[go: up one dir, main page]

CN108697767B - 包含用于成像目的的螯合部分的选择性胰高血糖素受体激动剂 - Google Patents

包含用于成像目的的螯合部分的选择性胰高血糖素受体激动剂 Download PDF

Info

Publication number
CN108697767B
CN108697767B CN201680081731.0A CN201680081731A CN108697767B CN 108697767 B CN108697767 B CN 108697767B CN 201680081731 A CN201680081731 A CN 201680081731A CN 108697767 B CN108697767 B CN 108697767B
Authority
CN
China
Prior art keywords
xaa
ser
res
mod
glu
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680081731.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108697767A (zh
Inventor
T·哈克
O·普勒滕贝格
A·埃弗斯
M·瓦格纳
M·布罗萨德
R·伯特兰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Antalos Medical
Original Assignee
Antalos Medical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Antalos Medical filed Critical Antalos Medical
Publication of CN108697767A publication Critical patent/CN108697767A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108697767B publication Critical patent/CN108697767B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/57563—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明涉及毒蜥外泌肽‑4肽类似物及其例如在PET成像中的用途，所述毒蜥外泌肽‑4肽类似物选择性地结合并活化胰高血糖素受体，并且包含能够结合金属离子的螯合部分。

Description

包含用于成像目的的螯合部分的选择性胰高血糖素受体激 动剂
说明书
技术领域
本发明涉及毒蜥外泌肽-4肽类似物，其选择性地结合并活化胰高血糖素受体，并且包含能够结合金属离子的螯合部分。优选的金属离子是放射性核素，例如可通过正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)检测的。所获得的化合物可用于可视化过表达胰高血糖素受体的细胞，特别是肝脏中的细胞，以及检测和治疗以过表达胰高血糖素受体为特征的神经内分泌肿瘤的方法。本发明包括生产合适药剂的方法。
背景技术
毒蜥外泌肽-4是39个氨基酸的肽，其由Gila monster(钝尾毒蜥(Helodermasuspectum))的唾液腺产生(Eng,J.et al.,J.Biol.Chem.,267:7402-05,1992)。毒蜥外泌肽-4是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的活化剂，而它不会显着活化胰高血糖素受体。
毒蜥外泌肽-4的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2
胰高血糖素是29个氨基酸的肽，当循环葡萄糖低时释放到血流中。胰高血糖素的氨基酸序列显示为SEQ ID NO:2。
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH
正电子发射断层扫描(PET)是常规使用的核医学成像技术，能够产生受试者的三维图像。在注入含有正电子发射放射性核素的合适放射性示踪剂后，检测到一对正交伽马射线，这是由正电子的湮灭引起的。计算重建后可以得到三维图像；通过同时记录CT X射线扫描，经常确保正确的解剖定位。
另一种提供三维图像的核医学断层摄影成像技术是单光子发射计算机断层摄影(SPECT)。该方法基于检测由合适的放射性同位素发射的伽马射线。
这些方法通常用于检查组织和监测生理过程，例如，通过使用18-氟脱氧葡萄糖来监测代谢活动。或者，标记放射性同位素可以连接于特定配体以产生对某些组织或受体显示特异性的放射性配体，例如GPCR。
通过PET或SPECT特异性检测单一受体类型需要示踪配体与感兴趣的受体的选择性相互作用。已经描述了具有成像部分的选择性GLP-1受体激动剂(Marti,B.etal.WO2006024275；Selvaraju,R.K.et al,Journal of Nuclear Medicine,2013,54,1-6；Eriksson,O.et al,J Clin Endocrinol Metab,2014,99(5):1519–1524)。
本发明包括选择性地与胰高血糖素受体(GCG-R)相互作用的成像配体。
本发明的肽在1位含有4-噻唑基丙氨酸。
对于GLP-1受体激动剂，在WO07140284中描述了在合成肽的1位使用4-噻唑基丙氨酸。令人惊奇地和相反地，本发明中的4-噻唑基丙氨酸提供了高活性的胰高血糖素受体激动剂，当与在1位携带天然组氨酸的肽(天然胰高血糖素)相比时，其强烈降低GLP-1受体处的活性。
因此，本发明的化合物非常适合于使用成像技术(诸如PET或SPECT)在体内研究胰高血糖素受体。
发明内容
本文提供了毒蜥外泌肽-4类似物，其有效地和选择性地结合并活化胰高血糖素受体并包含能够结合金属离子的螯合部分，使得该分子适合于成像研究，例如PET研究。所有化合物在1位带有人工氨基酸4-噻唑基丙氨酸。当仅在位置1(位置1中的Tza而不是His)不同的相同的化合物相互比较时，这令人惊奇地导致对胰高血糖素受体相对于GLP1受体的更高选择性。因此，本发明提供了高选择性胰高血糖素受体激动剂，其非常适合于使用成像技术(例如PET技术)在体内研究胰高血糖素受体。
本发明提供了具有式(I)的肽化合物。
Tza-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-Ser-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-X28-X29-Gly-Pro-X32-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-X40-R1 (I)
X2代表选自Ser和d-Ser的氨基酸，
X3代表选自Gln和His的氨基酸，
X7代表选自Thr和Aib的氨基酸，
X10代表选自Tyr、Leu、Val、Ile、Phe、苯基甘氨酸、Thr、2-氟苯丙氨酸、环己基甘氨酸和叔亮氨酸的氨基酸残基
X12代表选自Lys、Arg和Cys(VS-DO3A)的氨基酸，
X13代表选自Gln、Tyr和Cys(VS-DO3A)的氨基酸，
X14代表选自Leu、Nle和Cys(VS-DO3A)的氨基酸残基，
X15代表选自Glu和Asp的氨基酸，
X16代表选自Ser、Glu、Aib和Cys(VS-DO3A)的氨基酸，
X17代表选自Arg、Gln、Lys、Ala和Cys(VS-DO3A)的氨基酸，
X18代表选自Arg、Lys和Ala的氨基酸，
X20代表选自Gln、Glu、Aib、Lys和Cys(VS-DO3A)的氨基酸，
如果X16是Glu并且X20是Lys，则X16和X20的侧链可以经由内酰胺形成环，
X21代表选自Asp和Glu的氨基酸残基，
X28代表选自Ala和β-Ala的氨基酸，
X29代表选自Gly和Thr的氨基酸残基，
X32代表选自Glu和Ser的氨基酸，
X40代表选自Cys(VS-DO3A)、Cys(VS-NO2A)、Cys(mal-DOTA)、Cys(mal-NOTA)、Cys(mal-NODAGA)、Lys(DOTA)、Lys(NOTA)、Lys(PEG-DOTA)和Lys(VS-DO3A)的氨基酸，
如果氨基酸X12、X13、X14、X16、X17或X20中的一个是Cys(VS-DO3A)，则X40可以不存在，
其中DOTA、NOTA、DO3A、NO2A或NODAGA可以是未负载金属离子的或负载有选自Gd3+、Ga3+、Cu2+、(Al-F)2+、Y3+、Tc3+、In3+、Lu3+和Re3+的金属离子，
R1代表OH或NH2；
或其金属络合物或盐或溶剂合物。
本发明的进一步的实施方案提供了具有式(I)的肽化合物，其中
X2代表选自Ser和d-Ser的氨基酸，
X3是Gln，
X7代表选自Thr和Aib的氨基酸，
X10代表选自Tyr、Leu、Ile的氨基酸残基，
X12是Lys，
X13是Gln，
X14代表选自Leu和Nle的氨基酸残基，
X15代表选自Glu和Asp的氨基酸，
X16代表选自Ser和Glu的氨基酸，
X17表示选自Arg和Gln的氨基酸，
X18是Arg，
X20代表选自Gln和Lys的氨基酸，
如果X16是Glu且X20是Lys，则X16和X20的侧链可以经由内酰胺形成环，
X21代表选自Asp和Glu的氨基酸残基，
X28是Ala，
X29代表选自Gly和Thr的氨基酸残基，
X32是Glu，
X40是Cys(VS-DO3A)，
其中DO3A可以是未负载金属离子的或负载有选自Gd3+、Ga3+、Cu2+、(Al-F)2+、Y3+、Tc3 +、In3+、Lu3+和Re3+的金属离子，
R1代表OH或NH2；
或其金属络合物或盐或溶剂合物。
式(I)的肽化合物的具体实例是SEQ ID NO:3-90的化合物以及它们的盐或溶剂合物。
式(I)的肽化合物的具体实例是SEQ ID NO:6、8、13、14、35、36、49、50、60、61、79、80、85和86的化合物以及它们的盐或溶剂合物。
本发明的进一步的实施方案提供了具有式(I)的肽化合物，其中
DOTA、NOTA、DO3A、NO2A或NODAGA是未负载的。
本发明的进一步的实施方案提供了具有式(I)的肽化合物，其中
DOTA、NOTA、DO3A、NO2A或NODAGA负载有选自Gd3+、Ga3+、Cu2+、(Al-F)2+、Y3+、Tc3+、In3 +、Lu3+和Re3+的金属离子。
本发明的进一步的实施方案提供了具有式(I)的肽化合物，其中
DOTA、NOTA、DO3A、NO2A或NODAGA负载有金属离子Ga3+。
本发明的进一步的实施方案提供了具有式(I)的肽化合物，其中
DOTA、NOTA、DO3A、NO2A或NODAGA负载有金属离子Gd3+。
本发明的进一步的实施方案提供了具有式(I)的肽化合物，其中
DOTA、NOTA、DO3A、NO2A或NODAGA负载有金属放射性核苷酸离子(Cu-64)2+、(Ga-68)3+、(Al-F-18)2+、(Y-86)3+。
本发明的进一步的实施方案提供了具有式(I)的肽化合物，其中
DOTA、NOTA、DO3A、NO2A或NODAGA负载有一种金属放射性核苷酸离子(Ga-67)3+、(Tc-99)3+、(In-111)3+。
本发明的进一步的实施方案提供了具有式(I)的肽化合物，其中
DOTA、NOTA、DO3A、NO2A或NODAGA负载有选自(Cu-67)2+、(Y-90)3+、(In-111)3+、(Lu-177)3+、(Re-186)3+和(Re-188)3+的一种金属放射性核苷酸离子。
优选的化合物是表1中列出的SEQ ID No.3至90的肽或它们的金属络合物或盐或溶剂合物。
表1：序列
Figure BDA0001763168020000051
Figure BDA0001763168020000061
Figure BDA0001763168020000071
Figure BDA0001763168020000081
Figure BDA0001763168020000091
Figure BDA0001763168020000101
Figure BDA0001763168020000111
在序列60和61中，星号(“*”)表示Glu16和Lys20之间形成内酰胺桥。
本发明化合物能够特异性结合胰高血糖素受体。本发明化合物是胰高血糖素受体激动剂，如通过观察它们能够在结合至胰高血糖素受体后刺激细胞内cAMP形成所确定的。与天然胰高血糖素对胰高血糖素受体的相比，该化合物表现出至少0.1％，优选0.5％，更优选1.0％，甚至更优选10.0％的相对活性。
本发明的化合物还活化GLP1受体，如通过观察它们能够在结合至GLP1受体后刺激细胞内cAMP形成所确定的。与胰高血糖素受体上的相同化合物的活性(由其相对于胰高血糖素受体上的胰高血糖素活性的活性表示)相比，本发明的给定化合物的活性(由其相对于GLP1受体上的GLP1活性的活性表示)低于1％，更优选低于0.5％，甚至更优选低于0.1％。
令人惊奇地，发现了与在该位置具有组氨酸的衍生物相比，在位置1具有4-噻唑基丙氨酸的式I的肽化合物显示出增加的胰高血糖素受体活化并且强烈增加的对GLP-1受体的活性的选择性。组氨酸是1位上的胰高血糖素中天然存在的氨基酸，并且已显示对胰高血糖素受体的活化机制是重要的(Unson,C.G.et al,Arch.Biochem.Biophys.,300,747-750,1993)。
此外，本发明化合物优选地在4℃、25℃或40℃，在酸性或生理pH值(例如在pH4.5或在pH7.4)具有良好的稳定性。优选地，在25℃7天后这些缓冲液中化合物的纯度大于80％，并且14天后大于60％。
此外，本发明的化合物含有能够结合金属离子的螯合部分，使得该分子适用于成像研究，例如PET或SPECT研究。螯合部分代表含有电子对供体元件的非环状或环状结构，以确保与金属阳离子的强结合。强螯合作用是用于作为成像模式的用途的前提，以防止放射性同位素的浸出，这可能导致全身毒性，增加背景信号和减少感兴趣区域上的信号。最佳螯合部分的选择取决于络合的放射性金属的性质。示例性的常用螯合部分及其相应的名称列于方案1中，更多实例可例如在Wadas T.J.et al,Chem.Rev.2010,110,2858-2902中发现。
Figure BDA0001763168020000131
方案1
在某些实施方案中，即当式(I)的化合物包含遗传编码的氨基酸残基时，本发明进一步提供编码所述化合物的核酸(可以是DNA或RNA)，包含这样的核酸的表达载体，和含有这样的核酸或表达载体的宿主细胞。
在进一步的方面，本发明提供一种组合物，其包含与载体掺和的本发明化合物。在优选的实施方案中，组合物是药学上可接受的组合物，载体是药学上可接受的载体。本发明的化合物可以是金属络合物的形式例如镓(III)络合物，盐例如药学上可接受的盐，或溶剂合物例如水合物。在又进一步的方面，本发明提供了用于在包括诊断处理的医学处理的方法中，特别是在人类医学中的用途的组合物。
本发明化合物及其制剂可主要用于优选使用PET技术使活体受试者和相关组织中的胰高血糖素受体可视化。
具体实施方案
定义
本发明的氨基酸序列含有天然存在的氨基酸的常规单字母和三字母代码，以及通常接受的其他氨基酸的三字母代码，诸如Nle(正亮氨酸)。
此外，以下代码用于表2中所示的氨基酸。
表2：非天然氨基酸
Figure BDA0001763168020000141
Figure BDA0001763168020000151
术语“天然毒蜥外泌肽-4”指具有序列HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(SEQ ID NO:1)的天然毒蜥外泌肽-4。
本发明提供了如上所定义的肽化合物。
本发明的肽化合物包含通过肽键即羧酰胺键连接的氨基羧酸的线性主链。除非另有说明，否则优选地，氨基羧酸是α-氨基羧酸，更优选地是L-α-氨基羧酸。肽化合物包含39或40个氨基羧酸的主链序列。
为避免疑义，在本文所提供的定义中，通常旨在肽部分的序列与天然毒蜥外泌肽-4的差异至少在规定允许变异的那些位置中的一处。可以认为肽部分内的氨基酸在常规的N-末端到C-末端方向中从1到40连续编号。应相应地理解对肽部分内“位置”的提及，应当参考天然毒蜥外泌肽-4和其他分子中的位置，例如在毒蜥外泌肽-4中，His位于1位，Gly位于2位，......，Met位于14位，......和Ser位于39位。
在进一步的方面，本发明提供一种组合物，其包含与载体掺和的如本文所述的本发明的化合物，其金属络合物或盐或溶剂合物。
本发明还提供一种组合物，其中组合物是药学上可接受的组合物，并且载体是药学上可接受的载体。
肽合成
技术人员知道制备本发明中所述的肽的多种不同方法。这些方法包括但不限于合成方法和重组基因表达。因此，制备这些肽的一种方法是在溶液中或在固体负载体上合成并随后分离和纯化。制备肽的不同方法是在宿主细胞中基因表达，该宿主细胞中已经引入了编码肽的DNA序列。或者，可以在不利用细胞系统的情况下实现基因表达。上述方法也可以以任何方式组合。
制备本发明肽的优选方法是在合适的树脂上进行固相合成。固相肽合成是一种完善的方法(参见例如：Stewart and Young,Solid Phase PeptideSynthesis,PierceChemical Co.,Rockford,Ill.,1984；E.Atherton and R.C.Sheppard,Solid PhasePeptide Synthesis.A Practical Approach,Oxford-IRL Press,New York,1989)。通过将N-末端受保护的氨基酸与其羧基末端一起连接到携带可切割接头的惰性固体负载体来引发固相合成。该固体负载体可以是允许偶联起始氨基酸的任何聚合物，例如，三苯甲基树脂、氯三苯甲基树脂、Wang树脂或Rink酰胺树脂，其中羧基(或Rink树脂的羧酰胺)与树脂的连接对酸敏感(当使用Fmoc策略时)。在肽合成期间，在用来使α-氨基脱保护的条件下，聚合物负载体必须是稳定的。
在第一个氨基酸与固体负载体偶联后，除去该氨基酸的α-氨基保护基团。然后，使用适当的酰胺偶联试剂，例如BOP、HBTU、HATU或DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)/HOBt(1-羟基苯并三唑)，以肽序列表示的顺序依次偶联剩余的受保护的氨基酸，其中BOP、HBTU和HATU与叔胺碱一起使用。或者，释放出的N-末端可以用除氨基酸以外的基团官能化，例如羧酸等。
最后，将肽从树脂上切下并脱保护。这可以通过使用King’s混合物(King’scocktail)来实现(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.36,1990,255-266)。然后可以通过色谱法(例如制备型RP-HPLC)纯化原料，如果有需要的话。
然后通过连接侧链进一步修饰合成的肽，所述侧链含有能够整合金属离子(例如Ga3+)的螯合部分。在肽主链中的连接点是赖氨酸的那些情况下，侧链可以通过与合适的酰胺化基团的反应连接，例如羟基琥珀酰亚胺酯，或经由迈克尔加成与乙烯基砜基团连接。在其他情况下，当连接侧是半胱氨酸的硫醇时，侧链可以通过与马来酰亚胺官能团的反应连接或与经由迈克尔加成与乙烯基砜基团连接。然后可以根据需要将原料脱保护并通过色谱法(例如制备型RP-HPLC)纯化。连接到本发明化合物的侧链汇总于表3中。
对于本发明的化合物，使用表4中所列出的构建单元(building block)。除了构建单元VS-DO3A和VS-NO2A之外，这些构建单元是可商购的。实施例1中描述了VS-DO3A的合成，VS-NO2A的合成可以以类似的方式进行。
表3：侧链
Figure BDA0001763168020000161
Figure BDA0001763168020000171
Figure BDA0001763168020000181
表4：相关的侧链构建单元
Figure BDA0001763168020000182
Figure BDA0001763168020000191
Figure BDA0001763168020000201
肽侧链上的络合部分可以进一步带合适的金属离子电荷，例如Ga3+。为此，在合适的溶剂中与所需阳离子的合适的盐一起加热具有侧链的肽。然后可以通过色谱法(例如制备型RP-HPLC或SPE)纯化原料，如果有需要的话。
效力
如本文所使用的，术语“效力”或“体外效力”是化合物在基于细胞的测定中活化GLP-1或胰高血糖素受体的能力的量度。在数值上，它表示为“EC50值”，其是在剂量-反应实验中诱导反应的半数最大增加(例如细胞内cAMP的形成)的化合物的有效浓度。
治疗用途和诊断用途
本发明的化合物是胰高血糖素受体的激动剂。这样的激动剂可首先提供治疗益处以解决靶向低血糖症的临床需要。
因此，本发明的胰高血糖素受体激动剂可用于治疗轻度至中度低血糖症或在严重低血糖症的情况下使用。
术语诊断用途指用于检测和/或定量活体受试者和相关组织中的胰高血糖素受体。
这包括但不限于确定给定剂量的治疗剂与特定组织中的胰高血糖素受体结合的受体占有状态。已经鉴定出胰高血糖素受体，例如在肾脏，大脑，脾脏和胸腺的淋巴细胞，肝脏的实质细胞和肝脏、心脏、脂肪组织、肠道平滑肌组织的内皮细胞和Kupffer细胞和内分泌胰腺细胞中-在肝脏中表达特别高(Watanabe et al,Brazilian journal of Medicaland biological research,1998,31,243-256和其中引用的参考文献)。受体占有率研究代表了鉴定影响胰高血糖素受体的所述治疗剂的最佳剂量的选择。
此外，胰高血糖素受体闪烁扫描术特别适用于诊断以强烈表达胰高血糖素受体的细胞增加存在为特征的疾病，例如，例如在肝脏、淋巴结、肠系膜/网膜/腹膜、肺或肾上腺中的胰高血糖素瘤的转移。
本领域技术人员将能够根据想用的成像技术选择合适的金属离子用于负载。这包括但不限于(Gd-68)3+用于MRI，(Cu-64)2+、(Ga-68)3+、(Al-F-18)2+或(Y-86)3+用于PET或(Ga-67)3+、(Tc-99m)3+或(In-111)3+用于SPECT测量。
术语“治疗用途”表示本发明中描述的肽用于放射疗法的应用。这涉及使所述肽负载有用合适的放射性核素如(Cu-67)2+、(Y-90)3+、(In-111)3+、(Lu-177)3+、(Re-186)3+或(Re-188)3+，纯化并质量控制。
如果可以获得>98％的负载效率，则认为制剂是合适的。放射性制剂可以作为可接受的药物组合物的一部分注射到患者体内。施加的剂量由医生根据例如预期用途(治疗或诊断)、疾病状态(良性或恶性)、肿瘤大小和位置以及负载的放射性同位素等考虑因素加以选择。
药物组合物
术语“药物组合物”表示含有在混合时可相容的成分并且可以施用的混合物。药物组合物可包含一种或多种生物活性分子。另外，药物组合物可包括载体、溶剂、佐剂、润滑剂、膨胀剂、稳定剂和其它组分，无论这些组分是否被认为是活性或非活性成分。制备药物组合物的技术人员的指导可以例如在Remington:The Science and Practice ofPharmacy,(20th ed.)ed.A.R.Gennaro A.R.,2000,Lippencott Williams&Wilkins中找到。
本发明的毒蜥外泌肽-4肽衍生物或其金属络合物或盐或溶剂合物与可接受的药学载体、稀释剂或赋形剂一起作为药物组合物的一部分联合施用。“药学上可接受的载体”是生理学上可接受的载体，同时保持与其一起施用的物质的治疗性质。标准可接受的药物载体及其制剂是本领域技术人员已知的，并例如在Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,(20th ed.)ed.A.R.Gennaro A.R.,2000,Lippencott Williams&Wilkins中描述。药学上可接受的一种载体是生理盐水溶液。
可接受的药物载体或稀释剂包括在适用于口服、直肠、鼻腔或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内和透皮)施用的制剂中使用的那些。通常会静脉内施用本发明的化合物。
术语“盐”或“药学上可接受的盐”意指本发明化合物的盐，其安全且有效地用于哺乳动物。药学上可接受的盐可包括但不限于酸加成盐和碱性盐。酸加成盐的实例包括氯化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸(氢)盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。碱性盐的实例包括与无机阳离子的盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，诸如钠、钾、镁或钙盐，和与有机阳离子的盐，诸如胺盐。药学上可接受的盐的进一步的实例在Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,(20th ed.)ed.A.R.Gennaro A.R.,2000,Lippencott Williams&Wilkins or in Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection and Use,e.d.P.H.Stahl,C.G.Wermuth,2002,jointly publishedby Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,Switzerland,and Wiley-VCH,Weinheim,Germany中描述。
术语“溶剂合物”意指本发明化合物或其盐与溶剂分子的络合物，例如，与有机溶剂分子和/或水的络合物。
术语“金属络合物”意指本发明化合物与金属离子(例如过渡金属)的螯合络合物，其中多齿(多键)配体是通过几个配体的原子与金属离子键合的化合物的一部分；(与金属离子具有2、3或4个键的配体是常见的)。
本发明的药物组合物是适合肠胃外(例如皮下、肌肉内、皮内或静脉内)，口服、直肠、局部和经口(例如舌下)施用的那些，尽管最合适的使用模式取决于每个个体病例在每种情况下使用的生物活性成分的具体用途和式(I)化合物的性质。一般地，本发明化合物的预期用途的施用途径是静脉内施用。
方法
采用的缩写如下：
2F-PHE 2-氟苯丙氨酸
AA 氨基酸
cAMP 环腺苷一磷酸
Boc 叔丁氧羰基
BOP (苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐
tBu 叔丁基
CT 计算机断层扫描
CTC 2-氯三苯甲基氯
DIC N,N'-二异丙基碳二亚胺
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
EDT 乙二硫醇
Fmoc 芴甲氧羰基
GCG 胰高血糖素
GLP-1 胰高血糖素相关肽1
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
MRI 磁共振成像
PEG 聚乙二醇
PET 正电子发射断层扫描
RP-HPLC 反相高效液相色谱
s.c. 皮下
SPE 固相萃取
SPECT 单光子发射计算机断层扫描
TFA 三氟乙酸
Tle 叔亮氨酸
TRIS 三(羟甲基)-氨基甲烷
Trt 三苯甲基
Tza 4-噻唑基丙氨酸
UPLC 超高效液相色谱
UV 紫外线
肽类化合物的一般合成
材料：
对于固相肽合成，使用CTC-或预负载的Fmoc-Ser(tBu)-Wang树脂或Rink-Amide树脂(4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰氨基-正亮氨酰基氨基甲基树脂)。CTC-树脂购自CBL Patras，负载量为1,4mmol/g。Fmoc-Cys(Trt)-Wang树脂购自Bachem，负载量为0.5mmol/g。Rink-Amide树脂购自Novabiochem，负载量为0.23mmol/g。
Fmoc保护的天然氨基酸购自Protein Technologies Inc.,Senn Chemicals,Merck Biosciences,Novabiochem,Iris Biotech或Bachem。在整个合成过程中使用以下标准氨基酸：Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Asn(Trt)-OH、Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Ile-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Pro-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Cys(Trt)-OH。
此外，以下特殊氨基酸购自如上所述相同的供应商：Fmoc-L-Tza-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Bal-OH、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-Nle-OH、Fmoc-L-2F-Phe-OH、Fmoc-L-Chg-OH、Fmoc-L-Tle-OH
使用标准Fmoc化学品和HBTU/DIPEA活化，在Prelude Peptide合成仪(ProteinTechnologies Inc)上进行固相肽合成。DMF用作溶剂。脱保护：20％哌啶/DMF进行2×2.5分钟。洗涤：7x DMF。将2:5:10 200mM AA/500mM HBTU/2M DIPEA在DMF 2x中偶联20分钟。洗涤：5x DMF。
用King’s裂解混合物从树脂上切下所有合成的肽，所述裂解混合物由82.5％TFA、5％苯酚、5％水、5％茴香硫醚、2.5％EDT组成。然后将粗制肽在二乙基醚或二异丙基醚中沉淀，离心并冻干。通过分析型HPLC分析肽并通过ESI质谱检查(参见表5)。通过常规制备型RP-HPLC纯化程序纯化粗制肽。
一般制备型HPLC纯化程序：
粗制肽在
Figure BDA0001763168020000251
Purifier系统或Jasco半制备型HPLC系统上纯化。根据待纯化的粗肽的量，使用不同大小和不同流速的制备型RP-C18-HPLC柱。采用乙腈+0.1％TFA(B)和水+0.1％TFA(A)作为洗脱液。收集含有产物的级分并冻干以获得纯化的产物，通常为TFA盐。
毒蜥外泌肽-4衍生物的稳定性测试：
对于稳定性测试，纯化合物在含有间甲酚(30mM)、氯化钠(85mM)和聚山梨醇酯20(8μM)的pH 7.3的TRIS缓冲液(50mM)或含有间甲酚(25mM)和甘油(220mM)的pH4.5的甲硫氨酸缓冲液(20mM)中，目标浓度为0.5mg/mL。将溶液在4℃、25℃或40℃储存14天。此后，通过UPLC分析溶液。
UPLC在Waters Acquity UPLC H-Class系统上用Waters Acquity UPLC BEH130C18 1.7μm柱(2.1x100mm)在40℃以0.5mL/min流速的梯度洗脱进行，并在215和280nm监测。在19.2分钟内将梯度设定为10％B至90％B，然后将90％B持续0.8分钟。缓冲液A＝0.1％甲酸水溶液，且B＝0.1％甲酸乙腈溶液。
14天后的“％纯度”按照以下等式由第14天的％相对纯度相对于在t0的相对纯度％来定义
％纯度＝[(％相对纯度t14)×100)]/％相对纯度t0
按照以下等式通过将肽在t0的峰面积除以在t0的所有峰面积的总和来计算t0处的％相对纯度。
％相对纯度t0＝[(峰面积t0)×100]/所有峰面积的总和t0
同样地，％相对纯度t14按照以下等式通过将肽在t14的峰面积除以在t14的所有峰面积的总和来计算。
％相对纯度t14＝[(峰面积t14)×100]/所有峰面积的总和t14
以类似的方式，可以计算7天后的％纯度。
胰高血糖素受体功效的体外细胞测定：
通过测量稳定表达人GLP-1或胰高血糖素受体的HEK-293细胞系的cAMP反应的功能测定来确定化合物对各自受体的激动作用。
使用来自Cisbio Corp.(目录号62AM4PEC)的基于HTRF(同源时间分辨荧光)的试剂盒确定细胞的cAMP含量。为了制备，将细胞分入T175培养瓶并在培养基(DMEM/10％FBS)中生长过夜至接近汇合。然后除去培养基，用不含钙和镁的PBS洗涤细胞，然后用accutase(Sigma-Aldrich目录号A6964)蛋白酶进行处理。将脱附的细胞洗涤并重悬于测定缓冲液(1×HBSS；20mMHEPES，0.1％BSA，2mM IBMX)中并测定细胞密度。然后将它们稀释至400000个细胞/ml，并将25μl等分试样分配到96孔板的孔中。为了测量，将25μl测定缓冲液中的测试化合物添加至孔中，然后在室温下温育30分钟。添加在裂解缓冲液(试剂盒组分)中稀释的HTRF试剂后，将平板温育1小时，然后在665/620nm测量荧光比。通过确定引起最大反应的50％活化的浓度(EC50)来定量激动剂的体外效力。
对于示例性原因，合成天然胰高血糖素(SEQ ID NO 2)的衍生物，其携带c-末端半胱氨酰胺，其中VS-DO3A构建单元与侧链偶联。
H-S-Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-K-Y-L-D-S-R-R-A-Q-D-F-V-Q-W-L-M27-N-T-C(VS-DO3A)-NH2
在合成期间，特别是在含有半胱氨酸的肽与VS-DO3A构建单元的缀合步骤期间，观察到位置27中的甲硫氨酸的快速氧化以及聚集，其之前已经很好地用于天然胰高血糖素序列。然而，可以获得少量的目标化合物。如实施例5测试所得衍生物的胰高血糖素和GLP-1受体活化。H-S-Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-K-Y-L-D-S-R-R-A-Q-D-F-V-Q-W-L-M27-N-T-C(VS-DO3A)-NH2分别以0.7pM(EC50hGLUC R)活化胰高血糖素受体并以16.1pM(EC50hGLP-1R)活化GLP-1受体为。
相反，本发明的化合物不含可在合成或储存过程中被氧化的甲硫氨酸，更不易于聚集并且显示GLP-1受体的活性大大降低。
实施例
通过以下实施例进一步示例说明本发明。
实施例1：VS-DO3A构建单元的合成([4,10-双-羧甲基-7-(2-乙烯磺酰基-乙基)-1,4,7,10四氮杂-环十二烷-1-基]-乙酸)
Figure BDA0001763168020000271
在0℃向DO3A-tBu(4,10-双-叔丁氧基羰基甲基-1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1-基)-乙酸叔丁酯(2.5g)的DMF(10mL)溶液添加二乙烯基砜(5mL)的DMF/水1:1(20mL)溶液。允许混合物达到室温并搅拌2小时。通过RP色谱法直接纯化混合物以得到VS-DO3A-tBu([4,10-双-叔丁氧基羰基甲基-7-(2-乙烯磺酰基-乙基)-1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1-基]-乙酸叔丁酯)。
将VS-DO3A-tBu的TFA/水19:1(75mL)的溶液在室温下搅拌1天。小心蒸发TFA，并将剩余溶液冷冻干燥以得到粗制VS-DO3A([4,10-双-羧甲基-7-(2-乙烯)磺酰基-乙基)-1,4,7,10四氮杂-环十二烷-1-基]-乙酸)，其不经进一步纯化直接使用。
实施例2：SEQ ID NO：35的合成
方法中所述的固相合成在Novabiochem Rink-Amide树脂(4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰氨基-正亮氨酰基氨基甲基树脂)上进行，100-200目，载量0.23mmol/G。Fmoc合成策略应用于HBTU/DIPEA活化。在位置1Fmoc-Tza-OH和位置14Fmoc-Tle-Nle-OH用于固相合成方案。用King's混合物将肽从树脂上切下(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.36,1990,255-266)。使用乙腈/水梯度(两种缓冲液均含有0.1％TFA)在Waters柱(Sunfire，Prep C18)上经由制备型HPLC纯化粗制产物。
最后，通过LC-MS确认纯化的肽的分子量。
然后将纯化的肽(53mg)溶解在pH7缓冲液中，溶液中加入实施例1中制备的VS-DO3A构建单元(14mg)。使用pH10缓冲液将pH重新调节至pH7。将溶液在室温下搅拌16小时，然后使用乙酸将其酸化至pH4。使用乙腈/水梯度(两种缓冲液均含有0.1％TFA)在Waters柱(Sunfire，Prep C18)上经由制备型HPLC纯化粗制产物。
最后，通过LC-MS确认纯化的肽的分子量。
实施例3：SEQ ID NO：36的合成
将实施例2中合成的肽(SEQ.ID 35)溶解在pH4.6(10mL)的乙酸盐缓冲液中，并加入硫酸镓(III)水合物(4.8mg)。将混合物在80℃下搅拌15分钟，然后允许其达到室温。使用乙腈/水梯度(两种缓冲液均含有0.1％TFA)在Waters柱(Sunfire，Prep C18)上经由制备型HPLC纯化粗制产物。
最后，通过LC-MS确认纯化的肽的分子量。
实施例4：SEQ ID NO：15的合成
方法中所述的固相合成在Novabiochem Rink-Amide树脂(4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰氨基-正亮氨酰基氨基甲基树脂)上进行，100-200目，载量0.23mmol/G。Fmoc合成策略应用于HBTU/DIPEA活化。在位置1Fmoc-Tza-OH，在位置7Fmoc-Aib-OH和在位置14Fmoc-Nle-OH用于固相合成方案。用King's混合物将肽从树脂上切下(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.36,1990,255-266)。使用乙腈/水梯度(两种缓冲液均含有0.1％TFA)在Waters柱(Sunfire，Prep C18)上经由制备型HPLC纯化粗制产物。
最后，通过LC-MS确认纯化的肽的分子量。
然后将具有游离巯基的肽溶解在水/乙腈(10/1)中，然后添加还原剂TCEP.HCl(2.5当量)。用1M NaOH水溶液将pH调节至pH＝7。最后，添加了mal-DOTA构建单元(2.5当量)。允许反应在室温下搅拌10分钟。通过LCMS确认所需产物的形成和原料的总消耗。
使用乙腈/水梯度(两种缓冲液均含有0.1％TFA)在Waters柱(Sunfire，PrepC18)上经由制备型HPLC纯化粗制产物。
最后，通过LC-MS确认纯化的肽的分子量。
实施例5：SEQ ID NO：26的合成
方法中所述的固相合成在Novabiochem Rink-Amide树脂(4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰氨基-正亮氨酰基氨基甲基树脂)上进行，100-200目，载量0.23mmol/G。Fmoc合成策略应用于HBTU/DIPEA活化。用King's混合物将肽从树脂上切下(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.36,1990,255-266)。使用乙腈/水梯度(两种缓冲液均含有0.1％TFA)在Waters柱(Sunfire，Prep C18)上经由制备型HPLC纯化粗制产物。
最后，通过LC-MS确认纯化的肽的分子量。
在添加DIPEA(60当量)之前，将肽溶解在水/乙腈(10/1)中以达到9<pH<10。然后添加DOTA构建单元(1当量)。通过LCMS判断，需要连续添加0.2当量的构建单元以达到原料的完全转化。使用乙腈/水梯度(两种缓冲液均含有0.1％TFA)在Waters柱(Sunfire，PrepC18)上经由制备型HPLC纯化粗制产物。
最后，通过LC-MS确认纯化的肽的分子量。
实施例6：SEQ ID NO：29的合成
方法中所述的固相合成在Novabiochem Rink-Amide树脂(4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰氨基-正亮氨酰基氨基甲基树脂)上进行，100-200目，载量0.23mmol/G。Fmoc合成策略应用于HBTU/DIPEA活化。用King's混合物将肽从树脂上切下(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.Peptide Protein Res.36,1990,255-266)。使用乙腈/水梯度(两种缓冲液均含有0.1％TFA)在Waters柱(Sunfire，Prep C18)上经由制备型HPLC纯化粗制产物。
最后，通过LC-MS确认纯化的肽的分子量。
将肽溶于4mL Na2HPO4缓冲液(pH＝9)中。将SPDP-PEG8-NHS酯(1当量)滴加到混合物中。将反应混合物在室温在氩气下搅拌10分钟。通过LCMS判断，需要连续添加0.2当量的NHS酯以达到完全转化。加入TCEP.HCl(5当量)和mal-NOTA构建单元(8当量)并将混合物搅拌30分钟。
使用乙腈/水梯度(两种缓冲液均含有0.1％TFA)在Waters柱(Sunfire，PrepC18)上经由制备型HPLC纯化粗制产物。
最后，通过LC-MS确认纯化的肽的分子量。
以类似的方式，合成了肽SEQ ID NO：3-61、79、80、85和86，参见表1。此外，肽SEQID.NO:62-78、81-84和87-91可以以类似的方式合成。
表5：合成肽的列表以及单同位素质量的计算值和实测值的比较。
Figure BDA0001763168020000301
Figure BDA0001763168020000311
Figure BDA0001763168020000321
实施例4：化学稳定性
如方法中所述评估肽化合物的化学稳定性。结果在表5中给出。
表5：化学稳定性
Figure BDA0001763168020000322
Figure BDA0001763168020000331
实施例5：GLP-1和胰高血糖素受体的体外数据
通过将表达人胰高血糖素受体(hGLUC R)和人GLP-1受体(hGLP-1R)的细胞暴露于浓度逐渐增加的所列化合物并测量形成的cAMP来确定肽化合物对GLP-1和胰高血糖素受体的效力，如方法中所述的。
对人GLP-1受体(hGLP-1R)和人胰高血糖素受体(hGLUC R)具有活性的毒蜥外泌肽-4衍生物的结果如表6所示。
表6：毒蜥外泌肽-4肽类似物对GLP-1和胰高血糖素受体的EC50值(以pM表示)
Figure BDA0001763168020000341
Figure BDA0001763168020000351
Figure BDA0001763168020000361
实施例6：比较测试
已经测试了一系列在位置1中包含人工氨基酸4-噻唑基丙氨酸的毒蜥外泌肽-4衍生物，与在位置1具有组氨酸的相应化合物进行比较。1位的组氨酸对于胰高血糖素中但也对于许多相关肽(包括GLP-1和毒蜥外泌肽-4)中受体的活化是必需的。因此，令人惊奇的是，与在位置1具有天然组氨酸的相同化合物相比，人工氨基酸4-噻唑基丙氨酸导致对受体的活化相当。此外，反向调节胰高血糖素作用的GLP-1受体的活化反复抑制通过引入人工氨基酸4-噻唑基丙氨酸而令人惊奇地减少。这导致具有更高GCG/GLP-1活性比的甚至更具选择性的胰高血糖素受体激动剂。参考成对化合物和对GLP-1和胰高血糖素受体的相应EC 50值(以pM表示)在表7中给出。
Figure BDA0001763168020000362
Figure BDA0001763168020000371
表7：包含位置1中的人工氨基酸4-噻唑基丙氨酸的毒蜥外泌肽-4衍生物与在位置1具有天然氨基酸组氨酸的毒蜥外泌肽-4衍生物的比较。还给出了天然胰高血糖素(SEQ.ID2)的值。对GLP-1和胰高血糖素受体的EC50值以pM表示。
序列表
<110> 赛诺菲
<120> 包含用于成像目的的螯合部分的选择性胰高血糖素受体激动剂
<130> DE 2015-159 WOPCT
<160> 91
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 39
<212> PRT
<213> 钝尾毒蜥
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 1
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 2
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr
20 25
<210> 3
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2,5-二氧代-1-{2-[2-(4,7,10-三-羧甲基1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1-基)-乙酰氨基]-乙基}-吡咯烷-3-基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 3
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 4
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用1-{2-[2-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-乙酰氨基]乙基}-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 4
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 5
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用1-{2-[(S)-4-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-4-羧基-丁酰氨基]乙基}-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 5
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 6
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三羧甲基-1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 6
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 7
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2,5-二氧代-1-{2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙酰氨基]-乙基}-吡咯烷-3-基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 7
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 8
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 8
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 9
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用1-{2-[2-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-乙酰氨基]乙基}-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 9
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 10
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用1-{2-[(S)-4-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-4-羧基-丁酰氨基]乙基}-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 10
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 11
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是L-叔亮氨酸 (Tle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Xaa是β-丙氨酸 (Bal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 11
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Xaa Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 12
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是L-叔亮氨酸 (Tle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Xaa是β-丙氨酸 (Bal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 12
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Xaa Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 13
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 13
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 14
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 14
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 15
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2,5-二氧代-1-{2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙酰氨基]-乙基}-吡咯烷-3-基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 15
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 16
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用1-{2-[2-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-乙酰氨基]乙基}-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 16
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 17
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用1-{2-[(S)-4-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-4-羧基-丁酰氨基]乙基}-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 17
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 18
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2,5-二氧代-1-{2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙酰氨基]-乙基}-吡咯烷-3-基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 18
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 19
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用1-{2-[2-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-乙酰氨基]乙基}-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 19
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 20
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用1-{2-[(S)-4-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-4-羧基-丁酰氨基]乙基}-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 20
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 21
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是D-丝氨酸 (s)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 21
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 22
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是D-丝氨酸 (s)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 22
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 23
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是D-丝氨酸 (s)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 23
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 24
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是D-丝氨酸 (s)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 24
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Gln Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 25
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是D-丝氨酸 (s)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 25
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Gln Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 26
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙酰衍生的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 26
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 27
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙酰与络合的镓衍生的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 27
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 28
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪 -1-基)-乙酰衍生的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 28
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 29
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用3-{2-[2-(2-{2-[3-(1-{2-[2-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-乙酰氨基]-乙基}-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基硫烷基)-丙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰衍生的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 29
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 30
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用3-{2-[2-(2-{2-[3-(1-{2-[2- (4,7-Bis-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-乙酰氨基]-乙基}-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基硫烷基)-丙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰与络合的镓衍生的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 30
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 31
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 31
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Leu Ala Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 32
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 32
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Leu Ala Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 33
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 33
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 34
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 34
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 35
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 35
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ile Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 36
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 36
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ile Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 37
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 37
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 38
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 38
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Xaa Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 39
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 39
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 40
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 40
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 41
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 41
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Xaa Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 42
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 42
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 43
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 43
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 44
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 44
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 45
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙酰衍生的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 45
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 46
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙酰与络合的镓衍生的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 46
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 47
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 47
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 48
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 48
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 49
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 49
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 50
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 50
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 51
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 51
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 52
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 52
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 53
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪 -1-基)-乙酰衍生的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 53
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 54
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa是氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 54
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 55
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa是氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 55
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 56
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa是氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 56
Xaa Ser His Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 57
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa是氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 57
Xaa Ser His Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Lys Lys Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 58
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是D-丝氨酸 (s)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa是氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 58
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys Lys Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 59
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 59
Xaa Ser His Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ile Ser Lys Gln Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 60
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是D-丝氨酸 (s)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 位置16的Glu与位置20的Lys形成内酰胺桥
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 位置20的Lys与位置16的Glu形成内酰胺桥
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 60
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Lys Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 61
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是D-丝氨酸 (s)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 位置16的Glu与位置20的Lys形成内酰胺桥
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 位置20的Lys与位置16的Glu形成内酰胺桥
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 61
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Lys Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 62
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 62
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 63
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 63
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 64
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 64
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 65
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 65
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 66
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是D-丝氨酸 (s)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 66
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 67
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙酰衍生的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 67
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 68
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 68
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 69
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 69
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ile Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 70
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 70
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ile Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 71
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用1-{2-[2-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-乙酰氨基]乙基}-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 71
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ile Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 72
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用1-{2-[(S)-4-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-4-羧基-丁酰氨基]乙基}-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 72
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ile Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 73
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是L-正亮氨酸 (Nle)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 73
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 74
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa是L-2-氟苯丙氨酸 (2F-Phe)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 74
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 75
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 75
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 76
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 76
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 77
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用1-{2-[2-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-乙酰氨基]乙基}-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 77
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 78
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用1-{2-[(S)-4-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-4-羧基-丁酰氨基]乙基}-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 78
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 79
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<400> 79
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 80
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<400> 80
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 81
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙酰衍生的Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 81
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 82
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是D-丝氨酸 (s)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 82
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Ala Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 83
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是D-丝氨酸 (s)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 83
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Ala Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 84
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 84
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Ala Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 85
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是D-丝氨酸 (s)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 85
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 86
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是D-丝氨酸 (s)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 86
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 87
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是D-丝氨酸 (s)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用1-{2-[2-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-乙酰氨基]乙基}-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 87
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 88
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是D-丝氨酸 (s)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用1-{2-[(S)-4-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-4-羧基-丁酰氨基]乙基}-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 88
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 89
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是D-丝氨酸 (s)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7-双-羧甲基-[1,4,7]三嗪-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 89
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 90
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-4-噻唑基丙氨酸 (Tza)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa是氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 90
Xaa Ser His Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Thr Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 91
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa是用2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-氮杂-环十二烷-1-基)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化的C末端
<400> 91
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Gln Leu Glu Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Glu
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40

Claims (20)

1.一种具有式(I)的肽化合物：
Tza-X2-X3-Gly-Thr-Phe-X7-Ser-Asp-X10-Ser-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-X28-X29-Gly-Pro-X32-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-X40-R1 (I)
其中
X2代表选自Ser和d-Ser的氨基酸，
X3是Gln，
X7代表选自Thr和Aib的氨基酸，
X10代表选自Tyr、Leu、Ile的氨基酸残基，
X12是Lys，
X13是Gln，
X14代表选自Leu和Nle的氨基酸残基，
X15代表选自Glu和Asp的氨基酸，
X16代表选自Ser和Glu的氨基酸，
X17表示选自Arg和Gln的氨基酸，
X18是Arg，
X20代表选自Gln和Lys的氨基酸，
如果X16是Glu且X20是Lys，则X16和X20的侧链经由内酰胺形成环，
X21代表选自Asp和Glu的氨基酸残基，
X28是Ala，
X29代表选自Gly和Thr的氨基酸残基，
X32是Glu，
X40是Cys(VS-DO3A)，
其中DO3A是未负载金属离子的或负载有选自Gd3+、Ga3+、Cu2+、(Al-F)2+、Y3+、Tc3+、In3+、Lu3+和Re3+的金属离子，
R1代表OH或NH2；
或其金属络合物或盐或溶剂合物。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其选自SEQ ID NO:3-90的化合物，以及它们的金属络合物、盐或溶剂合物。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其选自SEQ ID NO:6、8、13、14、35、36、49、50、60、61、79、80、85和86的化合物，以及它们的金属络合物、盐或溶剂合物。
4.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中
DOTA、NOTA、DO3A、NO2A或NODAGA负载有金属离子Ga3+。
5.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中
DOTA、NOTA、DO3A、NO2A或NODAGA负载有金属离子Gd3+。
6.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中
DOTA、NOTA、DO3A、NO2A或NODAGA负载有金属放射性核苷酸离子(Cu-64)2+、(Ga-68)3+、(Al-F-18)2+、(Y-86)3+。
7.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中
DOTA、NOTA、DO3A、NO2A或NODAGA负载有金属放射性核苷酸离子(Ga-67)3+、(Tc-99m)3+、(In-111)3+。
8.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中
DOTA、NOTA、DO3A、NO2A或NODAGA负载有选自(Cu-67)2+、(Y-90)3+、(In-111)3+、(Lu-177)3+、(Re-186)3+和(Re-188)3+的金属放射性核苷酸离子。
9.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-8中任一项的化合物或它们中的任一种的生理学上可接受的盐或溶剂合物。
10.根据权利要求9所述的供使用的化合物，其在药物组合物中作为活性剂与至少一种药学上可接受的载体一起存在。
11.根据权利要求1所述的化合物，其用于活体受试者和相关组织中的胰高血糖素受体的可视化。
12.根据权利要求1所述的化合物，其用于药物。
13.根据权利要求12所述的化合物，其用于人用药物。
14.根据权利要求5所述的化合物，其用于通过MRI可视化活体受试者和相关组织中的胰高血糖素受体。
15.根据权利要求6所述的化合物，其用于通过PET可视化活体受试者和相关组织中的胰高血糖素受体。
16.根据权利要求7所述的化合物，其用于通过SPECT可视化活体受试者和相关组织中的胰高血糖素受体。
17.根据权利要求8所述的化合物，其用于放射疗法。
18.根据权利要求1所述的化合物，其用于治疗低血糖症，增加血糖水平，或作为胰岛素的辅助治疗。
19.根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)的化合物在制备用于治疗患者中的低血糖症的药物中的用途。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述化合物是胃肠外施用的。
CN201680081731.0A 2015-12-14 2016-12-12 包含用于成像目的的螯合部分的选择性胰高血糖素受体激动剂 Active CN108697767B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15307000.8 2015-12-14
EP15307000 2015-12-14
PCT/EP2016/080553 WO2017102613A1 (en) 2015-12-14 2016-12-12 Selective glucagon receptor agonists comprising a chelating moiety for imaging purposes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108697767A CN108697767A (zh) 2018-10-23
CN108697767B true CN108697767B (zh) 2022-04-15

Family

ID=55129466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680081731.0A Active CN108697767B (zh) 2015-12-14 2016-12-12 包含用于成像目的的螯合部分的选择性胰高血糖素受体激动剂

Country Status (21)

Country Link
US (1) US11046743B2 (zh)
EP (1) EP3389697B1 (zh)
JP (1) JP6986516B2 (zh)
KR (1) KR102741433B1 (zh)
CN (1) CN108697767B (zh)
AU (1) AU2016372245B2 (zh)
BR (1) BR112018011892A2 (zh)
CA (1) CA3008052C (zh)
DK (1) DK3389697T3 (zh)
ES (1) ES2846023T3 (zh)
HR (1) HRP20210073T1 (zh)
HU (1) HUE053079T2 (zh)
IL (1) IL259961A (zh)
LT (1) LT3389697T (zh)
MX (1) MX2018007323A (zh)
PL (1) PL3389697T3 (zh)
PT (1) PT3389697T (zh)
RU (1) RU2018125958A (zh)
SG (1) SG11201804993RA (zh)
SI (1) SI3389697T1 (zh)
WO (1) WO2017102613A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230127047A1 (en) * 2020-03-31 2023-04-27 Antaros Medical Ab Selective gip receptor agonists comprising a chelating moiety for imaging and therapy purposes

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104837864A (zh) * 2012-10-09 2015-08-12 赛诺菲 作为glp1/胰高血糖素双重激动剂的毒蜥外泌肽-4衍生物
CN104870009A (zh) * 2012-12-21 2015-08-26 赛诺菲 官能化的毒蜥外泌肽-4衍生物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070021346A1 (en) * 2005-05-26 2007-01-25 Ewing William R N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
DE102004043153B4 (de) 2004-09-03 2013-11-21 Philipps-Universität Marburg Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin
EP2021014A1 (en) 2006-05-26 2009-02-11 Brystol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US9932381B2 (en) * 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104837864A (zh) * 2012-10-09 2015-08-12 赛诺菲 作为glp1/胰高血糖素双重激动剂的毒蜥外泌肽-4衍生物
CN104870009A (zh) * 2012-12-21 2015-08-26 赛诺菲 官能化的毒蜥外泌肽-4衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019508480A (ja) 2019-03-28
AU2016372245B2 (en) 2020-07-16
SI3389697T1 (sl) 2021-02-26
RU2018125958A3 (zh) 2020-06-09
BR112018011892A2 (pt) 2018-12-04
EP3389697A1 (en) 2018-10-24
MX2018007323A (es) 2019-01-10
IL259961A (en) 2018-07-31
US20200262885A1 (en) 2020-08-20
KR20180086270A (ko) 2018-07-30
KR102741433B1 (ko) 2024-12-10
SG11201804993RA (en) 2018-07-30
US11046743B2 (en) 2021-06-29
EP3389697B1 (en) 2020-12-16
AU2016372245A1 (en) 2018-07-26
DK3389697T3 (da) 2021-01-11
PL3389697T3 (pl) 2021-04-19
CN108697767A (zh) 2018-10-23
HRP20210073T1 (hr) 2021-04-30
CA3008052A1 (en) 2017-06-22
HUE053079T2 (hu) 2021-06-28
CA3008052C (en) 2024-01-02
LT3389697T (lt) 2021-02-10
PT3389697T (pt) 2021-01-22
ES2846023T3 (es) 2021-07-28
JP6986516B2 (ja) 2021-12-22
RU2018125958A (ru) 2020-01-20
WO2017102613A1 (en) 2017-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12465660B2 (en) Compositions and methods for cancer imaging and radiotherapy
JP6979180B2 (ja) 診断及び治療のための、改善された薬物動態及びコレシストキニン−２受容体（ｃｃｋ２ｒ）への標的化
BR112020014834A2 (pt) Peptídeos de cadeia b de relaxina lipidada modificada e seu uso terapêutico
TWI886239B (zh) 用於顯影及醫療目的之包含螯合部分的選擇性gip受體促效劑
JP6186371B2 (ja) 患者選別方法
CN108697767B (zh) 包含用于成像目的的螯合部分的选择性胰高血糖素受体激动剂
US20130323171A1 (en) Radiolabeled bbn analogs for pet imaging of gastrin-releasing peptide receptors
EP1257575B1 (en) Radiolabeled vasoactive intestinal peptide analogs for diagnosis and radiotherapy
AU2004220104A1 (en) Thiol-mediated drug attachment to targeting peptides
JP4318985B2 (ja) ソマトスタチンアナログ誘導体およびその利用
US20120259092A1 (en) Npy antagonists
EP4582437A1 (en) Cyclic peptide and preparation method therefor, and complex comprising same and use thereof
De Foresta Effect of the Linker of Radiolabeled Bombesin-based Peptides for Targeting the h-GRP Receptor
Guarrochena Amide-to-Triazole Substitution Strategy for the Stabilization of Peptide-Based Radiotracers–First Application to Somatostatin Derivatives
CETIN SYNTHESIS AND RADIOLABELLING OF ACKR3 BINDING PEPTIDES AS POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY IMAGING PROBES
TW201440791A (zh) 具有放射性鎵結合部位之多肽及其放射性鎵複合體
WO2011078250A1 (ja) 生体内にて標的組織に指向する放射標識化合物およびその利用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20200520

Address after: Moldal, Sweden

Applicant after: Antalos medical

Address before: Paris France

Applicant before: SANOFI

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant