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CN108658935A - 来那度胺新晶型、其制备方法及其医药用途 - Google Patents

来那度胺新晶型、其制备方法及其医药用途 Download PDF

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CN108658935A
CN108658935A CN201710189502.7A CN201710189502A CN108658935A CN 108658935 A CN108658935 A CN 108658935A CN 201710189502 A CN201710189502 A CN 201710189502A CN 108658935 A CN108658935 A CN 108658935A
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lenalidomide
dihydrate
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angles
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CN201710189502.7A
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龚俊波
贾丽娜
温书豪
马健
王静康
尹秋响
侯宝红
赖力鹏
张佩宇
杨明俊
刘阳
孙广旭
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Tianjin University
Shenzhen Jingtai Technology Co Ltd
Original Assignee
Tianjin University
Shenzhen Jingtai Technology Co Ltd
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Abstract

本发明涉及来那度胺二水合物新晶型、其制法及其药物组合物与应用。所述二水合物晶型DH结晶度高、重现性好、无有机溶剂，无水晶型formα稳定性高、重现性好、易于控制；其制备方法为：将来那度胺用水或硝基甲烷溶解，室温混悬，离心后的固体分别于40℃和70℃干燥，即分别获得二水合物晶型DH和无水晶型formα，操作简单，易于控制。

Description

来那度胺新晶型、其制备方法及其医药用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及来那度胺新晶型、其制备方法、还涉及包含该来那度胺新晶型的药物组合物，以及医药用途。
背景技术
多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。
药物多晶型现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的发现数量与其投入的研究时间和资源成正比例。如世界上迄今为止销售额最高的药物-Lipitor(立普妥)，通过专利保护的晶型就多达35种。多晶型现象不仅受分子本身的空间结构、官能基团性能、分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、储存条件、以及包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解性、溶出性能、反应性、化学稳定性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶、溶液挥发、快速冷却和混悬法等的结晶方法，通过改变结晶条件、溶剂、温度、速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素，采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段，制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对于新的晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如x-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段晶型晶体表征，另外，要采用DSC、TGA、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定性、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发。
来那度胺(Lenalidomide)，其化学结构式如下：
来那度胺是新一代抗肿瘤药物，主要用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症以及自身免疫性疾病等病症。自上市以来，极大的提高了多发性骨髓瘤患者的缓解时间及寿命。
中国发明专利CN1871003B描述了来那度胺及其各种晶型的制备，该专利通过使用XRPD、DSC和TGA来表征各种晶型。其中，半水合物晶型B被认为是所期望的晶体形态，选择用于药剂产品。中国发明专利CN1871003B说明书第[0096]段记载了晶型B在THF系统中通常转变成晶型A，而在丙酮溶剂系统中通常转变为晶型C，在水存在时它可转变为晶型E。去溶剂化实验显示，在约175℃加热5分钟，晶型B通常转变成晶型A。第[0117]段记载了晶型E在丙酮溶剂系统中可转变为晶型C，而在THF溶剂系统可转变为晶型G。对晶型E进行的去溶剂化实验显示，在约125℃加热约5分钟，晶型E通常将转变为晶型B。在约175℃加热约5分钟，晶型B通常将转变为晶型F。在制药领域公知一种化合物的不同晶型具有不同的理化性质，最终影响药物的安全性和有效性。根据上述晶型之间的转变可知，来那度胺晶型B本身不够稳定，在某些条件下(例如温度，溶剂等)会转变为其他晶型，因此有必要继续寻找新的稳定晶型，并且具有适合工业化生产的优良性能。
发明内容
本发明的目的之一在于：提供了一种新的、结晶度高、重现性好、更稳定、容易控制的来那度胺二水合物DH。
本发明的目的之二在于：提供一种简便、无有机溶剂、适于工业生产的来那度胺晶型DH的制备方法。
本发明的目的之三在于：提供一种新的、重现性好、容易控制、稳定性好的来那度胺无水晶型formα。
本发明的目的之四在于：提供一种来那度胺晶型formα的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明通过如下所示的技术方案实现：
一种来那度胺二水合物晶型DH，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在13.62±0.20°、24.66±0.20°处具有特征峰，其中24.66±0.20°处该特征峰的相对强度为100％。
根据本发明的二水合物晶型DH，其特征在于，所述晶型以2θ角表示的衍射角在11.96±0.20°、27.48±0.20°处还具有特征峰。
根据本发明的二水合物晶型DH，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在11.96±0.20°、13.62±0.20°、24.66±0.20°、27.48±0.20°处具有特征峰，其中24.66±0.20°处该特征峰的相对强度为100％。
根据本发明的优选技术方案，所述二水合物晶型DH以2θ角表示的衍射角还在24.10±0.20°、25.40±0.20°处具有特征峰。
根据本发明的优选技术方案，所述二水合物晶型DH以2θ角表示的衍射角还在20.06±0.20°、22.68±0.20°、26.74±0.20°、28.66±0.20°处具有特征峰。
根据本发明的优选技术方案，所述二水合物晶型DH以2θ角表示的衍射角还在15.22±0.20°、18.62±0.20°、21.16±0.20°、21.44±0.20°、22.10±0.20°、23.26±0.20°处具有特征峰。
根据本发明的优选技术方案，所述二水合物晶型DH以2θ角表示的衍射角还在12.54±0.20°、29.89±0.20°处具有特征峰。
根据本发明更优选的技术方案，所述二水合物晶型DH使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角具有如下表所示的特征峰。
根据本发明，所述二水合物晶型具有如上表所示的d-值(A)。优选地，所述二水合物晶型具有如上表所示的特征峰强度。
根据本发明的二水合物晶型，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示。
根据本发明的优选技术方案，所述二水合物晶型DH的含水量随相对湿度的改变而改变较小。例如，在从20％相对湿度到95％相对湿度时，其含水量的质量百分数无明显增加，此条件下几乎无引湿性。
根据本发明，所述含水量随相对湿度的改变如图2所示。
根据本发明的优选技术方案，所述二水合物晶型DH在相对湿度20-95％范围内稳定，其晶型可以稳定不变。具体如图3所示。
根据本发明的优选技术方案，所述二水合物晶型DH的热失重分析(TGA)为一步失水，即在加热至110℃时失重12.2±0.5％。具体如图4所示。
根据本发明的优选技术方案，所述二水合物晶型DH的差示扫描量热分析(DSC)图谱在96.5±5℃有吸热峰，在145.6±5℃有放热峰，在200.3±5℃有放热峰，在267.1±5℃有特征熔融峰。具体如图5所示。
根据本发明，所述二水合物晶型DH的红外图谱在3447、3356、3256、3053、2852、1740、1690、1635、1206、759、607cm-1处具有特征峰。具体如图6所示。
根据本发明，所述二水合物晶型DH的拉曼图谱在2901、2887、1598、1414、1318、783cm-1处具有特征峰。具体如图7所示。
本发明中，所述二水合物晶型DH在丙酮中可以转变为晶型C，如中国发明专利CN1871003B中所述的丙酮溶剂合物晶型C。而在水、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环溶剂体系中均保持不变。此性质优于中国发明专利CN1871003B中所述的来那度胺半水合物晶型B，如中国发明专利CN1871003B第[0096]段记载：形式B在THF系统中转为形式A，而在丙酮溶剂系统中通常转变成形式C，在水存在时它可转变为形式E。具体如图8和图9所示。
本发明还提供一种来那度胺二水合物晶型DH的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将过量的来那度胺溶于水中；
(2)将步骤(1)所得到的混合物于室温条件下混悬；
(3)将步骤(2)所得产物固液相分离，40～60℃条件干燥，即得到来那度胺二水合物晶型DH的固体，其中不同干燥温度下所需干燥时间有所不同。
本发明中，步骤(1)所述来那度胺可以为现有技术已知的来那度胺，例如无定形或其他晶型，例如中国发明专利CN1871003B中所述的无水晶型A；或者其他已知晶型。优选无水晶型A。
本发明中，所述方法在实验室小试时，在室温条件下，24h左右即可完成，放大后反应时间延长，例如24小时-5天，优选36小时-3天。
本发明中，所述方法在放大制备过程中呈现出连续转晶行为，首先转为中国发明专利CN1871003B中晶型E，其X-射线粉末衍射图、热失重分析图、差示扫描量热图分别见图12，13，14，最后转为二水合物晶型DH，其X-射线粉末衍射图如图15所示。
根据本发明，来那度胺各晶型的粉末溶出性能不同，按照中国发明专利CN1871003B中披露的方法获得的所述的无水晶型A经过5小时的溶出后，已转为中国发明专利CN1871003B中所述的无水晶型E，而本发明中二水合物DH在此过程中未发生转晶现象，如图27。
本发明还提供一种来那度胺晶型α，所述晶型为无水晶型，所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在17.60±0.20°、24.06±0.20°处具有特征峰，其中17.60±0.20°处的特征峰的相对强度为100％。
根据本发明的晶型α，其特征在于，所述晶型以2θ角表示的衍射角在20.50±0.20°、25.98±0.20°处具有特征峰。
根据本发明的优选方案，所述晶型为无水晶型，所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在17.60±0.20°、20.50±0.20°、24.06±0.20°、25.98±0.20°处具有特征峰，其中17.60±0.20°处的特征峰的相对强度为100％。
根据本发明的来那度胺晶型α，所述晶型以2θ角表示的衍射角在7.78±0.20°、14.30±0.20°、15.76±0.20°、16.22±0.20°处具有特征峰。
根据本发明的来那度胺晶型α，所述晶型以2θ角表示的衍射角在14.72±0.20°、20.12±0.20°、25.20±0.20°、28.26±0.20°、32.64±0.20°、33.54±0.20°处具有特征峰。
根据本发明的来那度胺晶型α，所述晶型以2θ角表示的衍射角在8.22±0.20°、11.28±0.20°、24.82±0.20°处具有特征峰。
根据本发明的来那度胺晶型α，所述晶型以2θ角表示的衍射角在10.22±0.20°、18.40±0.20°、31.23±0.20°、34.98±0.20°处具有特征峰。
根据本发明的优选技术方案，所述晶型α使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在11.91±0.20°、21.50±0.20°、22.72±0.20°、35.92±0.20°处具有特征峰。
根据本发明的更优选的技术方案，其特征在于，所述晶型α使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角具有如下表所示的特征峰。
根据本发明，所述晶型α具有如上表所示的d-值(A)。优选地，所述晶型α具有如上表所示的特征峰强度。
根据本发明的晶型α，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图16所示。
根据本发明的优选技术方案，所述晶型α的含水量随相对湿度的改变而改变较小，例如，在从20％相对湿度到95％相对湿度时，其含水量的质量百分数无明显增加，此条件下几乎无引湿性。
根据本发明，所述含水量随相对湿度的改变如图17所示。
根据本发明的优选技术方案，所述晶型α在相对湿度20-95％范围内，其晶型可以稳定不变。具体如图18所示。
根据本发明的优选技术方案，所述晶型α的热失重分析(TGA)图谱在加热至分解之前无失重现象。具体如图19所示。
根据本发明的优选技术方案，所述晶型α的差示扫描量热分析(DSC)图谱在191.7±5℃有吸热放热现象，在255.6±5℃有特征熔融峰。具体如图20所示。
根据本发明，所述晶型α的红外图谱3344、3193、3092、1703、1674、1242、745cm-1处具有特征峰。具体如图21所示。
根据本发明，所述晶型α的拉曼图谱在2964、2904、2858、1668、1601、1408、1297、778、670cm-1处具有特征峰。具体如图22所示。
根据本发明，所述晶型α的液态核磁共振氢谱H1-NMR(DMSO-d6)δ：2.03(m,1H,CHCHaCHbCH2CONH),2.30(ddd,1H,CHCHaCHbCH2CONH),2.68(t,1H,CH2CHaCHbCONH),2.92(m,1H,CH2CHaCHbCONH),4.15(dd,2H,PhCH2N),5.10(dd,1H,NCHCO),5.42(s,2H,PhNH2),6.79(d,1H,Ph),6.91(d,1H,Ph),7.19(t,1H,Ph),11.00(s,1H,CONHCO)。具体如图23所示。
本发明中，所述晶型α，在水中可以转变为来那度胺二水合物晶型DH。所述晶型α在多数有机溶剂中的稳定性较好，如甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环等溶剂体系中均可保持不变。此性质优于原料晶型A，如中国发明专利CN1871003B第[0088]段记载：形式A在含水溶剂系统中可转变为形式B，而在丙酮溶剂系统中可转变为形式C，在水系统并存在形式E时，形式A趋于转变为形式E。具体如图24和图25所示。
根据本发明，所述无水晶型α在加热至230℃，维持此温度一段时间(例如5分钟)后转晶为无水晶型A，例如中国发明专利CN1871003B中所述的无水晶型A。具体如图26所示。
本发明还提供一种无水晶型α的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将过量的来那度胺样品溶于硝基甲烷中；
(2)将步骤(1)所得到的混合物于室温条件下混悬；
(3)将步骤(2)所得产物固液相分离，干燥，即得来那度胺无水晶型formα的固体样品，60～70℃条件干燥(优选颜色呈粉色)。
(4)将步骤(3)中所得固体于乙醇中洗涤、离心、干燥，即得formα的固体样品(优选颜色为苍白色)。
本发明中，步骤(1)所述来那度胺可以为现有技术已知的来那度胺，例如无定形或其他晶型，例如中国发明专利CN1871003B中所述的无水晶型A；或者其他已知晶型。优选无水晶型A。
本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括来那度胺二水合物晶型DH或者来那度胺无水晶型α，以及药学上可接受的载体/赋形剂。
根据本发明，所述该药物组合物中的载体/赋形剂包括稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。
稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等。
润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等。
粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等。
润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
本发明还提供一种药物制剂，其特征在于，该药物制剂包含本发明所述的药物组合物。
根据本发明的药物制剂，其特征在于，所述制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂等剂型。更优选为胶囊剂。
本发明还提供一种药物制剂的制备方法，其特征在于，将本发明所述的药物组合物与赋形剂混合后制成片剂、胶囊、颗粒剂等不同的剂型。该药物组合物的片剂、胶囊、颗粒剂等剂型的制备方法与本领域常规的片剂、胶囊剂、颗粒剂等剂型的制备方法相同。
本发明还提供了上述来那度胺二水合物晶型DH或无水晶型α在制备用于防治或治疗癌症、炎症和自身免疫疾病的药物中的应用。
优选地，所述应用为防治或治疗癌症。更具体地，为治疗骨髓增生异常综合症和多发性骨髓瘤。
本发明的有益效果是：
本发明提供的来那度胺二水合物DH及无水晶型α，其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，结晶度高，且晶型的重现性好，具有良好的稳定性。
附图说明
图1是本发明提供的来那度胺二水合物晶型DH的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图2是本发明提供的来那度胺二水合物晶型DH的动态水分吸附(DVS)图；
图3是本发明提供的来那度胺二水合物晶型DH在动态水分吸附后的XRPD图；
图4是本发明提供的来那度胺二水合物晶型DH的热失重分析(TG)图；
图5是本发明提供的来那度胺二水合物晶型DH的差示扫描量热分析(DSC)图
图6是本发明提供的来那度胺二水合物晶型DH的红外光谱(IR)图；
图7是本发明提供的来那度胺二水合物晶型DH的拉曼光谱(Raman)图；
图8是本发明提供的来那度胺二水合物晶型DH在甲醇等溶剂中稳定性的XRPD图；
图9是本发明提供的来那度胺二水合物晶型DH在丙酮中稳定性的XRPD；
图10是本发明提供的来那度胺二水合物晶型DH加热至170℃的XRPD图；
图11是本发明提供的来那度胺二水合物晶型DH加热至190℃的XRPD图；
图12是本发明实施例2中所得与中国发明专利CN1871003B中所述的晶型E一致的XRPD图；
图13是本发明实施例2中所得与中国发明专利CN1871003B中所述的晶型E一致的TG图；
图14是本发明实施例2中所得与中国发明专利CN1871003B中所述的晶型E一致的DSC图；
图15是本发明实施例2中所得二水合物晶型DH的XRPD图；
图16是本发明提供的来那度胺无水晶型formα的XRPD图；
图17是本发明提供的来那度胺无水晶型formα的动态水分吸附(DVS)图；
图18是本发明提供的来那度胺无水晶型formα在动态水分吸附后的XRPD图；
图19是本发明提供的来那度胺无水晶型formα的热失重分析(TG)图；
图20是本发明提供的来那度胺无水晶型formα的差示扫描量热分析(DSC)图；
图21是本发明提供的来那度胺无水晶型formα的红外光谱(IR)图；
图22是本发明提供的来那度胺无水晶型formα的拉曼光谱(Raman)图；
图23是本发明提供的来那度胺无水晶型formα的液态核磁(H1-NMR)图；
图24是本发明提供的来那度胺无水晶型formα在甲醇等溶剂中稳定性的XRPD叠图；
图25是本发明提供的来那度胺无水晶型formα在水中稳定性的XRPD叠图；
图26是本发明提供的来那度胺无水晶型formα加热转晶的XRPD叠图；
图27是本发明提供的来那度胺各晶型在水中的粉末溶出曲线；
图28是本发明提供的来那度胺在水中的紫外标准曲线。
具体实施方式
以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。任何在本发明基础上做出的改进和变化，仍然在本发明的保护范围之内。
实施例1
取30mg来那度胺置于4mL样品瓶中，加入2mL水，超声，使其溶解并呈过饱和态，于室温下混悬24小时，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于40℃鼓风干燥箱干燥10小时，即可获得来那度胺二水合物晶型DH，其XRPD结果如图1。
实施例2
放大实验。称取600mg来那度胺于100mL结晶器中，加入40mL水，使用机械搅拌控制搅拌速度为300rpm，室温条件下12小时后取样测试XRPD显示与中国发明专利CN1871003B中所述的形式E一致，其X-射线粉末衍射图、热失重分析图、差示扫描量热图分别见图12，13，14。在108小时后取样测试XRPD，获得来那度胺二水合物晶型DH，其XRPD结果如图15。
实施例3
取实施例1中制备所得来那度胺二水合物DH固体样品约3mg进行动态水分吸附分析，采用美国TA仪器公司VTI-SA+型动态水分吸附仪测定。温度为25℃，相对湿度范围是1-95％。结果显示此二水合物晶型DH在此条件下几乎无引湿增重，如图2。且晶型保持不变，XRPD图谱如图3。
实施例4
取30mg来那度胺置于4mL样品瓶中，加入2mL硝基甲烷，超声，使其溶解并呈过饱和态，于室温20℃下混悬24小时，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于60℃烘箱干燥7小时，即可获得来那度胺无水晶型formα。使用甲醇洗涤后获得苍白色无水晶型formα。其XRPD图谱如图16。
实施例5
取实施例4中制备所得来那度胺无水晶型α固体样品约3mg进行动态水分吸附分析，采用美国TA仪器公司VTI-SA+型动态水分吸附仪测定。温度为25℃，相对湿度范围是1-95％。结果显示此二水合物晶型DH在此条件下几乎无引湿增重，如图17。且晶型保持不变，XRPD图谱如图18。
本发明提供的来那度胺二水合物DH和无水晶型α，通过X-射线粉末衍射(XRPD)、热失重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)、动态水分吸附(DVS)、液态核磁(H1-NMR)、红外(IR)以及拉曼(Raman)等固态方法表征。
对实施例1、3、5制得的来那度胺二水合物晶型DH固体样品和无水晶型formα晶型固体样品进行X-射线粉末衍射分析，其采用日本理学公司D/MAX 2500型的衍射仪，采用Cu–Kα射线电压为40千伏，电流为200毫安，扫描速度为8度/分钟，扫描范围是2-40度。
对实施例1、3、5制得的来那度胺二水合物晶型DH固体样品和无水晶型formα晶型固体样品进行热失重分析，其采用瑞士梅特勒托利多TGA/DSC1型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10℃/分钟。
对实施例1、3、5制得的来那度胺二水合物晶型DH固体样品和无水晶型formα晶型固体样品进行差示扫描量热分析，其采用瑞士梅特勒托利多的DSC1型差示量热仪检测，气氛为氮气，加热速度为10℃/分钟。
对实施例1、5制得的来那度胺二水合物晶型DH固体样品和无水晶型formα晶型固体样品进行红外光谱分析，其采用德国布鲁克仪器有限公司的TENSOR 27红外光谱分析仪于室温检测，检测范围为4000-400cm-1波数。
对实施例1、5制得的来那度胺二水合物晶型DH固体样品和无水晶型formα晶型固体样品进行拉曼光谱分析，其采用美国热电公司的DXR显微拉曼光谱仪于室温检测，检测范围为3450-50cm-1拉曼位移。
实施例6
来那度胺二水合物晶型DH在溶液中的稳定性实验
实验条件：称取实施例1制得的来那度胺二水合物DH约15mg，溶于2mL样品瓶中，加入1mL甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、二氧六环，超声，使其溶解并呈过饱和态，于室温20℃下混悬24小时，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于45℃条件下干燥2小时，测试XRPD。
本发明中，所述二水合物晶型DH在丙酮中可以转变为晶型C，如中国发明专利CN1871003B中所述的丙酮溶剂合物晶型C。而在水、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环溶剂体系中均保持不变。此性质优于中国发明专利CN1871003B中所述的来那度胺半水合物晶型B，如中国发明专利CN1871003B第[0096]段记载：形式B在THF系统中转为形式A，而在丙酮溶剂系统中通常转变成形式C，在水存在时它可转变为形式E。具体如图8和图9所示。
实施例7
来那度胺无水晶型α在溶液中的稳定性实验
实验条件：称取实施例5制得的来那度胺无水晶型formα约15mg，溶于2mL样品瓶中，加入1mL甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环、水，超声，使其溶解并呈过饱和态，于室温20℃下混悬24小时，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于45℃条件下干燥2小时，测试XRPD。
本发明中，所述晶型α，在水中可以转变为来那度胺二水合物晶型DH。所述晶型α在多数有机溶剂中的稳定性较好，如甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环等溶剂体系中均可保持不变。此性质优于原料晶型A，如中国发明专利CN1871003B第[0088]段记载：形式A在含水溶剂系统中可转变为形式B，而在丙酮溶剂系统中可转变为形式C，在水系统并存在形式E时，形式A趋于转变为形式E。具体如图24和图25所示。
实施例8
来那度胺各晶型粉末溶出实验
实验条件：使用RC-6型溶出度测试仪进行溶出度实验。溶出介质是水，500mL。控制转速50rpm，温度37℃，加入测试样品各500mg。其中使用的样品分别是中国发明专利CN1871003B中所述晶型A/E及本发明中DH和formα，过100目筛，防止颗粒大小影响溶出结果。于1min,2min,5min,10min,15min,20min,30min,40min,50min,60min,80min,100min,120min,150min,180min,210min,240min,270min,300min后取样2ml，每次取样随即补入37℃的溶出介质2ml，所取样品通过0.22μm纤维素微孔滤膜进行过滤，经过适当稀释后通过紫外光谱标准曲线进行定量。结果如图27所示。结束后回收为溶解的固体样品,并通过X-射线粉末衍射进行测试分析,结果显示中国发明专利CN1871003B中所述晶型A经过5小时的溶出过程后已转晶为中国发明专利CN1871003B中所述晶型E，浓度降低，而本发明中晶型DH可以保持不变。
紫外标准曲线：使用U-3010型紫外分光光度计，1.000cm石英比色皿和30nm的分析波长,用装有溶出介质的石英比色皿进行空白对照。用以下浓度标准样做标准曲线:0.0208mg/mL,0.0416mg/mL,0.0624mg/mL,0.0832mg/mL，如图28所示，获得R2＝0.9999的线性系数。
将本发明的晶型DH和无水晶型formα和现有技术的晶型的性能进行对照，具体结果如下表3和表4所示：
表3：晶型性能对照表
表4、晶型性能对照表
实施例9
药物组合物的配方见下表：
先将来那度胺(二水合物DH)与淀粉混合均匀，再加入2g微晶纤维素钠及适量的水制成软材，过20目筛制粒，干燥，再过18目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁，混匀，制成100粒胶囊。
本发明提供的来那度胺二水合物DH同样是来那度胺，而来那度胺在防治或治疗癌症、炎症和自身免疫疾病药物中具有一定的应用，由于其作用已经公开，来那度胺二水合物DH在上述疾病中的应用在此就不再赘述。
实施例10
药物组合物的配方见下表：
先将来那度胺(无水晶型α)与淀粉混合均匀，再加入2g微晶纤维素钠及适量的水制成软材，过20目筛制粒，干燥，再过18目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁，混匀，制成100粒胶囊。
本发明提供的来那度胺无水晶型formα同样是来那度胺，而来那度胺在防治或治疗癌症、炎症和自身免疫疾病药物中具有一定的应用，由于其作用已经公开，来那度胺无水晶型formα在上述疾病中的应用在此就不再赘述。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种来那度胺二水合物晶型DH，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在13.62±0.20°、24.66±0.20°处具有特征峰，其中24.66±0.20°处该特征峰的相对强度为100％。
2.根据权利要求1的二水合物晶型DH，其特征在于，所述晶型以2θ角表示的衍射角在11.96±0.20°、27.48±0.20°处还具有特征峰。
优选地，所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在11.96±0.20°、13.62±0.20°、24.66±0.20°、27.48±0.20°处具有特征峰，其中24.66±0.20°处该特征峰的相对强度为100％。
更优选地，所述二水合物晶型DH以2θ角表示的衍射角还在24.10±0.20°、25.40±0.20°处具有特征峰。
还更优选地，所述二水合物晶型DH以2θ角表示的衍射角还在20.06±0.20°、22.68±0.20°、26.74±0.20°、28.66±0.20°处具有特征峰。
进一步优选地，所述二水合物晶型DH以2θ角表示的衍射角还在15.22±0.20°、18.62±0.20°、21.16±0.20°、21.44±0.20°、22.10±0.20°、23.26±0.20°处具有特征峰。
进一步优选地，所述二水合物晶型DH以2θ角表示的衍射角还在12.54±0.20°、29.89±0.20°处具有特征峰。
进一步优选地，所述二水合物晶型DH使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角具有如表1所示的特征峰。根据本发明，所述二水合物晶型具有如上表所示的d-值(A)。优选地，所述二水合物晶型具有如上表所示的特征峰强度。
3.根据权利要求1或2的二水合物晶型，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示。
4.根据权利要求1-3任一项的二水合物晶型，其特征在于，所述二水合物晶型DH的含水量随相对湿度的改变而改变较小。例如，在从20％相对湿度到95％相对湿度时，其含水量的质量百分数无明显增加。
进一步地，所述二水合物晶型DH的热失重分析(TGA)为一步失水，即在加热至110℃时失重12.2±0.5％。
进一步地，所述二水合物晶型DH的差示扫描量热分析(DSC)图谱在96.5±5℃有吸热峰，在145.6±5℃有放热峰，在200.3±5℃有放热峰，在267.1±5℃有特征熔融峰。
进一步地，所述二水合物晶型DH的红外图谱在3447、3356、3256、3053、2852、1740、1690、1635、1206、759、607cm-1处具有特征峰。
进一步地，所述二水合物晶型DH的拉曼图谱在2901、2887、1598、1414、1318、783cm-1处具有特征峰。
5.根据权利要求1-4任一项的来那度胺二水合物晶型DH的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将过量的来那度胺样品溶于水中；
(2)将步骤(1)所得到的混合物于室温条件下混悬；
(3)将步骤(2)所得产物固液相分离，40～60℃条件干燥，即得到来那度胺二水合物晶型DH的固体。
优选地，在室温条件下，24h左右完成。
6.一种来那度胺晶型α，所述晶型为无水晶型，所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在17.60±0.20°、24.06±0.20°处具有特征峰，其中17.60±0.20°处的特征峰的相对强度为100％。
7.根据权利要求6的晶型α，其特征在于，所述晶型以2θ角表示的衍射角在20.50±0.20°、25.98±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在17.60±0.20°、20.50±0.20°、24.06±0.20°、25.98±0.20°处具有特征峰，其中17.60±0.20°处的特征峰的相对强度为100％。
优选地，所述晶型以2θ角表示的衍射角在7.78±0.20°、14.30±0.20°、15.76±0.20°、16.22±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述晶型以2θ角表示的衍射角在14.72±0.20°、20.12±0.20°、25.20±0.20°、28.26±0.20°、32.64±0.20°、33.54±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述晶型以2θ角表示的衍射角在8.22±0.20°、11.28±0.20°、24.82±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述晶型以2θ角表示的衍射角在10.22±0.20°、18.40±0.20°、31.23±0.20°、34.98±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述晶型α使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在11.91±0.20°、21.50±0.20°、22.72±0.20°、35.92±0.20°处具有特征峰。
更优选地，其特征在于，所述晶型α使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角具有如下表2所示的特征峰。
最优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图16所示。
8.根据权利要求6或7的晶型α，所述晶型α的含水量随相对湿度的改变而改变较小，例如，在从20％相对湿度到95％相对湿度时，其含水量的质量百分数无明显增加。
优选地，所述晶型α在相对湿度20-95％范围内，其晶型可以稳定不变。
优选地，所述晶型α的热失重分析(TGA)图谱在加热至分解之前无失重现象。
优选地，所述晶型α的差示扫描量热分析(DSC)图谱在191.7±5℃有吸热放热现象，在255.6±5℃有特征熔融峰。
优选地，所述晶型α的红外图谱3344、3193、3092、1703、1674、1242、745cm-1处具有特征峰。
优选地，所述晶型α的拉曼图谱在2964、2904、2858、1668、1601、1408、1297、778、670cm-1处具有特征峰。
还更优选地，所述晶型α的液态核磁共振氢谱H1-NMR(DMSO-d6)δ：2.03(m,1H,CHCH aCHbCH2CONH),2.30(ddd,1H,CHCHaCH bCH2CONH),2.68(t,1H,CH2CH aCHbCONH),2.92(m,1H,CH2CHaCH bCONH),4.15(dd,2H,PhCH2N),5.10(dd,1H,NCHCO),5.42(s,2H,PhNH2),6.79(d,1H,Ph),6.91(d,1H,Ph),7.19(t,1H,Ph),11.00(s,1H,CONHCO)。
9.一种权利要求6-8任一项的无水晶型α的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将过量的来那度胺样品溶于硝基甲烷中；
(2)将步骤(1)所得到的混合物于室温条件下混悬；
(3)将步骤(2)所得产物固液相分离，干燥，即得来那度胺无水晶型formα的固体样品，60～70℃条件干燥；
(4)将步骤(3)中所得固体于乙醇中洗涤、离心、干燥，即得formα的固体样品。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1-4任一项的来那度胺二水合物晶型DH或者权利要求6-8任一项的来那度胺无水晶型α，以及药学上可接受的载体/赋形剂。
优选地，所述该药物组合物中的载体/赋形剂包括稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。
优选地，稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等。
优选地，润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等。
优选地，粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇。
优选地，崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠。
优选地，润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇。
11.一种药物制剂，其特征在于，该药物制剂包含权利要求11所述的药物组合物。
优选地，所述制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂等剂型。更优选为胶囊剂。
12.权利要求1-4任一项的来那度胺二水合物晶型DH或者权利要求6-8任一项的来那度胺无水晶型α在制备用于防治或治疗癌症、炎症和自身免疫疾病的药物中的应用。
优选地，所述应用为防治或治疗癌症。更具体地，为治疗骨髓增生异常综合症和多发性骨髓瘤。
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