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CN108697635A - 用于治疗与角膜-结膜表面改变有关的眼病的眼科组合物 - Google Patents

用于治疗与角膜-结膜表面改变有关的眼病的眼科组合物 Download PDF

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CN108697635A CN201680081153.0A CN201680081153A CN108697635A CN 108697635 A CN108697635 A CN 108697635A CN 201680081153 A CN201680081153 A CN 201680081153A CN 108697635 A CN108697635 A CN 108697635A
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Abstract

包含乳糖酸或其盐和透明质酸或其盐的组合的眼科组合物，用于治疗特征为炎症状态、泪膜改变、干眼综合症、氧化压力、眼表上的压力、眼睛老化导致的眼睛病症和角膜‑结膜上皮中的伤口愈合。

Description

用于治疗与角膜-结膜表面改变有关的眼病的眼科组合物
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，更具体地说，涉及局部眼科制剂的技术领域，该制剂可以施用到角膜表面上并用作泪液替代品，以稳定和重新整合泪膜，用于由于炎症状态，氧化压力，氧化还原电位的不平衡和自由基的积累，眼睛干涩和创伤性擦伤导致角膜结膜表面发生改变的情况。此外，已证明根据本发明的组合物还具有抗炎、抗菌和上皮再生的活性。
发明背景
由于眼睛与外界环境的持续接触，其代表了一种更容易和频繁遭受侵袭的器官；特别是角膜和结膜由于其结构、特定功能和解剖位置而暴露于创伤和破坏事件的风险中。角膜是覆盖眼睛前部的膜，通过它可以看到虹膜和瞳孔，角膜与外部直接相联系并保护眼睛的内部。角膜的前表面凸出并且直接与外部环境相联系，由泪膜覆盖。
相反，结膜是覆盖眼球前表面的薄膜，除了角膜和眼睑的内表面。结膜具有保护眼睛前表面免于异物和感染的主要功能，此外，由于泪膜的粘蛋白组分(一种保护角膜的粘性粘液，可使泪膜的突出水层分层)的分泌，其有助于眼睑在眨眼阶段滑动并允许眼球移动而不会有表面摩擦。
泪膜是分布在眼表面上的薄层液体，根据其位置具有可变的厚度，最大厚度对应于角膜(约8μ)。泪膜包含98％的水，其余2％是蛋白质和脂质，它通过闭合眼睑连续且均匀地分布在眼表面上。泪膜在我们的视线中起着重要作用，因为它使角膜表面均匀并改善图像的光学质量。泪膜能够充分润滑，减少眼睑的摩擦，允许分子和上皮和角膜生理的基本元素的传输和扩散，例如氧气，二氧化碳，离子，粘蛋白和脂质。此外，泪膜具有抗菌活性，通过去除环境中的杂质、新陈代谢废物和脱落细胞，确保分子周转并保持眼表清洁。眼表面和泪膜作为单个功能实体起作用。它们解剖组件(例如上皮和泪腺)的平衡和完整性，它们的神经支配和免疫反应，pH以及电解质和一些有机物质的正确浓度，环境条件，例如风、相对湿度和温度，都会直接影响它们的生理运行。
眼泪由泪腺产生并通过眨眼连续均匀地分布在结膜粘膜和角膜上，眼睑的无意识闭合在一分钟内至少发生12-14次。
因此，泪膜有几个功能：
-它润滑眼睛，在角膜上形成一个光滑的表面，眼睑可以通过该表面轻松地滚动，
-它滋养角膜，因为没有血管直接通过泪膜接收营养和氧气，并且
-它可以去除废物并保护眼睛免受感染。
此外，由于其特殊的解剖结构和与外部环境的持续接触，眼睛当然代表了更容易和频繁地受到氧化压力所造成的侵袭的器官之一，即反应性氧物质(自由基)的产生与抗氧化防御之间平衡被干扰。
大多数生物过程通常产生甚至可以产生有益效果的自由基，但是当自由基的形成过度时，它们可能具有极大的破坏性并且会攻击细胞的基本组件，例如脂质、蛋白质和DNA。
具体说，角膜水平的氧化压力的作用导致与角质形成细胞和基质成纤维细胞中的细胞凋亡相关的上皮和角膜基质的结构和功能改变的出现。
连续暴露于可见光辐射(光化学反应)导致产生反应形式的氧，房水中存在过氧化氢水平，由于该结构中的高血流量导致视网膜中的氧浓度最高，以及能够负载光敏作用的视网膜色素上皮的上皮中的脂褐素超积累是决定眼睛中氧化压力的典型因素。
此外，存在由强氧化压力引起的影响眼睛的疾病，例如但不限于，白内障和黄斑变性。
虽然白内障是一种典型的衰老疾病，但它也可以影响不太高龄的人群，在这种情况下，它与一些次级因素(糖尿病，炎症，先天性和医源性原因)有关。
黄斑变性似乎与遗传和环境有关。吸烟被认为是一种严重的剂量依赖性风险因素，与暴露于阳光，高血压，肥胖，白内障手术的非一致性相关尚不清楚。
眼睛炎症过程的开始，或暴露于各种放射类型或化学试剂，可能直接导致角膜水平过氧化氢生理浓度的显著增加，继而导致角膜氧化作用的反应性氧物质的增加。
角膜中自由基的氧化作用表现为出现上皮细胞和角膜基质中与涉及角膜细胞和基质成纤维细胞的凋亡过程相关的结构和功能改变。
从上文可以清楚地看出，氧化压力在结构改变和功能性眼睛发病中的重要作用是导致严重危害受害者眼睛健康和生活质量的疾病。
为了抵消氧化压力的后果，非常重要的是重建泪膜的生理条件。
需要泪膜的快速稳定和重新整合作用以及下面的组织连续性的角膜结膜表面的另一种类型的改变是角膜擦伤，即角膜的一部分损伤，伴有表面组织部分丧失。
最常见的擦伤是由于眼睛中的异物，划痕，隐形眼镜破损，无保护暴露于紫外线(UV)等引起的创伤性擦伤，其中角膜的外层可能涉及或者在更复杂的情况下也涉及更深层次。
异物感，疼痛，畏光，眼睛发红和大量撕裂是角膜损伤的典型症状。然而，如果角膜的中央区域受到影响，那么视觉质量也会降低。一般来说，如果擦伤不太深，它可能会在几天内愈合。治疗方法取决于病变的程度。通常，通过滴注抗生素洗眼剂(collirium)或软膏，然后绷带至少2-3天来治疗角膜损伤，以允许角膜组织重新形成。
因此，治疗角膜结膜表面的复杂和多因素改变，甚至与衰老相关，由于炎症状态，氧化压力，氧化还原电位的不平衡和自由基的积累，干眼综合征和创伤性擦伤的发生，有时可能共同发生并共同建立的所有条件都需要特别小心，并且可以作为涵盖多种活动的完整配方提供。
令人惊奇的是，已经发现，根据本发明的眼科组合物，包含乳糖酸和透明质酸的组合，不仅更好地防止高渗损伤，例如在干眼综合征的情况下，促进快速上皮再生和角膜上皮的伤口愈合，还对细菌感染有保护作用。
在本发明中，提出了透明质酸和乳糖酸在用于治疗眼部疾病的眼科组合物中的用途，其用作稳定和替代泪膜的泪液替代物，用于由于炎症状态，氧化还原电位的不平衡，自由基的积累，眼表面的应力，干眼综合征，衰老以及与细菌感染相关的泪膜的定性和定量缺陷相关的角膜结膜表面改变的情况。
此外，甚至出乎意料地，所述组合物已被证明可用于保护眼组织免受感染和促进伤口愈合，因此它可用于角膜结膜表面的上皮再生。
发明内容
因此，本发明的目的是一种包含透明质酸和乳糖酸的组合的眼科组合物，及其用于治疗眼部疾病的用途，所述疾病的特征是由于炎症状态，氧化还原电位的不平衡，自由基的积累，对眼表的压力，伴随着衰老，但非高龄，导致的角膜结膜表面的改变。
本发明的另一个目的是在角膜损伤和微小病变，角膜或结膜的轻微撕裂或由创伤性应激引起的眼损伤的情况下，所述眼科组合物用于角膜上皮的修复性再生的用途。
附图简要说明
图1显示了四个测试组的视觉类比量表(VAS)评估图：A-18-55岁患者的右眼；B-18-55岁患者的左眼；C-超过55岁患者的右眼；D-超过55岁患者的左眼。
图2显示了如上所述的四个测试组中相对于干眼症状评估(SANDE)的频率的图表。
图3显示了如上所述的四个测试组中相对于干眼症状评估(SANDE)的严重性的图表。
图4显示了如上所述的四个测试组中Schirmer测试的图。
图5显示了如上所述四个测试组中的泪液消散时间评估图。
图6显示了如上所述的四个测试组中的渗透压(即，克分子渗透压浓度(osmolarity))评估图。
图7显示了如上所述的四个测试组中Oxford染色的图。
图8显示了接受根据本发明的治疗的患者的泪液羊齿状图像(10倍放大率)。
图9显示了SIRC细胞上的体外细胞增殖图，表示为对照样品的细胞增殖％。
图10显示了SIRC细胞上的体外细胞增殖图，表示为与测试组合物孵育24小时和48小时后对照样品的细胞增殖百分比。
图11(A)显示了表示与乳糖酸钠、透明质酸及其组合孵育后SIRC细胞上的体外伤口闭合百分比的图。
图11(B)显示了在测试处理中SIRC细胞单层上伤口闭合的图像。
图12(A)显示在损伤后0,24,48和72小时获得的代表性角膜伤口的荧光素染色显微照片。第一排图显示在不同时间点用PBS作为阳性对照处理的受伤角膜上皮；下图显示未受伤的角膜上皮作为阴性对照。
图12(B)显示了在滴注包含4％乳糖酸钠和4％乳糖酸钠、0.15％透明质酸钠(实施例1)的组合物后表示兔角膜上体内伤口闭合百分比的图。
图13(A)显示在伤口愈合期间24,48和72小时兔泪液中基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达的变化图。
图13(B)显示了在伤口愈合期间48和72小时兔角膜中基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达的变化图。
图14(A)显示了在伤口愈合期间48小时兔泪液中TGF-β表达变化的图。
图14(B)显示了在伤口愈合期间48和72小时兔角膜中TGF-β表达变化的图。
发明内容
本发明的目的是提供一种配制用于眼部局部给药的药物组合物，其具有泪膜的稳定和重新结合作用，具有上皮再生和伤口愈合活性，具有抗菌作用，其基本和特征性成分是乳糖酸或其盐与透明质酸或其盐的组合。
乳糖酸是复合多羟基酸，也称为多糖的醛糖酸，由多羟基酸、葡糖酸和半乳糖制成。
实验观察表明局部应用乳糖酸可增加皮肤陷缩并纠正皮肤老化的组织学迹象，其耐受性和刺激性与生理溶液相当。此外，多羟基酸不会引起感觉刺激现象，因此与临床敏感性皮肤(包括红斑痤疮病症和特应性皮炎)相容，并且可以在美容治疗后使用。乳糖酸以及大多数多羟基酸具有很强的保湿性和润湿性，它可以刺激由表皮角膜层构成的屏障功能，从而刺激角质层的保护功能，增加皮肤对化学损伤的抵抗力。
在授予本申请人的意大利专利1404752中，首次公开了在滴眼剂中使用乳糖酸治疗角膜水肿，也与炎症现象有关。所述滴眼剂的特征是存在乳糖酸，其浓度为5％w/w至20％w/w，更优选6％w/w至16％w/w；除乳糖酸外，根据该发明的溶液还可包含其它高渗剂，例如甘露醇或氯化钠，单独或组合使用。透明质酸是结缔组织的天然成分，即，它是糖胺聚糖，或由具有交替的葡糖醛酸和N-乙酰葡糖胺的长的、无支链的二糖单元形成的分子。
透明质酸用于许多领域：
用于美容领域，保湿、抗衰老和抗皱霜的制剂中；
用于美容医学领域，可注射填充剂的形式以纠正轻微的皮肤瑕疵，如皱纹，薄唇，清空乳房，疤痕等；
用于整形外科领域，通过关节内途径(浸润)注射透明质酸用于治疗关节病；
用于健康领域，该分子用于制备口服抗衰老补充剂；和
用于眼科学，透明质酸用于制备滴眼剂或眼科软膏，用于促进创伤后结膜的愈合。
用透明质酸制备的眼科软膏和滴眼剂可用于治疗所有以表观干燥(干眼或干燥性角膜炎)或结膜损伤(例如创伤性结膜炎)为特征的眼病。在这些情况下，透明质酸在相对短的时间内促进结膜的愈合，并且减轻症状，使眼睛保持水合。
本发明的目的是提供一种等渗的眼科组合物，其特征在于存在乳糖酸和透明质酸或它们各自的盐的组合，特别优选它们的钠盐。
根据本发明，组合物中乳糖酸或其盐的浓度为1％w/w至5％w/w，优选为3.5％w/w至4.5％w/w，更优选为乳糖酸的浓度为4.0％w/w。
根据本发明，组合物中透明质酸或其盐的浓度在0.01％w/w和1.0％w/w之间变化，优选在0.05％w/w和0.5％w/w之间，更优选透明质酸浓度为0.15％w/w。
优选地，用于本发明的透明质酸具有1至2个MDa的重量，但该特征不是限制性的。
根据本发明的组合物是透明和无色的水溶液，pH为7.0-7.4，等渗克分子渗透压浓度为250-350mOsm/Kg。
pH值归因于适于将pH值保持在7.0至7.4范围内的缓冲系统。在本发明的一些实施例中可以采用本领域技术人员已知的各种缓冲系统。然而，在本发明的一些优选实施方式中，使用磷酸二氢钠/磷酸氢二钠的缓冲体系。通过存在足量的乳糖酸和透明质酸或其盐，特别是其钠盐来确保组合物的等渗性。
除了乳糖酸和透明质酸或其盐的结合之外，本发明的组合物还可包含溶液的稳定剂，润滑剂，保湿剂如羟丙基甲基纤维素，或结构或功能类似物。
根据本发明，该组合物还包含防腐剂和螯合剂。在防腐剂和螯合剂中，特别优选的是EDTA二钠和N-羟甲基甘氨酸盐。
根据本发明，眼科组合物还可在其制剂中包含一种或多种选自生长因子，抗炎剂，维生素，纤连蛋白，胶原和氨基酸的其他治疗剂。
通过混合和搅拌各成分直至所有组分都在溶液中来制备本发明的制剂。
然后将如此获得的溶液通过过滤(0.2微米)或通过在121℃的温度下在1大气压下热处理20分钟来灭菌。然而，技术人员可以改变和优化灭菌条件。
本发明的优选实施方式
根据本发明，眼科组合物可以以允许其应用于结膜囊的任何药物形式制备，例如滴眼剂，洗眼剂(collirium)，凝胶，软膏，喷雾剂，但优选以滴眼剂的形式制备，作为滴剂施用，每滴构成剂量单位的形式，以便容易给药和实现剂量均一性。
为了说明的目的，给出了特别优选的制剂的两个实例。然而，本发明范围内的其他方面，优点和修改对于本发明的相关领域的专家来说是显而易见的。
实施例1-滴眼剂的配方
在本发明特别优选的实施方式中，通常将1-2滴组合物滴注到结膜囊中，每天2-3次或更多次，当然，治疗有效量由医师根据患者状况确定。也可以在戴隐形眼镜时滴注该组合物。调整剂量和给药方法以提供足够水平的活性成分或维持所需效果。应考虑的其他因素包括：病情的严重程度，疾病的进程，年龄，患者的体重和性别，给药的时间和频率，饮食，与其他药物的关联，敏感性反应，耐受性和对治疗的反应。
本发明的用途不限于人，但可以在适当时扩展到其他哺乳动物。
已证明根据本发明的洗眼剂被患者高度耐受，在临床试验中，患者在使用该产品后证实了健康的感觉。
根据本发明，所提供的组合物特别简单，因为它包含非常有限数量的组分和赋形剂：这代表了一种有利的特征，其允许将可能的过敏或致敏现象的风险降至最低。
特别地，在单剂量制剂或不含防腐剂的多剂量制剂的实施方式中，可以消除防腐剂体系。
实施例2-配制单剂量或不含防腐剂的多剂量滴眼剂
成分 重量％
乳糖酸钠 4.0
透明质酸钠 0.15
二水合磷酸二氢钠 0.225
二水合磷酸氢二钠 0.686
蒸馏水 定量至100g
根据进行的实验研究的结果，根据本发明的组合物的一个特别有意义的应用领域是治疗由于炎症状态，氧化压力，氧化还原电位的不平衡和自由基积累，干眼综合征和创伤性擦伤导致的角膜-结膜表面的改变。此外，实验结果表明，本发明提供了一种眼科组合物，用于角膜-结膜表面的伤口愈合和上皮再生。
事实上，来自下文所述涉及伤口愈合过程中涉及的蛋白质标志物的分析的研究的数据表型证实了文献中已知的内容。已知MMP-9和TGF-β均与伤口愈合过程呈负相关；特别是在影响角膜的伤口愈合过程中，随着时间的推移，高水平的两种蛋白质延迟了与角膜上皮再生有关的机制[Kim E.C.等，Acta Ophthalmol.2012.90:540-6]。在滴注具有如实施例1中所述的制剂的组合物(包含4％乳糖酸钠和0.15％透明质酸钠)后，在损伤后48小时，泪液和角膜中的两种蛋白质的水平均降低，提供了使用所述组合物后角膜的快速上皮再生的实验证据。
令人惊讶的是，已证明根据本发明的眼科组合物还提供针对细菌的保护。目前正在进行进一步调查，与此活动有关的初步数据令人鼓舞。
由于其进一步的技术特征，本发明的使用特别重要，因为它避免使用抑菌剂如抗生素和化学消毒剂，其对眼睛过于具有侵略性和刺激性，优选无毒、耐受性良好的物质，其安全性得到充分证实。具有抗菌活性、上皮再生活性的本发明组合物可用于抵消由于炎症状态，氧化还原电位的不平衡，自由基的积累和氧化压力引起的角膜-结膜表面的改变。
由于其组分，本发明的组合物增加了泪液替代物的稳定和补充泪膜的作用，这是市场上已有的许多类似产品所共有的，同时还具有上皮再生，伤口愈合和抗菌作用。
现在将通过非限制性实施例描述本发明及其实现，这些实施例将使技术人员能够充分理解由其使用产生的优点。
实验部分
研究1-评估乳糖酸和透明质酸联合治疗干眼综合征的安全性和有效性
该研究旨在评估与不含乳糖酸的相同组合物相比，含有乳糖酸或其盐以及透明质酸或其盐的滴眼剂组合物针对一组在眼干综合征中通常存在的症状的安全性和功效。在该研究中，在五周治疗阶段之后进行一周的随访期以评估组合物的安全性。
在第7天，第21天，第35天，第45天，进行多次眼科评估，以排除测试组合物对眼睛结构和生理学的不利影响。
视觉模拟量表(VAS)。使用100mm视觉模拟评分(VAS)确定全局眼部不适评分，其中0表示无症状，100表示可能严重的不适。在任何访问的任何眼科评估之前进行该评估。用VAS评估的特定眼部症状包括：出现身体感觉，灼热/刺痛，瘙痒，疼痛，粘腻感，视力模糊，畏光。
干眼症状评估(SANDE)。由于DED(干眼病)没有“金标准”诊断测试，因此通常使用体征和症状的组合作为诊断标准。由于干眼症状的可变性和现有临床试验的局限性，记录患者症状的问卷是诊断和干眼病随访的非常有用的工具。干眼症状评估问卷(SANDE)是一个简短直观的问卷，基于视觉模拟量表，量化干眼症状的严重程度和频率。SANDE由两个问题组成，每个问题采用100mm水平线性视觉模拟量表。症状频率的量度范围从“很少”到“所有时间”，症状严重程度从“非常轻微”到“非常严重”。
Schirmer试验是一种简单的试验，能够量化基础泪液分泌，在某些疾病(SLE，类风湿性关节炎，干燥综合征)中或者由于服用药物相关的医源性原因可导致基础泪液分泌减少。通过将2mm纸巾条置于结膜穹窿中并等待几分钟(5分钟)来进行。然后测量润湿条带的部分；低于某一值被归类为干眼症，因此需要替代疗法。
5分钟后获得≥15毫米湿纸时，眼睛正常；5分钟后获得14-9毫米湿纸时，眼睛温和干燥；5分钟后获得8-4毫米湿纸时，眼睛适度干燥；5分钟后获得<4毫米的湿纸时，眼睛严重干燥。
泪液消散时间(TBUT)是用于评估蒸发性干眼症的临床测试。为了测量TBUT，将荧光素滴注到患者的泪膜中，并且要求患者不要眨眼，同时在宽的钴蓝光照射下观察泪膜。TBUT被记录为泪膜中最后一次闪烁和第一个干点出现之间经过的秒数，如这些裂隙灯照片随时间的这种变化所示。TBUT低于10秒被认为是异常的。
通过TearLab仪器评估泪膜渗透压的克分子渗透压浓度变化。克分子渗透压浓度<290mOsm被认为是正常的，>290<316被认为是轻微的；>316是中度至重度。
用荧光素进行Oxford染色后用裂隙灯检查(SLE)评估眼睑边缘，结膜，角膜，前房， 虹膜和晶状体的改变。在正常眼睛中，正常发现的角膜染色程度是最高达79％的角膜和最高达71％的结膜。然而，角膜染色的迹象也表明角膜受损。有趣的是，荧光素如何作用于眼表仍然不是绝对清楚的，然而，人们普遍认为它只通过受损细胞穿透上皮中的不连续或间隙并进入细胞内空间和下面的组织。
纳入标准：
在临床研究中已包括：
·18岁及以上的男性和女性成年人；
·双眼被诊断为干眼综合症，干燥性角膜炎(KCS)或由于干燥综合征的双眼干燥记录至少3个月的对象；
·在治疗期间停止所有人工泪液的对象；
·研究前4周内未使用过类固醇滴眼液的对象；
·在研究前一周和整个研究期间已经停止镜片损伤的对象。
从临床研究中排除：
·怀孕或哺乳期妇女；
·潜在的育龄妇女，她们没有使用全身避孕措施，非绝经后，不进行手术消毒；
·在研究前四个月内接受任何类型的眼部手术或眼外伤的对象；
·受研究者/医师判断与本研究所需的评估不相容的其他疾病或病症影响的对象；
·持续存在不同于KCS的活性眼部炎症的对象；
·在研究前30天内参与任何其他临床试验。
参加研究的患者根据年龄分为两组：A组：20名年龄在18至50岁之间的患者；B组：20名年龄大于50岁的患者。在每组中，随机一半对象接受包含4％乳糖酸钠和0.15％透明质酸钠的组合的组合物，一半接受仅包含0.15％透明质酸钠的对照组合物。所有患者每天三次接受1-2滴组合物，持续五周，然后是一周的随访期。
结果
通过对上述参数的评估，在图1-7中显示了乳糖酸和透明质酸联合治疗干眼综合症的安全性和有效性的评估结果，并证明了基于单独的透明质酸或透明质酸和乳糖酸的结合的滴眼液都是有效的-如预期的-在治疗一周后已改善干眼的症状和体征。然而，相对于仅用透明质酸治疗的患者，用透明质酸和乳糖酸联合治疗的患者表现出显著更好的改善，并且这种差异在55岁以上的患者组中更明显，因此表明特别是在高龄时期透明质酸和乳糖酸的结合更具优势。已知没有其他滴眼液在患者年龄方面具有这种不同的行为。
研究2–泪液羊齿状试验
对泪膜组成的实际见解对于临床医生进行患者诊断和治疗非常有用。泪液羊齿状试验是一项实验室试验，但它可以应用于临床环境，以简单的方式研究泪膜成分。它包括将一小部分泪液样品干燥到干净的玻璃显微镜载玻片上；这产生了一种特有的结晶模式，被称为“泪蕨”。
羊齿状试验以间接方式提供泪膜稳定性的定性指示：因此该试验可以评估粘蛋白和溶解在泪液中的盐之间的平衡，然后评估泪膜的渗透压。
在我们的研究中，患者(女性，40岁，患有干眼症)已经接受根据本发明的组合物治疗15分钟。
结果
羊齿状试验的结果显示在图8中，所得结晶模式的图像(放大10倍)表明在处理之前，在泪液边界处羊齿状非常差并且在泪液中心处不完全。在Lactoyal施用后15分钟，可以在泪液边界和泪液中心观察到更密集和更结构化的羊齿状模式。
研究3-结晶紫试验用于确定根据本发明的组合物对培养细胞的存活和生长抑制 的影响
在细胞死亡期间，贴壁细胞从细胞培养板上脱离。该特征可用于间接定量细胞死亡，并通过检测与蛋白质和DNA结合的结晶紫染料染色的粘附和活细胞来确定任何刺激后的增殖差异。经历细胞死亡的细胞失去其粘附能力并随后从细胞群中流失，因而减少培养物中结晶紫染色的量。该测定方案提供了快速且可靠的筛选方法，其适于评估组合物对细胞存活和生长抑制的影响。溶解后，细胞单层吸收的染料量可在分光光度计或读板仪中定量。
根据制造商的方案，将SIRC细胞[Statens Seruminstitut Rabbit Cornea(丹麦国家血清研究所的兔子角膜](CCL-60TM)接种并生长至所需密度。测定的组合物是：
CTRL＝对照(PBS，磷酸盐缓冲盐水)；
LS 1％＝1％乳糖酸钠；
HA 0.03％＝0.03％透明质酸钠；
HA 0.075％＝0.075％透明质酸钠；
MIX 1＝1％乳糖酸钠，0.03％透明质酸钠；
MIX 2＝1％乳糖酸钠，0.075％透明质酸钠；
用PBS洗涤后，将结晶紫溶液加入到细胞中并在室温下温育10分钟。
从孔中小心取出培养基。
用至少温热至室温的PBS温和洗涤板。
然后通过浸入大烧杯中将板在自来水中洗涤两次并倒置在纸巾上。为了溶解染料，向每个孔中加入1％SDS。
在轨道振荡器上振荡平板直至颜色均匀，在孔底部没有致密着色区域。
用分光光度计在570nm处读取每个孔的吸光度。
结果
用测定的组合物处理后获得的细胞增殖值显示在图9的图中，其中显然在根据本发明的组合物中乳糖酸钠和透明质酸钠具有协同作用。
图10显示了用测试的组合物孵育24小时和48小时后的细胞增殖值。
研究3-SIRC细胞的伤口愈合测定
通过细胞迁移试验，即SIRC细胞向伤口闭合的迁移，研究了在SIRC细胞上施用包含乳糖酸钠和透明质酸钠的组合物的直接生物学结果。将SIRC细胞在24孔多孔板中孵育，用纤连蛋白和I型胶原包被，使用含10％(v/v)胎牛血清的MEM直至生长完全覆盖孔表面。使用细胞提升器划过培养皿中心的线。用PBS洗涤两侧的剩余细胞两次。然后，将细胞分别在37℃，5％CO2下孵育24,48和72小时，其中：
1.培养基(含有10％[v/v]胎牛血清的MEM)(CTRL)；
2.含有1％乳糖酸钠的培养基(含有10％[v/v]胎牛血清的MEM)(LS 1％)；
3.含有0.03％透明质酸钠的培养基(含有10％[v/v]胎牛血清的MEM)(HA0.03％)；
4.含有0.075％透明质酸钠的培养基(含有10％[v/v]胎牛血清的MEM)(HA0.075％)；
5.含有1％乳糖酸钠，0.03％透明质酸钠的培养基(含有10％[v/v]胎牛血清的MEM)(MIX1)；
6.含有1％乳糖酸钠，0.075％透明质酸钠的培养基(含有10％[v/v]胎牛血清的MEM)(MIX 2)。
通过三次单独的实验(一式三份)拍摄并估计迁移程度。
结果
采用迁移测定作为伤口愈合期间上皮细胞迁移的体外模型，以检查乳糖酸钠，透明质酸钠及其组合对SIRC细胞的影响。结果显示在图11(A和B)中。当细胞单层中的划痕在与乳糖酸钠，透明质酸钠及其组合孵育24-72小时的孵育期间逐渐闭合时，观察到细胞迁移的证据。
在SIRC细胞上获得的伤口闭合百分比值在表1中报告，并在图11(A)的图中表示。
表1
表1和图11(A)显示，与对照组相比，所有处理组中的SIRC细胞在24,48和72小时增殖。数据表明，相对于对照而言，与乳糖酸钠和透明质酸钠一起孵育24小时和48小时后伤口闭合百分比的变化比与两种单一化合物孵育相同时间后更大，并且这种伤口闭合百分比在在透明质酸钠的浓度为0.075％而不是0.03％时的组合中甚至更大。在72小时，由于仅用透明质酸钠孵育伤口闭合似乎更大。因此，所述24和48小时的数据清楚地表明，乳糖酸钠和透明质酸钠的组合能够比单一成分在更短时间内更快促进上皮再生，提供主要的增殖推进。该特征的重要性对于本领域技术人员而言是显而易见的，因为它积极地影响伤口愈合过程的速度。在较长的孵育时间(72小时)，当上皮再生过程已经发生并已经完成时，所述组合停止其积极作用。实际上，已经证明上皮再生过程非常迅速地建立的重要性，因为上皮再生速度限制了愈合结果，并且乳糖酸钠和透明质酸钠的组合已经证明能够在体外实现这种速度。
在图11(B)的图片中，孵育期间细胞单层中的划痕逐渐闭合，可以观察到细胞迁移的证据。
研究4-动物研究
在该研究中使用重约2.5kg的雄性新西兰白兔。所有兔子均由Harlan-Envigo(米兰(Milano))提供，卡塔尼亚大学伦理委员会批准了所有程序。肌肉注射5mg/kg的Zoletil(Virbac实验室)(每只兔子0.1ml)麻醉动物。为了评价具有如本申请实施例1中所述的制剂的本发明组合物的上皮再生作用，并将其与包含4％乳糖酸钠的溶液进行比较，通过Algerbrush II(Accutome，USA)在一只眼睛中对23只兔眼进行角膜去上皮化，对侧眼睛未受损并用作对照(无伤口愈合)。
动物分为三组：
-n.8用含有4％乳糖酸钠的组合物滴注兔眼；
-n.7通过实施例1的组合物滴注兔眼；
-n.8用PBS滴注兔眼；
根据治疗方案，兔眼每2小时一天四次接受滴眼液。在1mg/mL荧光素染色后每天观察受伤的眼睛(T0，T24，T48，T72)以划定受伤区域。受伤后48和72小时处死兔子。
实验荧光素钠溶液评估角膜上皮的愈合率。通过使用Image J分析软件从照片量化角膜伤口的面积(图12(A))。愈合率在表2中表示为伤口闭合百分比数据，在图12(B)中以图表呈现。
表2
研究5-MMP-9活性
存在有关基质金属蛋白酶(MMPs)的大量证据，其在伤口愈合过程中在调节炎症，降解和重塑新ECM(细胞外基质)中起关键作用。作为组织对损伤的反应的一部分，MMP的活性受到严格调节，包括基因表达和MMP组织抑制剂(TIMP)[Robert A.R.四环素及角膜基质溃疡的治疗：综述(Tetracyclines and the treatment of corneal stromalulceration:a review)，Cornea.2000；19:274-277.Fini M.E.等，角膜溃疡和修复的蛋白水解机制(Proteolytic mechanisms in corneal ulceration and repair).ArchDermatol Res.1998；290增补:S12-S23.Toriseva M.等，皮肤伤口愈合中的蛋白酶(Proteinases in cutaneous wound healing)，Cell Mol Life Sci.2009；66:203-224]。所有类别的细胞外基质蛋白和信号分子如细胞因子和生长因子都是MMP的底物。特别是，MMP-9在角膜基质ECM的重塑和上皮基底膜的重建中起重要作用[Mulholland B.等，早期角膜伤口愈合过程中基质金属蛋白酶的分布(Matrix metalloproteinase distributionduring early corneal wound healing)，Eye.2005；19:584-588.Ollivier F.J.等，角膜蛋白酶和眼内泪膜(Proteinases of the cornea and preocular tear film).VetOphthalmol.2007；10:199-206]。MMP-9，也称为明胶酶B，在角膜伤口愈合期间由角膜上皮细胞，巨噬细胞和嗜中性粒细胞分泌。已经描述了伤口愈合期间泪膜中MMP水平的变化和角膜中MMP的表达。MMP-9是一种基质降解酶，在炎症部位高表达并参与重塑过程。它还有助于在基底膜上募集炎性细胞，例如嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞。众所周知，在受损的角膜中，已发现与正常眼睛相比，泪液中的蛋白水解显著增加。
在我们的研究中，根据本领域技术人员已知的标准程序，通过ELISA评估泪液和角膜MMP-9蛋白的变化。
结果
与对照组相比，实验组泪液样品中MMP-9活性的分析结果示于表3和图13(A)的图中；在我们的实验条件下，它们显示出MMP-9活性的显著降低。
表3
施用乳糖酸钠和透明质酸钠后，角膜伤口愈合的加速可能与MMP-9活性的降低和伤口部位的炎症减弱有关。
通过ELISA测定，评估用本说明书实施例1中配制的组合物处理的眼角膜中金属蛋白酶MMP-9的水平。该测定显示，在处理的角膜中，与接受角膜损伤(WH)的阳性对照相比，金属蛋白酶的活性降低，并且与未受损角膜提供的阴性对照相似，如表4和表13(B)中所示。
表4
研究6-TGF-β活性
转化生长因子-β(TGF-β)是一种多功能肽，可调节许多细胞类型中的细胞增殖和分化，并加速组织修复反应。从文献中已知，在损伤后4小时的大鼠角膜中，对TGF-β显示高阳性的急性炎性细胞出现在外周基质中并逐渐扩散到中央角膜。到24小时，这些细胞在上皮缺损中累积并形成假膜，其也显示出对TGF-β的强烈阳性，表明该肽甚至参与急性炎症反应。通常在假膜上发生上皮再生并且在48小时内完成。[Hayashi K.等，转化生长因子-β在维生素A缺乏的大鼠角膜伤口愈合中的表达(Expression of transforming growthfactor-beta in wound healing of vitamin A-deficient rat corneas)，InvestOphthalmol Vis Sci.1989；30:239-47]。在该研究中，通过免疫组织化学研究在角膜中和泪液中兔角膜上皮伤口的治愈过程中TGF-β的表达。
基于先前获得的结果，显示皮肤恢复效果的关键时间点是损伤后48小时，进行ELISA测定以测量TGF-β的水平。
结果
结果显示，在用具有如实施例1中的制剂的组合物滴注的眼泪中，与对照眼(WH)相比，TGF-β的蛋白质水平降低，并且与未受伤的眼睛相似。见表5和图14(A)中的结果。
表5
关于TGF-β水平的类似结果也已在角膜中得到证实，其中ELISA测定显示在损伤后48小时和72小时包含4％乳糖酸钠和0.15％透明质酸钠的组合物处理的眼角膜中TGF-β水平降低。结果证实，与未治疗的角膜相比，治疗角膜的组织损伤和随后的伤口愈合的炎症反应减少。见表6和图14(B)中的结果。
表6
统计学分析
所有结果均表示为平均值±标准差(SD)。使用单因素方差分析(ANOVA)比较各处理组之间的数据。差异在P<0.05时被认为有统计学意义。
结论
健康的泪膜和健康的角膜和结膜表面对于眼睛的许多主要功能非常重要。眼部炎症，受伤后或微生物感染以及干眼病是需要解决的重要临床问题，但其复杂性和临床症状与报告症状多样化之间的相关性差使得临床医生难以确定个性化正确的治疗方法。我们的研究表明，局部施用包含乳糖酸或其盐和透明质酸或其盐的组合物产生对损伤，氧化压力，衰老的显著更好的响应。我们能够证明，根据本发明的药物制剂快速加速愈合过程，同时减少局部炎症。该研究证实了包含乳糖酸钠和透明质酸钠的组合物用于治疗浅表角膜损伤和炎症的潜在应用。此外，局部给药似乎是细胞上皮形成过程增加的原因，该过程提供了使用乳糖酸和透明质酸或其盐的组合的有希望的情况，用于治疗目的。

Claims (14)

1.一种眼科组合物，其包含1-5重量％的乳糖酸或其盐，和0.01-1.0重量％的透明质酸或其盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂和载体。
2.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中，所述乳糖酸或其盐的含量为3.5-4.5重量％，所述透明质酸或其盐的含量为0.05-0.5重量％。
3.根据前述权利要求中任一项所述的眼科组合物，其中，所述乳糖酸或其盐的含量为4重量％，所述透明质酸或其盐的含量为0.15重量％。
4.根据前述权利要求中任一项所述的眼科组合物，其中，所述盐是钠盐。
5.根据前述权利要求中任一项所述的眼科组合物，其中，所述组合物是等渗的，其克分子渗透压浓度为250-350mOsm/Kg，pH为7.0-7.4。
6.根据前述权利要求中任一项所述的眼科组合物，其中，所述组合物还包含溶液的稳定剂，润滑剂，保湿剂，缓冲剂，防腐剂和螯合剂。
7.根据权利要求6所述的眼科组合物，所述组合物包含EDTA二钠和N-羟甲基甘氨酸盐。
8.根据前述权利要求中任一项所述的眼科组合物，还包含选自下组的其他治疗剂：生长因子，抗炎剂，维生素，纤连蛋白，胶原和氨基酸。
9.根据前述权利要求中任一项所述的眼科组合物，其为局部应用的任何形式。
10.根据权利要求9所述的眼科组合物，其为滴眼剂，凝胶，软膏，喷雾剂，滴眼剂的形式。
11.根据前述权利要求中任一项所述的眼科组合物，其具有以下配方：
12.根据前述权利要求中任一项所述的眼科组合物，其具有以下配方：
13.根据权利要求1-12所述的眼科组合物，其用于治疗特征为炎症状态、泪膜改变、干眼综合症、氧化压力、眼表上的压力、眼睛老化导致的眼睛病症。
14.根据权利要求1-13所述的眼科组合物，其用于角膜-结膜上皮的伤口愈合。
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