、丝裂原、渗透压、紫外线辐射等多种刺激物反应中被激活，其中已知这种活化的JNK刺激许多转录因子(包括AP-1的C-Jun)的磷酸化，以及细胞内蛋白质(如与细胞凋亡有关的Bcl2、p53等)的磷酸化。此外，JNK基因通过剪接过程形成不同的蛋白质亚型。其中，JNK3的分布集中在脑组织中，不同于大约10种其他相同类型的蛋白亚型，因此对JNK3与退行性脑神经系统疾病之间的关系进行了各种研究。
特别地，JNK3对导致阿尔茨海默氏病的主要原因的淀粉样前蛋白(APP)进行磷酸化活化，使得APP定位于细胞膜上并刺激其转化为β淀粉样蛋白。通过这样形成β淀粉样蛋白，然后其产生的毒性诱导神经元细胞死亡。在这种情况下，据报道，JNK3这种活化是一个主要因素。此外，可以看出患有家族性阿尔茨海默病(FAD)的小鼠通过移除JNK3显示寡聚β淀粉样蛋白显著减少和认知能力增加，并且还发现JNK3基因缺失的小鼠获得对MPTP(一种引起帕金森病的物质)的抵抗；对谷氨酸类似物(一种神经毒性物质)的不良反应产生抑制作用等等。
在这样的背景下，一直在积极地研究以进行寻找一种JNK3抑制剂作为治疗退行性脑神经系统疾病的新物质(韩国专利公开号2001-0029352)，但它们还不足以产生令人满意的结果。
发明详述
技术问题
本发明用于解决上述问题，其中本发明人进行了一项示例性研究，以发现一种可作为退行性脑神经系统疾病治疗剂的新型物质，从而鉴定一种显示JNK抑制活性的新型咪唑衍生物并相应地完成本发明。
因此，本发明的一个目的是提供一种具有JNK抑制活性的新型咪唑衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供一种制备具有JNK抑制活性的新型咪唑衍生物的方法。
本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗退行性脑神经系统疾病的药物组合物，其包含上述咪唑衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
然而，本发明要实现的技术主题不受上述任务的限制，并且本领域技术人员从以下描述中可以清楚地理解本文未提及的其他任务。
技术方案
为达到上述本发明的目的，本发明提供以下式1所示的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐。
[式1]
在上述式1中，
R1为C4-C10芳基、C4-C10杂芳基或C4-C10杂环烷基，
其中C4-C10芳基和C4-C10杂芳基选自下组：苯基、萘基、芘基、咔唑基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、1,3-苯并二氧杂环戊基、1,4-苯并二恶烷基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基和吲嗪基，
其中C4-C10杂环烷基为选自下组的一种：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基和二氢苯并二恶烷基，
以及其中R1可以是未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基和卤素；和
R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6醇、C3-C10环烷基或C4-C10杂环烷基，
其中C4-C10杂环烷基为选自下组中的一种：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基和二氢苯并二恶烷基，
以及其中R2可以是未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基、卤素、C2-C10烷基羰基和C4-C10环烷基羰基。
此外，如以下反应式1所示，本发明提供了制备上述咪唑衍生物的方法，包括以下步骤：
式I化合物与4-氯-2-(甲硫基)嘧啶进行布赫瓦尔德(Buchwald)胺化偶联反应，制备式II化合物(步骤1)；
对上述步骤1中制备的式II化合物进行氧化，制备式III化合物(步骤2)；和
用胺基取代在上述步骤2中制备的式III化合物的甲磺酰基，制备式IV化合物(步骤3)。
[反应式1]
(在上述式I至IV中，R1和R2如权利要求1的式1中所定义。)
此外，本发明提供一种用于预防或治疗退行性脑神经系统疾病的药物组合物，其包含上述式1所示的衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
在本发明的一个示例性实施方案中，上述退行性脑神经系统疾病可选自下组：阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿氏病、多发性硬化和中风。
在本发明的另一个示例性实施方案中，上述组合物可以抑制选自下组中一种的活性：C-Jun N末端激酶1(JNK1)、C-Jun N末端激酶2(JNK2)和C-JunN-末端激酶3(JNK3)。
此外，本发明提供一种治疗退行性脑神经系统疾病的方法，包括步骤：将上述式1所示的衍生物或其药学上可接受的盐给予对象。
此外，本发明提供了一种上述式1所示的衍生物或其药学上可接受的盐在治疗退行性脑神经系统疾病中的用途。
有益效果
本发明所述的新型咪唑衍生物或其药学上可接受的盐显示出对C-Jun N-末端激酶(JNK)优异的抑制活性，因此预期包含上述衍生物的药物组合物可有价值地用于预防和治疗退行性脑神经系统疾病。
最佳发明方式
在下文中，将更详细地描述本发明。
本发明提供如下式1所示的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐：
[式1]
在上述式1中，
R1是C4-C10芳基、C4-C10杂芳基或C4-C10杂环烷基，其中C4-C10芳基和C4-C10杂芳基选自下组：苯基、萘基、芘基、咔唑基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、1,3-苯并二氧杂环戊基、1,4-苯并二恶烷基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基和吲嗪基，其中C4-C10杂环烷基为选自下组的一种：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基和二氢苯并二恶烷基，其中R1可以是未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基和卤素；和
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6醇、C3-C10环烷基或C4-C10杂环烷基，其中C4-C10杂环烷基是选自下组中的一种：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基和二氢苯并二恶烷基，其中R2可以是未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基、卤素、C2-C10烷基羰基和C4-C10环烷基羰基。
这里，“取代的”基团是其中至少一个氢原子被至少一个非氢原子基团取代的基团，但需要满足其化合价要求并且由取代生成化学稳定的化合物。在本说明书中，应解释为所有取代基可以是取代的或未取代的，除非在本文中明确描述为“未取代的”。本发明所述的咪唑衍生物的R1和R2上的每个取代基可以被至少一个上述定义的取代基再次取代。
“烷基”通常是指具有指定碳原子数(例如1至12个碳原子)的直链和支链饱和烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基等。烷基可以在任何环原子上与母体基团或底物连接，除非其连接违反化合价要求。同样地，烷基或烯基可包含至少一个非氢取代基，除非其连接违反化合价要求。
“环烷基”是指饱和的单环和多环烃环，其通常具有指定数量的环碳原子数(即，C3-10环烷基是指具有3、4、5、6、7、8、9或10碳原子作为环成员)。“杂环烷基”是指具有1至4个独立地选自氮、氧和硫杂原子的单环和多环杂环，其中杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢苯并二恶烷基等等。环烷基和杂环烷基可以在任何环原子上与母体基团或底物连接，除非它们的连接违反化合价要求。同样地，环烷基和杂环烷基可包含至少一个非氢取代基，除非它们的连接违反化合价要求。
“芳基”是指一价和二价芳族基团中的每一个，包括5-和6-元单环芳香族或多环芳香族基团，“杂芳基”是指一价和二价芳族基团中的每一个，包括具有1至4个独立地选自氮、氧和硫杂原子的5-和6-元单环芳族基团。单环芳基和杂芳基的实例包括但不限于苯基，吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、萘基等。芳基和杂芳基还包括双环基团、三环基团等，包括上面定义的稠合的5-和6-元环。多环芳基和杂芳基的实例包括但不限于异喹啉基、萘基、联苯基、蒽基、芘基、咔唑基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、苯并二恶烷基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、呋喃基、吲嗪基等。上述芳基和杂芳基可以在任何环原子处与母体基团或底物连接，除非它们的连接违反化合价要求。同样地，芳基和杂芳基可包含至少一个非氢取代基，除非它们的取代违反化合价要求。芳基和杂芳基的非氢取代基也可以被另外的非氢取代基取代。
“羰基”为-C(O)R'。在本说明书中，(O)表示氧通过双键与例如碳或硫的原子连接。这里，R'是非氢取代基，例如低级烷基、低级烷氧基等。羰基的实例包括但不限于2-甲氧氧代乙基、3-甲氧氧代丙基等。羰基可以在任何环原子处连接到母体基团和底物上，除非其连接违反化合价要求。同样地，羰基可包含至少一个非氢取代基，除非其连接违反化合价要求。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上所定义。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基等。烷氧基可以在任何环原子处与母体基团或底物连接，除非其连接违反化合价要求。同样地，烷氧基可包含至少一个非氢取代基，除非其连接违反化合价要求。
此外，上述通式1所示的咪唑衍生物可包括其外消旋物或异构形式的化合物。
在本发明的式1所示的咪唑衍生物中，R1是苯基、萘基、1,3-苯并二氧杂环戊基、喹啉基、2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基或苯并呋喃基，其中R1可以是未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基和卤素；
R2是C1-C6醇，C3-C10环烷基或C4-C10杂环烷基，
其中C4-C10杂环烷基为选自下组的一种：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基和二氢苯并二恶烷基，并且其中R2可以为未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基、卤素、C2-C10烷基羰基和C4-C10环烷基羰基。
在本发明的另一个示例性实施方案中，R1是苯基、萘基、1,3-苯并二氧杂环戊基、喹啉基、2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基或苯并呋喃基，其中R1可以为未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；和
R2是C1-C6醇、C3-C10环烷基或C4-C10杂环烷基，
其中C4-C10杂环烷基为选自下组的一种：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和哌啶基，并且其中R2可以为未取代的或被C2-C10烷基羰基或C4-C10环烷基羰基中的至少一个取代。
在本发明的另一个示例性实施方案中，R1是苯基、萘基、1,3-苯并二氧杂环戊基、喹啉基、2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基或苯并呋喃基，其中苯基可以是未取代的或被C1-C6卤代烷基或卤素的至少一个取代基取代；和
R2是2-羟丙基、环己基、四氢吡喃基或哌啶基，其中哌啶基可以是未取代的或被C4-C10环烷基羰基中的至少一个取代基取代。
在本发明的另一个示例性实施方案中，R1是苯基、萘基、1,3-苯并二氧杂环戊基、喹啉基、2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基或苯并呋喃基，其中苯基可以是未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：氟、氯和三氟甲基；和
R2是2-羟丙基、环己基、四氢吡喃基或哌啶基，其中哌啶基可以是未取代的或被环丙烷羰基取代。
在本发明的另一个示例性实施方案中，式1所示的咪唑衍生物为2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(喹啉-2-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(萘-2-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(3,4-二氯苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(1-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(1-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-2-(喹啉-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(1-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-2-(萘-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(1-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-2-(3,4-二氯苯基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(1-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1-(2-(2-羟丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1-(2-(2-羟丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(1-(2-(2-羟丙基氨基)嘧啶-4-基)-2-(喹啉-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(1-(2-(2-羟丙基氨基)嘧啶-4-基)-2-(萘-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(3,4-二氯苯基)-1-(2-(2-羟丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(2-羟基丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(1-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2-(喹啉-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(萘-2-基)-1-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(3,4-二氯苯基)-1-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1-(2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(1-(2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(1-(2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2-(喹啉-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(1-(2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2-(萘-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(1-(2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2-(3,4-二氯苯基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；2-(1-(2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；或2-(2-(苯并呋喃-5-基)-1-(2-(1-环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈。
同时，本发明的上述化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用，其中通过药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐可用作盐。
如本文使用的术语，通过药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐可用作盐。酸加成盐由如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸或亚磷酸的无机酸得到；和由无毒的有机酸得到，如脂肪族单羧酸和二羧酸盐、苯基取代的链烷酸盐、羟基链烷酸盐和链烷二酸盐、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸。这种药学上无毒的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、氯化焦磷酸盐、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或扁桃酸盐。
本发明所述的酸加成盐可以通过常规方法制备，例如，将式1至4所示的化合物溶解在过量的酸性水溶液中，然后通过例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈的水溶性有机溶剂沉积所得的盐。此外，这种酸加成盐也可以通过从所得混合物中蒸发溶剂或过量的酸，然后对所得残余物脱水或对所得沉淀盐抽滤来制备。
此外，药学上可接受的金属盐可以通过碱制备。碱金属或碱土金属盐例如通过将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤未溶解的化合物盐，并对剩余溶液进行蒸发和脱水而获得。此时，作为金属盐，制备钠、钾或钙盐是药学上合适的。另外，以碱金属或碱土金属盐与适当的银盐(例如硝酸银)反应这种方式获得相应的银盐。
而且，本发明的化合物包括药学上可接受的盐以及所有盐、异构体、水合物和溶剂化物，它们可以通过常规方法制备。
本发明的上述式1所示的咪唑衍生物可以通过几种方法制备。
在具体实施例中，
如以下反应式1所示，
式1所示的咪唑衍生物可以通过以下方法制备，所述方法包括步骤：式I化合物与4-氯-2-(甲硫基)嘧啶之间进行布赫瓦尔德胺化偶联反应，制备式II化合物(步骤1)；氧化上述步骤1中制备的式II化合物，制备式III化合物(步骤2)；用胺基取代上述步骤2中制备的式III化合物的甲磺酰基，制备式IV化合物(步骤3)。这里，如果式IV化合物的R2是四氢吡喃、环己烷、2-羟基丙烷或叔丁基哌啶-1-羧酸酯，则每一个为式IV-1，IV-2，IV-3或IV-4的化合物。
[反应式1]
在一个示例性实施方案中，式1所示的咪唑衍生物可以通过以下步骤获得：在本发明的化合物7与4-氯-2-(甲硫基)嘧啶之间进行布赫瓦尔德胺化偶联反应，制备化合物8(步骤1)；氧化上述步骤1中制备的化合物8，制备化合物9(步骤2)；用胺基取代上述步骤2中制备的化合物9的甲磺酰基，制备化合物10至13(步骤3)。
另外，如以下反应式2所示，
式1所示的咪唑衍生物可以通过一种方法制备，该方法还包括步骤：对上述步骤3中制备的式IV-4化合物进行脱保护，制备式V的化合物(步骤4)。
[反应式2]
在一个示例性实施方案中，式1所示的咪唑衍生物可以通过将本发明的化合物13溶解在1,4-二氧六环中，然后用盐酸处理所得溶液以制备化合物14的步骤获得(步骤4)。
另外，如以下反应式3所示，
式1所示的咪唑衍生物可以通过一种方法获得，该方法还包括酰化上述步骤4中制备的式V化合物，制备式VI化合物的步骤(步骤5)。
[反应式3]
在一个示例性实施方案中，式1所示的咪唑衍生物可以通过酰化本发明的化合物14以制备化合物15的步骤获得(步骤5)。
在本发明的一个实施方案中，证明根据以下反应式4的合成策略制备的化合物10a至12f和化合物14a至15g显示出对JNK3的优异抑制活性，特别是化合物15d没有显示出对其他蛋白激酶的抑制活性，但能够选择性地抑制JNK1/2/3的活性，因此发现它们可以被有价值地用作治疗退行性脑神经系统疾病的有效物质。(参见实验例1至2)
[反应式4]
因此，本发明提供一种用于预防或治疗退行性脑神经系统疾病的药物组合物，其包含上述式1所示的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分；上述式1所示的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐在治疗上述疾病中的用途；和治疗上述疾病的方法，包括将治疗有效量的上述式1化合物或其药学上可接受的盐给予对象中。
如本文所用，术语“预防”是指通过施用本发明所述的药物组合物来抑制退行性脑神经系统疾病或延迟其发生的所有行为。
如本文所用，术语“治疗”是指通过施用本发明所述的药物组合物使退行性脑神经系统疾病的症状改善或好转的所有行为。
通过本发明的组合物预防或治疗的疾病“退行性脑神经系统疾病”可以包括但不限于由脑损伤引起的任何疾病，但可以优选为阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，多发性硬化症或中风。
除有效成分外，本发明的药物组合物还可包含药学上可接受的载体。在此，药学上可接受的载体是常规用于制备制剂的载体，其中这种载体包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、矿物油等、但不限于此。除上述组分外，本发明的药物组合物还可包含润滑剂、保湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂等。
本发明的药物组合物可以根据针对方法口服或肠胃外给药(例如，静脉内、皮下、腹膜内或局部施用)，其中剂量可以根据患者的状况和体重，疾病程度、药物类型，给药途径和时间变化，但可由本领域技术人员适当选择。
本发明的药物组合物以药学有效量给药。根据本发明，所述药学有效量是指在适用于药物治疗的合理效益/风险比下足以治疗疾病的量，其中这种有效量的水平可取决于包括患者的疾病类型、严重程度、药物活性、对药物的敏感性、给药时间、给药途径和排泄率、治疗周期和同时使用的药物等因素，以及医学领域中众所周知的其他因素。本发明所述的药物组合物可以作为单独的治疗剂施用或与其他治疗剂组合施用，与常规治疗剂顺序或同时施用，并且以单剂量或多剂量施用。考虑到上述所有因素，能够以最小的量获得最大的效果而没有副作用组合物的施用量是重要的，其中本领域技术人员可以容易地确定。
特别地，本发明的药物组合物的有效量可以根据患者的年龄、性别、状况、体重、体内活性成分的吸收、非活性比率和排泄率、疾病类型和伴随药物而变化。其中，通常每天或每隔一天施用0.001至150mg，优选0.01至100mg/1kg体重的量给予，或以量被分成每天1至3次这样的方式给予。然而，可以根据给药途径、肥胖的严重程度、性别、体重、年龄等来增加或减少，因此上述剂量不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
在本发明中，“对象”是指一个需要疾病治疗的对象，特别是人或哺乳动物，如非人灵长类动物，小鼠、狗、猫、马、牛等。
在下文中，为了更好地理解本发明，提出优选的实施例。然而，提供以下实施例仅用于说明本发明，因此本发明不限于此。
<制备实施例1>；1,3-苯并二氧杂环戊基-5-甲亚胺酸乙酯(化合物4a)的制备
步骤1. 1,3-苯并二氧杂环戊基-5-甲酰胺的制备
将1,3-苯并二氧杂环戊基-5-羧酸(化合物1a，1g，6mmol)在亚硫酰氯(SOCl2,4.4ml)中混合，然后将所得溶液在80℃加热直至上述化合物从TLC中消失。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，然后在真空下除去溶剂，然后将由此得到的化合物和溶解在7N氨中的甲醇(6ml)在乙醇(9ml)中混合，然后将上述得到的混合物在室温下搅拌12小时。确定反应完成后，将所得混合物真空浓缩，用乙醚稀释，搅拌直至所得产物分离成固体。然后，过滤固体产物，依次用乙醚和己烷溶剂洗涤，得到1,3-苯并二氧杂环戊基-5-甲酰胺(化合物2a)(产率95％)。
白色固体(95％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.83(s，1H)，7.46(dd，J＝8.1,1.7Hz，1H)，7.40(d，J＝1.7Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，6.08(s，2H).；LRMS(ESI)m/z计算值C8H7NO3[M+H]+：166,实验值166.
步骤2. 1,3-苯并二氧杂环戊基-5-甲腈的制备
将上述步骤1中得到的化合物2a(6.66mmol)在三氯氧化磷(POCl3,19ml)中混合，然后将上述混合物在95℃下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物冷却至室温，然后在真空下从其中除去溶剂，然后用乙酸乙酯(EtOAc)和10％K2CO3水溶液从上述浓缩混合物中萃取，然后将所得有机层用水和盐水洗涤。然后，将得到的残留物用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，然后蒸发溶剂，获得1,3-苯并二氧杂环戊基-5-甲腈(化合物3a)(83％产率)。
白色固体(83％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.43(d，J＝1.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.0,1.7Hz，1H)，7.10(d，1H)，6.17(s，2H).；LRMS(ESI)m/z计算值C8H5NO2[M+H]+：148,实验值148.
步骤3. 1,3-苯并二氧杂环戊基-5-甲亚胺酸乙酯的制备
将上述步骤2中得到的化合物3a溶解在乙醇(3.4ml)中，然后在0℃下将乙酰氯(AcCl，3.1ml)缓慢加入到所得溶液中，然后将得到的混合物在室温下搅拌24-48小时。当上述化合物3a至3f从TLC中完全消失后，将所得残留物在真空下浓缩，然后将上述浓缩的混合物用乙醚稀释，并搅拌直至从中分离出固体产物。然后，过滤上述固体产物，依次用乙醚和己烷溶剂洗涤，得到1,3-苯并二氧杂环戊基-5-甲亚胺酸乙酯(化合物4a)(产率99％)。
白色固体(99％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.75(dd，J＝8.3,2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.9Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，6.23(s，2H)，4.58(q，J＝7.0Hz，2H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H).).；LRMS(ESI)m/z计算值C10H11NO3[M+H]+：194,实验值194.
<制备实施例2>；1,4-苯并二恶烷-6-甲亚胺酸乙酯(化合物4b)的制备
步骤1. 1,4-苯并二恶烷-6-甲腈的制备
将1,4-苯并二恶烷-6-甲醛(化合物2b，500mg，3.05mmol)，盐酸羟胺(255mg，3.7mmol)和硫酸钠(434mg，3.05mmol)溶解于DMF(15.3ml)中，然后将所得溶液在170℃下搅拌4小时。然后，过滤硫酸钠，然后用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，然后用水和盐水洗涤有机层。将所得产物用无水硫酸镁(MgSO4)脱水，然后蒸发除去溶剂，以获得1,4-苯并二恶烷-6-甲腈(化合物3b)(产率81％)。
白色固体(81％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.4,2.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，4.35-4.32(m，2H)，4.31-4.27(m，2H).；LRMS(ESI)m/z计算值C9H7NO2[M+H]+：162,实验值162.
步骤2. 1,4-苯并二恶烷-6-甲亚胺酸乙酯的制备
使用上述步骤1中得到的化合物3b，通过与上述1-3中所示相同的方法得到1,4-苯并二恶烷-6-甲亚胺酸乙酯(化合物4b)。
白色固体(99％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.70(s，1H)，7.70(d，J＝2.3Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.6,2.3Hz，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，4.57(q，J＝7.0Hz，2H)，4.40-4.37(m，2H)，4.34-4.31(m，2H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H).；LRMS(ESI)m/z计算值C11H13NO3[M+H]+：208,实验值208.
通过与上述制备实施例1中所示相同的方法获得以下制备实施例3-6的化合物(其中1,3-苯并二氧杂环戊基分别被喹啉基，萘基，3,4-二氯苯基，4-氟-3-(三氟甲基)苯基替换)。
<制备实施例3>；喹啉-2-甲亚胺酸乙酯(化合物4c)的制备
黄色固体(99％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.03(s，1H)，8.76(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(t，J＝9.2Hz，3H)，7.99(ddd，J＝8.5,6.9，1.4Hz，1H)，7.86(ddd，J＝8.1,6.9,1.2Hz，1H)，4.78(q，J＝7.0Hz，2H)，1.55(t，J＝7.0Hz，3H).；LRMS(ESI)m/z计算值C12H12N2O[M+H]+：201,实验值201.
<制备实施例4>；2-萘甲亚胺酸乙酯(化合物4d)的制备
白色固体(99％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.90(s，1H)，8.14(t，J＝3.9Hz，3H)，8.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79-7.73(m，1H)，7.67-7.72(m，J＝8.1,7.0,1.2Hz，1H)，4.71(q，J＝7.0Hz，2H)，3.70(s，1H)，1.53(t，J＝7.0Hz，3H).；LRMS(ESI)m/z计算值C13H13NO[M+H]+：200,实验值200.
<制备实施例5>；3,4-二氯苯甲亚胺酸乙酯(化合物4e)的制备
白色固体(99％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(s，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(q，J＝6.4Hz，2H))，1.46(t，J＝5.9Hz，3H).)；LRMS(ESI)m/z计算值C9H9Cl2NO[M+H]+：219,实验值219.
<制备实施例6>：4-氟-3-(三氟甲基)苯甲亚胺酸乙酯(化合物4f)的制备
白色固体(84％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.57(dd，J＝6.6,2.0Hz，1H)，8.54-8.47(m，1H)，7.84(t，1H)，4.63(q，J＝7.0Hz，2H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H).；LRMS(ESI)m/z计算值C10H9F4NO[M+H]+：236,实验值236.
<制备实施例7>：苯并[d][1,3]二氧杂环戊基-5-甲脒(化合物5a)的制备
将上述制备实施例1中得到的化合物4a(4.25mmol)和溶解在7N氨中的甲醇(4.25ml)在乙醇(4.25ml)中混合，然后将上述混合物在室温下搅拌12小时。在化合物4a完全从TLC中消失后，将所得残留物在真空下浓缩，然后将上述浓缩的混合物用乙醚稀释，并搅拌直至从中分离出固体产物。然后，过滤上述固体产物，依次用乙醚和己烷溶剂洗涤，得到结晶化合物5a。
白色固体(81％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.07(s，4H)，7.46(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.43(d，J＝1.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，6.19(s，2H)。；LRMS(ESI)m/z计算值C8H9ClN2O2[M+H]+：201,实验值201.
通过与上述制备实施例7中所示相同的方法获得以下制备实施例8-12的化合物(1,3-苯并二氧杂环戊基分别被2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基，喹啉基，萘基，3，4-二氯苯基和4-氟-3-(三氟甲基)苯基替换)。
<制备实施例8>：2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-甲脒(化合物5b)的制备
白色固体(92％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.22(s，4H)，9.09(s，3H)，7.45(d，J＝2.3Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.5,2.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，4.37-4.33(m，4H)，4.33-4.29(m，4H).；LRMS(ESI)m/z计算值C9H11ClN2O2[M+H]+：216,实验值216.
<制备实施例9>：喹啉-2-甲脒(化合物5c)的制备
白色固体(93％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.77(s，3H)，8.76(d，J＝8.6Hz，1H)，8.35(d，J＝8.6Hz，1H)，8.23-8.15(dd，J＝12.0，8.4Hz，2H)，8.00-7.93(m，1H)，7.83(m，J＝7.5Hz，1H)，7.33(s，2H).).；LRMS(ESI)m/z计算值C10H10ClN3[M+H]+：208,实验值208.
<制备实施例10>：2-萘甲脒(化合物5d)的制备
白色固体(83％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.63(s，5H)，9.44(s，5H)，8.57(d，J＝1.5Hz，3H)，8.15(d，J＝87Hz，3H)，8.06-8.10(t，J＝8.4Hz，6H)，7.85-7.90(dd，J＝8.6,1.9Hz，3H)，7.66-7.75(tdd，J＝14.6,6.9,1.4Hz，6H).).；LRMS(ESI)m/z计算值C11H11N2[M+H]+：207,实验值207.
<制备实施例11>：3,4-二氯苯甲脒(化合物5e)的制备
白色固体(70％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.19(s，4H)，8.18(s，1H)，7.94(d，1H)，7.85(d，1H).；LRMS(ESI)m/z计算值C7H7Cl3N2[M+H]+：226,实验值226.
<制备实施例12>：4-氟-3-(三氟甲基)苯甲脒(化合物5f)的制备
白色固体(95％)；1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.32(s，4H)，8.31(dd，J＝6.6,2.0Hz，1H)，8.29-8.24(m，1H)，7.82(t，1H).；LRMS(ESI)m/z计算值C8H6F4N2[M+H]+：207,实验值207.
<制备实施例13>：(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(化合物6a)的制备
将上述制备实施例7中得到的化合物5a(3.1mmol)，1,3-二羟基丙酮二聚物(3.34mmol)，NH4OH(12.2ml)和NH4Cl(16.2mol)在80℃下搅拌2小时。在化合物5a从TLC完全消失后，将反应混合物冷却至室温，然后向其中加入二氯甲烷(CH2Cl2)，以便在其中分层。在有机层上产生的固体产物被过滤后，将得到的固体产物用二氯甲烷(CH2Cl2)洗涤并结晶，获得化合物6a。
棕色固体(38％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.20(s，1H)，7.43(dd，J＝5.9,1.7Hz，2H)，6.97(d，1H)，6.93(s，1H)，6.05(s，2H)，4.94(s，1H)，4.40(d，J＝3.3Hz，2H).；LRMS(ESI)m/z计算值C11H10N2O3[M+H]+：219,实验值219.
通过与上述制备实施例13中所示相同的方法获得以下制备实施例14-18的化合物(1,3-苯并二氧杂环戊基分别被2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基，喹啉基，萘基，3，4-二氯苯基和4-氟-3-(三氟甲基)苯基替换)。
<制备实施例14>：(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(化合物6b)的制备
棕色固体(54％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.17(s，1H)，7.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.38(d，J＝2.1Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.89(dd)，J＝8.2,0.4Hz，1H)，4.93(s，1H)，4.39(s，2H)，4.26(s，4H).；LRMS(ESI)m/z计算值C12H12N2O3[M+H]+：233,实验值233.
<制备实施例15>：(2-(喹啉-2-基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(化合物6c)的制备
黄色固体(60％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.76(s，1H)，8.41(d，J＝8.6Hz，1H)，8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98(d，J＝8.2,1.0Hz，1H)，7.81-7.76(m，J＝8.4,6.9,1.4Hz，1H)，7.62-7.56(m，J＝8.1,6.9,1.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.98(s，1H)，4.50(dd，J＝30.0,5.1Hz，2H).LRMS(ESI)m/z计算值C13H11N3O[M+H]+：226,实验值226.
<制备实施例16>：(2-(萘-2-基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(化合物6d)的制备
白色固体(50％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.56(s，1H)，8.44(s，1H)，8.10(dd，J＝8.6,1.3Hz，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94-7.89(m，J＝6.1Hz，2H)，7.58-7.46(m，J＝6.8,1.4Hz，2H)，7.06(s，1H)，4.98(s，1H)，4.47(d，J＝5.3)Hz，2H).；LRMS(ESI)m/z计算值C14H12N2O[M+H]+：225,实验值225。
<制备实施例17>：(2-(3,4-二氯苯基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(化合物6e)的制备
棕色固体(58％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.57(s，1H)，8.15(dd，1H)，7.90(d，J＝1.9Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(d，J＝90.6Hz，1H)，5.07(d，J＝103.1Hz，1H)，4.43(d，J＝19.6Hz，2H)。LRMS(ESI)m/z计算值C10H8Cl2N2O[M+H]+：244,实验值244.
<制备实施例18>：(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(化合物6f)的制备
棕色固体(80％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.74(s，1H)，8.32(dd，J＝6.9,2.0Hz，1H)，8.29-8.23(m，1H)，7.60(dd，J＝10.3,9.1Hz，1H)，7.05(s，1H)，5.06(s，1H)，4.44(s，2H).；LRMS(ESI)m/z计算值C11H8F4N2O[M+H]+：261,实验值261.
<制备实施例19>：2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物7a)的制备
将亚硫酰氯(3.5ml)混合在上述制备实施例13中得到的化合物6a(4.8mmol)中，然后将所得溶液在80℃加热直至上述化合物从TLC中消失。反应完成后，将所得残留物冷却至室温，然后在真空下除去溶剂，然后将二甲基亚砜(24ml)加入由此得到的化合物和氰化钠(24mmol)中，并在室温下搅拌24小时。确定反应完成后，用乙酸乙酯(EtOAc)从反应混合物中萃取，然后用水和盐水洗涤有机层。然后，将所得的残留物用无水硫酸镁(MgSO4)除水，然后蒸发溶剂，然后通过柱色谱法分离和纯化所得产物(EA：HEX＝1:1)，以获得化合物7a。
黄色固体(43％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.38(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.42(s，1H)，7.14(s，1H)，6.99(dd，J＝7.5,1.1Hz，1H)，6.06(s，2H)，3.87(s，2H).；LRMS(ESI)m/z计算值C12H9N3O2[M+H]+：228,实验值228.
通过与上述制备实施例19中所示相同的方法获得以下制备实施例20-24的化合物(1,3-苯并二氧杂环戊基分别被2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基，喹啉基，萘基，3，4-二氯苯基和4-氟-3-(三氟甲基)苯基)替换)。
<制备实施例20>：2-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物7b)的制备
黄色固体(32％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.36(s，1H)，7.40(d，1H)，7.39(d，1H)，7.11(s，1H)，6.91(dd，1H)，4.27(s，4H)，3.87(s，2H).；LRMS(ESI)m/z计算值C13H11N3O2[M+H]+：242,实验值242.
<制备实施例21>：2-(2-(喹啉-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物7c)的制备
黄色固体(36％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.00(s，1H)，8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83-7.77(m，J＝8.4,6.9,1.5Hz，1H)，7.64-7.58(m，J＝8.1,6.9,1.1Hz，1H)，7.27(s，1H)，3.97(d，J＝0.6Hz，2H).；LRMS(ESI)m/z计算值C14H10N4[M+H]+：235,实验值235.
<制备实施例22>：2-(2-(萘-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物7d)的制备
黄色固体(74％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.76(s，1H)，8.46(s，1H)，8.09(dd，J＝8.6,1.6Hz，1H)，7.99(d，J＝9.0Hz，1H)，7.97-7.90(m，2H)，7.59-7.49(m，2H)，7.27(s，1H)，3.95(s，2H).LRMS(ESI)m/z计算值C15H11N3[M+H]+：234,实验值234.
<制备实施例23>：2-(2-(3,4-二氯苯基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物7e)的制备
黄色固体(75％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.78(s，1H)，8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.5,2.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz)，1H)，7.28(s，1H)，3.92(s，2H).；LRMS(ESI)m/z计算值C11H7Cl2N3[M+H]+：253,实验值253.
<制备实施例24>：2-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物7f)的制备
黄色固体(43％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.83(s，1H)，8.29(d，J＝7.0Hz，1H)，8.25(dd，J＝5.6,3.1Hz，1H)，7.63(dd，1H)，7.29(s，1H)，3.92(s，2H).；LRMS(ESI)m/z计算值C12H7F4N3[M+H]+：270,实验值270.)
<制备实施例25>：2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物)的制备8a)
上述制备实施例19中得到的化合物7a(1.3mmol)，4-碘-2-(甲硫基)嘧啶(320mg，1.3mmol)，乙酸钯(II)(Pd(oAc)2,88mg，0.13mmol)，X-Phos(62mg，0.13mmol)和CS2CO3用氮气净化，然后将甲苯(13mL)加入到所得溶液中，并混合。将上述混合物超声处理5分钟后，在氮气存在的条件下，将所得混合物加热至130℃，然后将所得混合物在130℃和无氮气条件下搅拌3小时。将所得混合物冷却至室温后，用硅藻土垫过滤反应混合物，然后在真空下从其中除去溶剂，分离所得残留物并通过柱色谱法纯化(DCM：MEOH＝40：1)，以获得化合物8a。
黄色固体(27％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(d，J＝5.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，6.99(dd，J＝3.5,1.9Hz，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.1,1.7Hz，1H)，6.08(s，2H)，3.99(d，J＝0.8Hz，2H)，2.30(s，3H).；LRMS(ESI)m/z计算值C17H13N5O2S[M+H]+：352,实验值352.
通过与上述制备实施例25中所示相同的方法获得以下制备实施例26-30的化合物(1,3-苯并二氧杂环戊基分别被2,3-二氢-1,4苯并二恶烷基，喹啉基，萘基，3，4-二氯苯基和4-氟-3-(三氟甲基)苯基替换)。
<制备实施例26>：2-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物8b)的制备
黄色固体(33％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝5.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.01(s，1H)，6.90(d，J＝1.1Hz，2H)，6.58(d，J＝5.4Hz，1H)，4.34-4.31(m，2H)，4.30-4.26(m，2H)，3.86(s，2H)，2.54(s，3H).；LRMS(ESI)m/z计算值C18H15N5O2S[M+H]+：366,实验值366.
<制备实施例27>：2-(1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(喹啉-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物8c)的制备
黄色固体(24％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝5.4Hz，1H)，8.28(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.60-7.54(m，J＝8.1,6.7,1.4Hz，1H)，6.82(d，J＝5.4Hz，1H)，3.86(d，J＝0.9Hz，2H)，2.41(s，3H).；LRMS(ESI)m/z计算值C19H14N6S[M+H]+：359,实验值359.
<制备实施例28>：2-(1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(萘-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物8d)的制备
黄色固体(27％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(d，J＝5.4Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.88(dd，J＝7.0,1.6Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.80(s，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.42(dd，J＝8.5,1.7Hz，1H)，6.51(d，J＝5.4Hz，1H)，3.88(d，J＝0.9Hz，2H)，2.43(s，3H).；LRMS(ESI)m/z计算值C20H15N5S[M+H]+：358,实验值358.
<制备实施例29>：2-(2-(3,4-二氯苯基)-1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物8e)的制备
黄色固体(35％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝5.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.3,2.0Hz，1H)，6.53(d，J＝5.4Hz，1H)，3.74(d，J＝0.8Hz，2H)，2.37(s，3H).；LRMS(ESI)m/z计算值C16H11Cl2N5S[M+H]+：377,实验值377.
<制备实施例30>：2-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物8f)的制备
黄色固体(23％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.61(d，J＝5.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝6.9,2.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.2,1.3Hz，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.42(dd，1H)，7.11(d，J＝5.4Hz，1H)，3.93(d，J＝0.9Hz，2H)，2.17(s，3H).；LRMS(ESI)m/z计算值C17H11F4N5S[M+H]+：394,实验值394.
<制备实施例31>：2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物)的制备图9a)
上述制备实施例25中得到的化合物8a(1mmol)和过氧单硫酸钾(5mmol)在甲醇与水比为1:1混合的溶剂(5ml)中混合，然后将上述混合物在室温下搅拌1小时。在上述化合物从TLC中完全消失后，将甲醇真空浓缩。将上述浓缩混合物加水稀释，搅拌直至从中分离出固体产物。过滤上述固体产物，依次用乙醚和己烷溶剂洗涤，得到结晶化合物。
白色固体(46％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.06(d，J＝5.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.70(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.61(d，J＝1.7Hz，1H)，7.54(d，J＝5.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.16(s，2H)，4.03(s，2H)，3.24(s，3H).LRMS(ESI)m/z计算值C17H13N5O4S M+H]+：384,实验值384.
通过与上述制备实施例31中所示相同的方法获得以下制备实施例32-36的化合物(1,3-苯并二氧杂环戊基分别被2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基，喹啉基，萘基，3，4-二氯苯基和4-氟-3-(三氟甲基)苯基替换)。
<制备实施例32>：2-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物9b)的制备
白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.57(s，1H)，8.90(d，J＝5.8Hz，1H)，8.38(d，J＝5.8Hz，1H)，7.64(d，1H)，7.62(dd)，J＝8.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，4.36-4.32(m，J＝4.6Hz，2H)，4.32-4.28(m，J＝4.3Hz，2H)，3.60(s，2H)，3.41(s，3H).；LRMS(ESI)m/z计算值C18H15N5O4S[M+H]+：398,实验值398.
<制备实施例33>：2-(1-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-2-(喹啉-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物9c)的制备
黄色固体(73％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.17(d，J＝5.4Hz，1H)，8.53(d，J＝8.7Hz，1H)，8.20(d，J＝8.6Hz，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(d，J＝5.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.64-7.59(m，J＝10.9,4.1Hz，1H)，7.39(d，J＝7.7Hz，1H)，4.14(d，J＝0.8Hz，2H)，3.25(s，3H).；LRMS(ESI)m/z计算值C19H14N6O2S[M+H]+：391,实验值391.
<制备实施例34>：2-(1-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-2-(萘-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物9d)的制备
黄色固体(86％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.05(d，J＝5.6Hz，1H)，8.17(d，J＝1.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.01-7.97(m，J＝5.1，4.0Hz，2H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.63(d，J＝5.6Hz，1H)，7.61-7.54(m，3H)，4.10(d，J＝0.8Hz，2H)，3.02(s，3H).；LRMS(ESI)m/z计算值C20H15N5O2S[M+H]+：390,实验值390.
<制备实施例35>：2-(2-(3,4-二氯苯基)-1-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物9e)的制备
白色固体(83％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.13(d，J＝5.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝5.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.4,2.1Hz，1H)，4.07(d，J＝0.8Hz，2H)，3.14(s，3H).；LRMS(ESI)m/z计算值C16H11Cl2N5O2S[M+H]+：409,实验值/409.
<制备实施例36>：2-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物9f)的制备
黄色固体(57％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.14(d，J＝5.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.96(dd，J＝6.8,1.7Hz，1H)，7.91-7.82(m，J＝5.2Hz，2H)，7.56(dd，1H)，4.08(s，2H)，3.11(s，3H).；LRMS(ESI)m/z计算值C17H11F4N5O2S[M+H]+：426,实验值426.
<实施例1>：2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物10a)的制备
将上述制备实施例31中得到的化合物9a(0.03mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(0.06mmol)在THF(0.3ml)中于60℃搅拌5小时。在化合物9a完全消失后，将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将上述浓缩的混合物分离并通过柱色谱纯化(DCM：MEOH＝40：1)，以获得化合物10a。
黄色固体(84％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.34(d，1H)，7.68(d，1H)，7.61(s，1H)，7.54(d，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.0,1.7Hz，1H)，6.06(s，2H)，4.20(s，1H)，3.96(s，2H)，3.84-3.73(m，2H)，3.18-3.10(m，1H)，1.50-1.41(m，2H)，1.40-1.29(m，2H)，0.88-0.81(m，2H).；LRMS(ESI)m/z计算值C21H20N6O3[M+H]+：405,实验值405.
通过与上述实施例1中所示相同的方法获得以下实施例2-6的化合物(1,3-苯并二氧杂环戊基分别被2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基，喹啉基，萘基，3,4-二氯苯基和4-氟-3-(三氟甲基)苯基替换)。
<实施例2>：2-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物10b)的制备
白色固体(33％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.35(d，1H)，7.59(s，1H)，7.54(s，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.37(d，J＝159.2Hz，1H)，4.29-4.19(m，J＝2.9Hz，4H)，3.96(s，2H)，3.76(s，1H)，3.19-3.08(m，1H)，1.55-1.41(m，2H)，1.39-1.26(m，2H)，1.27-1.17(m，2H)，0.88-0.77(m，J＝8.7,5.5,2.1Hz，2H).；LRMS(ESI)m/z计算值C22H22N6O3[M+H]+：419,实验值419.
<实施例3>：2-(2-(喹啉-2-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物10c)的制备
黄色固体(35％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.46(d，J＝8.5Hz，1H)，8.33(d，J＝5.2Hz，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(s，1H))，7.84-7.72(m，3H)，7.67-7.61(m，J＝7.4Hz，1H)，6.73(d，1H)，3.97(d，J＝0.8Hz，2H)，3.53(s，1H)，2.05-2.00(m，J＝9.6Hz，2H)，1.92-1.71(m，J＝30.9Hz，2H)，1.61-1.47(m，2H)，1.20-1.06(m，3H)，0.92-0.85(m，1H).；LRMS(ESI)m/z计算值C23H21N7O[M+H]+：412,实验值412.
<实施例4>：2-(2-(萘-2-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物10d)的制备
白色固体(35％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝4.7Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.81(d，J＝2.3Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.53-7.46(m，J＝6.9,1.7Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，6.38(d，1H)，4.68(s，1H)，3.80(d，J＝0.9Hz，2H)，3.65-3.54(m，1H)，3.33-3.19(m，14H)，2.92-2.77(m，1H)，1.53-1.39(m，2H)，1.34(d，J＝19.3Hz，2H)，1.21-1.16(m，1H)，0.84-0.75(m，1H).；LRMS(ESI)m/z计算值C24H22N6O[M+H]+：411,实验值411.
<实施例5>：2-(2-(3,4-二氯苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物10e)的制备
白色固体(89％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(d，J＝4.8Hz，1H)，7.73(d，1H)，7.68(s，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(dd)，J＝8.4,2.0Hz，1H)，6.77(d，1H)，4.00(s，2H)，3.83(s，1H)，3.77-3.67(m，J＝9.7Hz，2H)，3.12-2.93(m，J＝9.5Hz，3H)，1.38-1.24(m，J＝11.6Hz，4H).；LRMS(ESI)m/z计算值C20H18Cl2N6O[M+H]+：430,实验值430.
<实施例6>：2-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物10f)的制备
黄色固体(82％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.42(d，1H)，7.77(d，J＝5.1Hz，2H)，7.64-7.51(m，J＝22.3,8.4Hz，2H)，6.77(d，1H)，4.01(s，2H)，3.71(s，1H)，3.03-2.93(m，2H)，2.10-2.06(m，J＝1.0Hz，2H)，1.58-1.42(m，1H)，1.37-1.22(m，J＝19.1,13.5Hz，4H).；LRMS(ESI)m/z计算值C21H18F4N6O[M+H]+：447,实验值447.
<实施例7>：2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物11a)的制备
将上述制备实施例31中得到的化合物9a(0.03mmol)和环己胺(0.06mmol)在THF(0.3ml)中于60℃搅拌5小时。在化合物9a完全消失后，将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将上述浓缩的混合物分离并通过柱色谱纯化(DCM：MEOH＝40：1)，以获得化合物11a。
黄色固体(64％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.22(s，1H)，7.62(s，1H)，6.93-6.85(m，J＝14.0,4.7Hz，3H)，6.47(s，1H)，6.00(s，2H)，3.87(s，2H)，3.55(s，1H)，1.79-1.65(m，3H)，1.65-1.58(m，1H)，1.36-1.26(m，2H)，1.26-1.05(m，5H).；LRMS(ESI)m/z计算值C22H22N6O2[M+H]+：403,实验值403.
通过与上述实施例7中所示相同的方法获得以下实施例8-12的化合物(1,3-苯并二氧杂环戊基分别被2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基，喹啉基，萘基，3,4-二氯苯基和4-氟-3-(三氟甲基)苯基替换)。
<实施例8>：2-(1-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1H-咪唑-5-基的制备)乙腈(化合物11b)的制备
白色固体(25％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.33(s，1H)，7.57(s，1H)，7.41(d，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.34(d，J＝153.0Hz，1H)，4.29-4.19(m，4H)，3.95(s，2H)，3.18-3.05(m，1H)，1.90-1..68(m，1H)，1.65-1.49(m，J＝13.7Hz，4H)，1.27-1.21(m，2H)，1.13-0.99(m，4H).；LRMS(ESI)m/z计算值C23H24N6O2[M+H]+：417,实验值417.
<实施例9>：2-(1-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-2-(喹啉-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物11c)的制备
黄色固体(70％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.47-8.43(m，J＝8.5Hz，1H)，8.29(d，J＝4.5Hz，1H)，8.05(d，J＝6.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83-7.77(m，1H)，7.76(s，1H)，7.73(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66-7.60(m，J＝11.5,4.7Hz，1H)，6.54(d，J＝6.1Hz，1H)，3.97(d，J＝0.8Hz，2H)，2.04-1.98(m，J＝10.1Hz，2H)，1.82-1.75(m，J＝13.0)Hz，2H)，1.70-1.64(m，J＝12.8Hz，1H)，1.46-1.43(m，1H)，1.43-1.40(m，1H)，1.40-1.37(m，1H)，1.27-1.25(m，J＝3.3Hz，1H)，1.24-1.22(m，J＝3.7Hz，1H).；LRMS(ESI)m/z计算值C24H23N7[M+H]+：410,实验值410.
<实施例10>：2-(1-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-2-(萘-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物11d)的制备
白色固体(50％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝5.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.84(d，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.55-7.47(m，J＝7.0,3.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，6.33(d，J＝83.7Hz，1H)，4.49(s，1H)，3.82(s，2H)，3.41-3.19(m，1H)，1.77-1.59(m，2H)，1.59-1.38(m，J＝42.8Hz，3H)，1.19-0.89(m，5H).；LRMS(ESI)m/z计算值C25H24N6[M+H]+：409,实验值409.
<实施例11>：2-(1-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-2-(3,4-二氯苯基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物11e)的制备
白色固体(58％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.31(d，J＝5.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.66(d，J＝1.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.3,2.0Hz，1H)，6.47(d，J＝89.7Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.61(s，1H)，3.03-2.81(m，J＝39.3Hz，2H)，1.36-1.24(m，3H)，1.24-1.10(m，2H)，1.09-0.95(m，3H)，0.93-0.83(m，1H).；LRMS(ESI)m/z计算值C21H20Cl2N6[M+H]+：428,实验值428.
<实施例12>：2-(1-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物11f)的制备
黄色固体(90％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.39(d，J＝4.8Hz，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.58(dd，J＝9.8Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，6.75(d，J＝4.4Hz，1H)，4.01(s，2H)，2.73(s，1H)，1.59-1.49(m，2H)，1.46-1.36(m，J＝12.3Hz，2H)，1.30-1.19(m，J＝20.4Hz，2H)，1.04-0.91(m，J＝22.7,12.9Hz，3H)，0.91-0.82(m，J＝14.7,7.3Hz，2H).；LRMS(ESI)m/z计算值C22H20F4N6[M+H]+：445,实验值445.
<实施例13>：2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1-(2-(2-羟丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈的制备(化合物12a)
将上述制备实施例31中得到的化合物9a(0.03mmol)和1-氨基丙-2-醇(0.06mmol)在THF(0.3ml)中于60℃搅拌5小时。在化合物9a完全消失后，将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将上述浓缩的混合物分离并通过柱色谱纯化(DCM：MEOH＝40：1)，以获得化合物12a。
黄色固体(61％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，7.66(d，J＝0.7Hz，1H)，6.94-6.84(m，J＝15.4,10.5,4.8Hz，3H)，6.38(s，1H)，6.01(s，2H)，3.87(s，2H)，3.60(s，1H)，3.34(s，1H)，3.27-2.99(m，2H)，1.37-1.23(m，1H)，1.18-1.05(m，3H).；LRMS(ESI)m/z计算值C19H18N6O3[M+H]+：379,实验值379.
通过与上述实施例13中所示相同的方法获得以下实施例14-18的化合物(1,3-苯并二氧杂环戊基分别被2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基，喹啉基，萘基，3,4-二氯苯基和4-氟-3-(三氟甲基)苯基替换)。
<实施例14>：2-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1-(2-(2-羟丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物12b)的制备
黄色固体(76％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，7.74-7.59(m，2H)，6.92(s，1H)，6.86(d，J＝1.2Hz，1H)，6.37(d，1H)，4.31-4.22(m，J＝5.4,3.7,1.7Hz，4H)，3.86(d，J＝0.9Hz，2H)，3.66(s，1H)，3.12(s，1H)，1.29-1.27(m，1H)，1.16-1.08(m，2H)，0.92-0.84(m，3H).；LRMS(ESI)m/z计算值C20H20N6O3[M+H]+：393,实验值393.
<实施例15>：2-(1-(2-(2-羟丙基氨基)嘧啶-4-基)-2-(喹啉-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物12c)的制备
白色固体(38％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.44(d，J＝8.5Hz，1H)，8.28(d，J＝5.3Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80-7.69(m，3H)，7.66-7.59(m，1H)，6.61(s，1H)，4.26(s，27H)，3.97(d，J＝0.9Hz，52H)，2.65(s，1H)，2.06-1.96(m，1H)，1.35-1.24(m，2H)，0.93-0.65(m，3H).；LRMS(ESI)计算值C21H19N7O[M+H]+：386,实验值386.
<实施例16>：2-(1-(2-(2-羟丙基氨基)嘧啶-4-基)-2-(萘-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物12d)的制备
白色固体(85％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝4.7Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.82(d，J＝4.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，6.14(d，1H)，3.93(s，1H)，3.80(s，2H)，3.21(s，1H)，1.30-1.18(m，3H)，0.99-0.91(m，J＝6.6,3.1Hz，1H)，0.88-0.80(m，2H).；LRMS(ESI)m/z计算值C22H20N6O[M+H]+：385,实验值385.
<实施例17>：2-(2-(3,4-二氯苯基)-1-(2-(2-羟丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈的制备(化合物12e)
黄色固体(74％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(d，J＝5.1Hz，1H)，7.70-7.64(m，2H)，7.37-7.32(m，2H)，6.52(d，J＝83.1Hz，1H)，4.22(d，J＝13.3Hz，1H)，4.00(s，2H)，2.75(s，1H)，1.23(s，2H)，1.08-1.01(m，1H)，0.84(d，J＝4.0Hz，3H).；LRMS(ESI)m/z计算值C18H16Cl2N6O[M+H]+：404,实验值404.
<实施例18>：2-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(2-羟丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物12f)的制备
白色固体(78％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(d，J＝5.2Hz，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.61-7.51(m，1H)，7.36(s，1H)，6.60(d，J＝47.3,36.1Hz，1H)，4.53(s，1H)，4.01(s，2H)，2.68(s，1H)，1.30-1.14(m，2H)，1.10-0.97(m，1H)，0.85(dd，J＝9.4,4.7Hz，3H).；LRMS(ESI)m/z计算值C19H16F4N6O[M+H]+：421,实验值421.
<实施例19>：3-(4-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-5-(氰基甲基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物13a)的制备
将上述制备实施例31中得到的化合物9a(0.03mmol)和3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.06mmol)在THF(0.3ml)中于60℃搅拌5小时。在化合物9a完全消失后，将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。分离上述浓缩混合物并通过柱色谱纯化(DCM：MEOH＝40：1)，获得化合物13a。
黄色固体(89％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.23(d，J＝5.2Hz，1H)，7.74-7.59(m，J＝26.9，4.4，2.1Hz，1H)，6.93-6.84(m，3H)，6.31(d，J＝69.9Hz，1H)，6.02(dd，J＝3.5，1.6Hz，2H)，4.03(s，1H)，3.86(d，J＝0.5Hz，2H)，3.70-3.52(m，J＝15.1Hz，1H)，3.52-3.36(m，J＝10.1，9.3Hz，1H)，3.06-2.87(m，J＝2.3Hz，1H)，1.93-1.81(m，1H)，1.80-1.68(m，1H)，1.43(s，9H)，1.35-1.28(m，4H).；LRMS(ESI)m/z计算值C26H29N7O4[M+H]+：504，实验值504.
通过与上述实施例19中所示相同的方法获得以下实施例20-24的化合物(1,3-苯并二氧杂环戊基分别被2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基，喹啉基，萘基，3,4-二氯苯基和4-氟-3-(三氟甲基)苯基替换)。
<实施例20>：3-(4-(5-(氰基甲基)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1甲酸叔丁酯(化合物13b)的制备
黄色固体(53％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.24(d，J＝4.7Hz，1H)，7.74(d，J＝40.9Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.91-6.84(m，J＝14.3Hz，2H)，6.29(d，J＝96.1Hz，1H)，4.30-4.26(m，2H)，4.26-4.23(m，2H)，3.88(s，2H)，3.80(s，1H)，3.10-2.91(m，1H)，1.91-1.80(m，1H)，1.80-1.69(m，1H)，1.43(s，9H)，1.38-1.24(m，J＝15.2Hz，6H).；LRMS(ESI)m/z计算值C27H31N7O4[M+H]+：518,实验值518.
<实施例21>：3-(4-(5-(氰基甲基)-2-(喹啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物13c)的制备
黄色固体(43％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.43(d，J＝8.5Hz，1H)，8.29(d，J＝4.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93-7.86(m，1H)，7.82-7.70(m，J＝13.3,7.2Hz，2H)，7.62(dd，J＝11.0,5.0Hz，1H)，6.65(d，1H)，3.97(d，J＝0.6Hz，2H)，3.59(s，1H)，2.95-2.64(m，J＝80.5Hz，2H)，1.48(s，8H)，1.34-1.18(m，J＝17.0Hz，4H)，1.12(d，J＝6.4Hz，1H)，1.01-0.81(m，J＝18.4,12.0Hz，1H).；LRMS(ESI)m/z计算值C28H30N8O2[M+H]+：511,实验值511.
<实施例22>：3-(4-(5-(氰基甲基)-2-(萘-2-基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物13d)的制备
黄色固体(88％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.17(s，1H)，7.99(s，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.81(dd，J＝20.8Hz，2H)，7.56-7.49(m，2H)，7.39(s，1H)，6.47(d，1H)，3.91(s，2H)，3.79-3.56(m，1H)，3.55-3.33(m，J＝39.4Hz，1H)，3.03-2.67(m，2H)，2.02-1.97(m，J＝7.0,3.3Hz，1H)，1.38(s，9H)，1.34-1.26(m，4H)，0.97-0.70(m，1H).；LRMS(ESI)m/z计算值C29H31N7O2[M+H]+：510,实验值510.
<实施例23>：3-(4-(5-(氰基甲基)-2-(3,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物13e)的制备
黄色固体(83％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.33(d，J＝4.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝5.4,3.2Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62(d，1H)，3.90(s，2H)，3.73(s，1H)，3.10-2.82(m，2H)，2.65(s，1H)，1.76-1.66(m，2H)，1.28(s，9H)，0.92-0.82(m，J＝10.6,5.9Hz，4H).；LRMS(ESI)m/z计算值C25H27Cl2N4O2[M+H]+：528,实验值528
<实施例24>：3-(4-(5-(氰基甲基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物13f)的制备
黄色固体(58％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.43-8.37(m，J＝5.2Hz，1H)，7.77(d，J＝5.8Hz，1H)，7.71(d，J＝5.9Hz，1H)，7.55(s，2H)，6.68(d，J＝4.3Hz，1H)，4.01(s，2H)，3.82-3.69(m，1H)，3.68-3.56(m，J＝21.6,14.3Hz，1H)，3.37(s，1H)，2.94-2.80(m，J＝4.2Hz，1H)，2.79-2.65(m，1H)，2.23-2.11(m，1H)，1.55-1.45(m，2H)，1.37(s，8H)，1.24-1.20(m，2H).；LRMS(ESI)m/z计算值C26H27F4N7O2[M+H]+：546,实验值546.
<实施例25>：2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物14a)的制备
将上述实施例19中得到的化合物13a(18mg，0.033mmol)溶解在1,4-二恶烷(0.33ml)中，用4M-HCl(0.17ml)在1,4-二恶烷中处理，然后将上述反应混合物在室温下搅拌20分钟。加入乙醚稀释上述混合物，搅拌直至从中分离出固体产物。过滤上述固体产物，依次用乙醚和己烷溶剂洗涤，结晶，得到化合物14a。
白色固体(61％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.28(d，J＝5.3Hz，1H)，7.70(s，1H)，6.94-6.85(m，3H)，6.38(d，J＝12.5Hz，1H)，6.02(s，2H)，4.04(s，1H)，3.88(d，J＝0.8Hz，2H)，3.53-3.35(m，1H)，3.35-3.31(m，1H)，3.29-3.24(m，1H))，3.01-2.80(m，2H)，2.12-1.92(m，J＝15.5,12.9Hz，2H)，1.82-1.71(m，J＝7.8Hz，1H)，1.69-1.57(m，1H)，1.40-0.93(m，1H).；LRMS(ESI)m/z计算值C21H21N7O2[M+H]+：404,实验值404.
通过与上述实施例25中所示相同的方法获得以下实施例26-30的化合物(1,3-苯并二氧杂环戊基分别被2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基，喹啉基，萘基，3,4-二氯苯基和4-氟-3-(三氟甲基)苯基替换)。
<实施例26>：2-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物14b)的制备
白色固体(91％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.41-8.37(m，J＝4.3Hz，1H)，8.01(d，J＝39.3Hz，1H)，7.05(d，J＝14.0Hz，1H)，7.01-6.97(m，J＝4.9Hz，2H)，6.56(d，J＝65.3Hz，1H)，4.35-4.31(m，J＝3.6,1.7Hz，2H)，4.31-4.27(m，J＝3.5,1.6Hz，2H)，4.12(s，1H)，4.09(d，J＝0.8Hz，2H)，3.60-3.57(m，1H)，3.47-3.37(m，J＝25.5Hz，1H)，3.35-3.32(m，1H)，2.94(m，J＝26.5,11.4Hz，2H)，2.08-1.99(m，1H)，1.92-1.75(m，2H)，1.65(s，2H).；LRMS(ESI)m/z计算值C22H23N7O2[M+H]+：418,实验值418.
<实施例27>：2-(1-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2-(喹啉-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物14c)的制备
黄色固体(47％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.45(d，J＝8.5Hz，1H)，8.34(d，J＝5.3Hz，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.64-7.59(m，J＝8.1,6.6,1.5Hz，1H)，6.59(s，1H)，3.97(d，J＝0.8Hz，2H)，3.18-3.07(m，1H)，2.83(s，1H)，2.67(s，1H)，2.08-1.96(m，J＝9.6Hz，1H)，1.87-1.65(m，J＝10.8Hz，2H)，1.60-1.41(m，J＝28.7Hz，2H)，1.35-1.22(m，2H)，0.99-0.80(m，J＝18.1,12.1Hz，1H).；LRMS(ESI)m/z计算值C23H22N8[M+H]+：411,实验值411.
<实施例28>：2-(2-(萘-2-基)-1-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物14d)的制备
白色固体(89％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.15(s，1H)，7.92(s，1H)，7.88-7.77(m，4H)，7.52-7.44(m，2H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，6.20(d，J＝93.0Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.62(s，1H)，3.21-3.05(m，2H)，2.90-2.73(m，2H)，2.05-1.90(m，J＝25.3Hz，1H)，1.83-1.56(m，2H)，1.52-1.25(m，3H).；LRMS(ESI)m/z计算值C24H23N7[M+H]+：418,实验值418.
<实施例29>：2-(2-(3,4-二氯苯基)-1-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物14e)的制备
白色固体(47％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.83(d，J＝1.5Hz，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H))，7.50(dd，J＝8.6Hz，1H)，6.66(d，1H)，4.13(s，2H)，3.95(s，1H)，3.81-3.62(m，1H)，3.61-3.56(m，1H)，3.02-2.86(m，3H)，2.03(s，1H)，1.89-1.73(m，2H)，1.71-1.55(m，J＝37.0Hz，2H)。LRMS(ESI)m/z计算值C20H19Cl2N7[M+H]+：429,实验值429.
<实施例30>：2-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物14f)的制备
白色固体(67％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.38(d，1H)，7.74(s，2H)，7.56(d，J＝8.9Hz，1H)，7.42(d，1H)，6.67(d，J＝4.4Hz，1H)，4.01(s，2H)，3.76(s，1H)，3.45-3.35(m，J＝5.6Hz，1H)，3.05-2.91(m，1H)，2.72-2.59(m，1H)，2.42-2.13(m，2H)，1.51-1.33(m，2H)，1.35-1.20(m，J＝32.9,17.3Hz，2H)，0.88-0.80(m，1H).；LRMS(ESI)m/z计算值C21H19F4N7[M+H]+：446,实验值446.
<实施例31>：2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1-(2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物15a)的制备
将上述实施例25中得到的化合物14a(10mg，0.024mmol)在THF(0.24ml)中冷却至0℃，并用TEA(5μL，0.038mmol)处理。在0℃下将环丙烷碳酰氯(6.5mg，0.024mmol)加入上述混合物中，并在室温下搅拌1小时。真空浓缩上述反应混合物后，用二氯甲烷稀释所得浓缩物，并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠脱水有机层，然后将所得残留物在真空下浓缩，并通过柱色谱法(DCM：MEOH＝40:1)分离和纯化，以获得化合物15a。
白色固体(49％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.33-8.16(m，1H)，7.69(d，J＝40.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝7.9,1.7Hz，1H)，6.89-6.84(m，J＝7.0Hz，2H)，6.44(d，J＝44.0Hz，1H)，6.01(d，J＝5.7Hz，2H)，4.11(d，J＝12.8Hz，1H)，3.87(d，J＝0.8Hz，2H)，3.49-3.33(m，1H)，3.09-2.70(m，J＝116.5Hz，1H)，2.07-1.63(m，J＝75.2,39.4,22.7Hz，4H)，1.62-1.45(m，2H)，1.34-1.20(m，1H)，0.97-0.73(m，4H)，0.72-0.55(m，J＝32.5,25.1Hz，1H).LRMS(ESI)m/z计算值C25H25N7O3[M+H]+：472,实验值472.
通过与上述实施例31中所示相同的方法获得以下实施例32至37的化合物(1,3-苯并二氧杂环戊基分别被2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基、喹啉基、萘基、3,4-二氯苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基和苯并呋喃基替换)。
<实施例32>：2-(1-(2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物15b)的制备
白色固体(82％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.24(d，1H)，7.72(d，J＝5.7,3.1Hz，1H)，7.61(d，1H)，6.93-6.83(m，2H)，6.45(d，J＝53.2Hz，1H)，4.31-4.21(m，4H)，3.96(s，1H)，3.87(s，2H)，3.08-2.94(m，1H)，2.06-1.86(m，2H)，1.79-1.67(m，2H)，1.64-1.52(m，2H)，1.38-1.33(m，J＝18.1Hz，2H)，0.92-0.85(m，J＝7.4,6.0,4.0Hz，5H).；LRMS(ESI)m/z计算值C26H27N7O3[M+H]+：486,实验值486.
<实施例33>：2-(1-(2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2-(喹啉-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物15c)的制备
黄色固体(32％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.44-8.40(m，J＝8.5Hz，1H)，8.30(dd，1H)，8.02-7.94(m，J＝8.6Hz，2H)，7.87(d，J＝23.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.73-7.67(m，1H)，7.66-7.58(m，1H)，6.69(d，1H)，3.97(d，J＝0.7Hz，2H)，3.89(s，1H)，2.95-2.70(m，2H)，2.06-1.99(m，J＝9.8Hz，1H)，1.97-1.87(m，1H)，1.57-1.46(m，2H)，1.32-1.26(m，2H)，1.00-0.92(m，1H)，0.91-0.77(m，J＝20.3,6.7Hz，3H)，0.67-0.42(m，2H).；LRMS(ESI)m/z计算值C27H26N8O[M+H]+：479,实验值479.
<实施例34>：2-(1-(2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2-(萘-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物15d)的制备
黄色固体(43％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.23(d，J＝42.0Hz，1H)，7.99(d，J＝5.5Hz，1H)，7.92-7.81(m，J＝11.6,8.5Hz，3H)，7.71(s，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.37(d，J＝7.2Hz，1H)，6.53(d，J＝56.5Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.86(s，1H)，2.92-2.68(m，J＝29.7,20.7Hz，2H)，1.88-1.81(m，J＝7.3,2.8Hz，1H)，1.64-1.50(m，2H)，0.98-0.83(m，4H)，0.82-0.64(m，4H)，0.61-0.51(m，J＝8.2Hz，1H).；LRMS(ESI)m/z计算值C28H27N7O[M+H]+：478,实验值478.
<实施例35>：2-(1-(2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2-(3,4-二氯苯基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物15e)的制备
白色固体(32％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.33(d，1H)，7.73(d，J＝24.2Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.56(dd，J＝8.2,5.3Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，1H)，4.28(s，1H)，3.90(d，J＝0.8Hz，2H)，2.68-2.51(m，1H)，2.06-1.97(m，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.59-1.47(m，2H)，1.31-1.25(m，2H)，0.94-0.76(m，4H)，0.68-0.58(m，1H).；LRMS(ESI)m/z计算值C24H23Cl2N7O[M+H]+：497,实验值497.
<实施例36>：2-(1-(2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物15f)的制备
白色固体(35％)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.32(d，J＝4.8Hz，1H)，7.79(d，1H)，7.71(s，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62(d，1H)，4.21(s，1H)，3.91(d，J＝0.8Hz，2H)，3.08-2.99(m，1H)，1.85-1.75(m，4H)，1.57-1.50(m，4H)，0.91-0.85(m，J＝7.0,4.6Hz，5H).；LRMS(ESI)m/z计算值C25H23F4N7O[M+H]+：514,实验值514.
<实施例37>：2-(2-(苯并呋喃-5-基)-1-(2-(1-环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(化合物15g)的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.30(d，J＝22.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.93(m，1H)，7.72(d，J＝10.2Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.49-7.37(m，1H)，6.82(d，J＝7.4Hz，1H)，6.58-6.11(m，1H)，4.10(s，NH，1H)，3.81(s，2H)，3.38(s，2H)，2.87(s，1H)，1.81(m，2H)，1.65-1.45(m，2H)，1.34(m，2H)，0.76-0.58(m，5H)。LRMS(ESI)m/z计算值C26H25N7O2[M+H]+：467,实验值467.
实验例1JNK3酶活性的测定
通过IC50鉴定如表1中所示的本发明的咪唑衍生物(式1)处理得到的JNK3酶活性的变化。
[表1]
首先，将底物加入到制备的碱反应缓冲液(20mM Hepes(pH 75)，10mMMgCl2,1mMEGTA，0.02％Brij35,0.02mg/ml BSA，0.1mM Na3VO4,2mM DTT、1％DMSO)，人JNK3酶加入到制备的底物溶液中，然后混合。作为底物，使用ATP(10μM)和ATF2(3μM)，其中ATP也用作共同底物。然后，将溶解在100％DMSO中的实施例1-18和25-36的化合物加入酶反应溶液中，然后在室温下培养20分钟。然后，将33P-ATP加入到上述反应混合物溶液中，以引发反应，然后在室温下培养2小时，然后通过滤膜结合方法检测酶活性。
特别地，在P81纸上缓慢点样每个25μl所得溶液后，将其加入到闪烁瓶中，用0.75％磷酸洗涤4次，每次10分钟，用丙酮洗涤5分钟。将5ml闪烁混合物插入上述闪烁瓶中，用闪烁计数器读取所得信号。
关于JNK3酶活性，实施例1-18和25-36的化合物的IC50值如下表2所示。结果表明，本发明所述的咪唑衍生物对JNK3具有优异的抑制活性。
[表2]
实验实施例2对各种蛋白激酶的抑制活性的测定
通过Reaction Biology Corp.的激酶分析服务(a kinase profiling service)(IC50分析表达(IC50profiler express))测定实施例34的化合物(10μM)对各种蛋白激酶的抑制活性，其中，通过依次降低化合物的浓度来测定IC50，即JNK酶活性被抑制50％的浓度。
关于各种蛋白激酶，实施例34的化合物的IC50值如下表3所示。结果表明，本发明所述的咪唑衍生物对JNK1/2/3具有优异的抑制活性，但对其它蛋白激酶没有抑制活性，因此可以看出这种咪唑衍生物能够选择性地抑制JNK1/2/3的活性。
[表3]
本发明的上述描述是为了说明，并且本发明所属领域的技术人员可以理解，在不修改本发明的技术范围或必要特征的情况下，可以容易地将其修改为其他特定形式。因此，上述实施例应被理解为是说明性的而不是对所有方面都的限制。

Claims (14)

1.式1所示的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
[式1]
在上述式1中，
R1是C4-C10芳基，C4-C10杂芳基或C4-C10杂环烷基，
其中C4-C10芳基和C4-C10杂芳基选自下组：苯基、萘基、芘基、咔唑基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、1,3-苯并二氧杂环戊基、1,4-苯并二恶烷基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基和吲嗪基，
其中C4-C10杂环烷基为选自下组的一种：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基和二氢苯并二恶烷基，
其中R1可以是未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基和卤素；和
R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷氧基、C2-C6醇、C3-C10环烷基或C4-C10杂环烷基，
其中C4-C10杂环烷基为选自下组中的一种：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基和二氢苯并二恶烷基，
其中R2可以是未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基、卤素、C2-C10烷基羰基和C4-C10环烷基羰基。
2.如权利要求1所述的式1所示的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为苯基、萘基、1,3-苯并二氧杂环戊基、喹啉基、2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基、或苯并呋喃基，
其中R1可以是未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基和卤素；和
R2是C1-C6醇、C3-C10环烷基或C4-C10杂环烷基，
其中C4-C10杂环烷基为选自下组的一种：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基和二氢苯并二恶烷基，
其中R2可以为未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氨基、卤素、C2-C10烷基羰基和C4-C10环烷基羰基。
3.如权利要求1所述的式1所示的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是苯基、萘基、1,3-苯并二氧杂环戊基、喹啉基、2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基、或苯并呋喃基，
其中R1可以为未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；和
R2为C1-C6醇、C3-C10环烷基或C4-C10杂环烷基，
其中C4-C10杂环烷基为选自下组的一种：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和哌啶基，
其中R2可以为未取代的或被C2-C10烷基羰基或C4-C10环烷基羰基中的至少一个取代。
4.如权利要求1所述的式1所示的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是苯基、萘基、1,3-苯并二氧杂环戊基、喹啉基、2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基、或苯并呋喃基，
其中苯基可以是未取代的或被C1-C6卤代烷基或卤素中的至少一个取代；和
R2是2-羟丙基、环己基、四氢吡喃基或哌啶基，
其中哌啶基可以是未取代的或被C4-C10环烷基羰基中的至少一个取代。
5.如权利要求1所述的式1所示的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是苯基、萘基、1,3-苯并二氧杂环戊基、喹啉基、2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基、或苯并呋喃基，
其中苯基可以为未取代的或被至少一个选自下组的取代基取代：氟、氯和三氟甲基；和
R2是2-羟丙基、环己基、四氢吡喃基或哌啶基，
其中哌啶基可以是未取代的或被环丙烷羰基取代。
6.如权利要求1所述的式1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
上述式1所示的咪唑衍生物为：
2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(2-(喹啉-2-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(2-(萘-2-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(2-(3,4-二氯苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(1-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(1-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-2-(喹啉-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(1-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-2-(萘-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(1-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-2-(3,4-二氯苯基苯基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(1-(2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1-(2-(2-羟基丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷基-6-基)-1-(2-(2-羟基丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(1-(2-(2-羟基丙基氨基)嘧啶-4-基)-2-(喹啉-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(1-(2-(2-羟基丙基氨基)嘧啶-4-基)-2-(萘-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(2-(3,4-二氯苯基)-1-(2-(2-羟基丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(2-羟基丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(1-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2-(喹啉-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(2-(萘-2-基)-1-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(2-(3,4-二氯苯基)-1-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-1-(2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(1-(2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(1-(2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2-(喹啉-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(1-(2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2-(萘-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(1-(2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2-(3,4-二氯苯基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；
2-(1-(2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙腈；或
2-(2-(苯并呋喃-5-基)-1-(2-(1-环丙烷羰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙腈。
7.一种如权利要求1所述的咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，如下反应式1所示，包括步骤：
在式I化合物与4-氯-2-(甲硫基)嘧啶之间进行布赫瓦尔德胺化偶联反应，制备式II化合物(步骤1)；
氧化上述步骤1中制备的式II化合物，制备式III化合物(步骤2)；和
用胺基取代在上述步骤2中制备的式III化合物的甲磺酰基，制备式IV化合物(步骤3)；
[反应式1]
(在上述式I至IV中，R1和R2如权利要求1的式1中所定义)。
8.如权利要求7的如权利要求1的咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，如下反应式2所示，还包括步骤：
对上述步骤3中制备的式IV-4化合物进行脱保护，制备式V化合物(步骤4)；
[反应式2]
(在上述式IV-4和V中，R1如权利要求1的式1中所定义)。
9.如权利要求8所述的如权利要求1的咪唑衍生物的方法，其特征在于，如下反应式3所示，还包括步骤：
酰化上述步骤4中制备的式V化合物，制备式VI化合物(步骤5)；
[反应式3]
(在上述式V和VI中，R1如权利要求1的式1中所定义)。
10.药物组合物，其特征在于，含有如权利要求1至6中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分，用于预防或治疗退行性脑神经系统疾病。
11.如权利要求10的药物组合物，其特征在于，所述退行性脑神经系统疾病选自下组：阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化和中风。
12.如权利要求10的药物组合物，其特征在于，所述的组合物抑制选自下组的活性：C-Jun N末端激酶1(JNK 1)、C-Jun N末端激酶2(JNK 2)和C-Jun N-末端激酶3(JNK 3)。
13.一种治疗退行性脑神经系统疾病的方法，包括给予对象治疗有效量的权利要求1至6任一项所述的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐的步骤。
14.权利要求1至6中任一项所述的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐在预防或治疗退行性脑神经系统疾病中的用途。
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