CN108586405A - 一种四氢吡喃酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种四氢吡喃酮的制备方法，具体涉及以丙酮和草酸二乙酯为原料，经关环反应、脱羧反应、还原反应三步高产量合成四氢吡喃酮；本发明合成路线提供的四氢吡喃酮的制备方法是一种高收率、低成本、易操作、适宜工业化的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药学领域，具体涉及一种四氢吡喃酮的制备方法。
背景技术
四氢吡喃酮是用于新药和高端化妆品研发的一个重要中间体。随着新药的研发从临床I,临床II,临床III到上市推进，未来该中间体的需求将快速增长。
目前报道的合成方法有两种，如CN103508990A报道的合成方法：将原料3-氯丙酰氯和三氯化铝加入反应釜中，在搅拌下通入乙烯气体，反应釜内温度控制在10℃以下；在反应釜中投入水、盐酸、冷却至0℃，将前一步骤中所产生的反应液吸入到水中，搅拌，分层，得1，5-二氯戊酮；在反应釜中投入水、磷酸、磷酸二氢钠，1，5-二氯戊酮，升温回流，萃取，反应结束后得粗品，经减压精馏即得合格成品四氢吡喃酮。该方法操作安全性不高，三废多，产率低等缺点。CN200480038042报道的合成方法：以1-甲氧基-1-丁烯-3-酮和甲酸甲酯为原料合成1，1，5，5-四甲氧基戊烷-3-酮，然后在硫酸存在下关环，最后氢化还原得到四氢吡喃酮。该方法存在原料不易得，原料价格相对较高，产率不高等缺点。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种四氢吡喃酮的制备方法。
本发明采用以下技术方案：
一种四氢吡喃酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入乙醇，再加入钠，待溶解后，滴加丙酮和草酸二乙酯的混合溶液；滴加完毕后，升温反应2个小时；再将反应液加入到稀盐酸中，升温50℃-80℃反应，反应完毕后，减压蒸出乙醇，降温过滤，烘干，得中间体1；
步骤二：将中间体1加入到邻苯二甲酸二丁酯中，加入铜粉和2，2，-联吡啶，氩气保护；升温至180℃-230℃反应2个小时，降至室温，加入乙酸乙酯，过滤，滤液浓缩至干；然后加入石油醚，搅拌30分钟，过滤，滤饼，用石油醚洗涤，烘干，得中间体2；
步骤三：将中间体2加入到甲苯和甲醇的混合溶剂中，加入催化剂；室温氢化5个小时，压滤，滤液浓缩至干，精馏，得四氢吡喃酮。
优选的，步骤一中所述的升温温度为50℃。
优选的，步骤二中所述的邻苯二甲酸二丁酯体积为所述中间体1重量的2-5倍。
优选的，步骤二中所述的升温温度为210℃。
优选的，步骤三中所述的溶剂体积为中间体2重量的5-10倍。
优选的，步骤三中所述的催化剂为Pd/C、雷尼镍或Pt/C。
优选的，步骤三中所述的室温温度控制在0℃-30℃。
本发明的有益效果在于：本发明以丙酮和草酸二乙酯为原料，经关环反应、脱羧反应、还原反应三步高产量合成四氢吡喃酮；本发明合成路线提供的四氢吡喃酮的制备方法是一种高收率、低成本、易操作、适宜工业化的制备方法。
附图说明
图1为本发明实施例四氢吡喃酮的制备方法的合成反应图。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本实施例提供一种四氢吡喃酮的制备方法，如图1所示，具体包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入3.6L乙醇，再加入235g钠，待溶解后，滴加290g丙酮和1.55kg草酸二乙酯的混合溶液；滴加完毕后，升温60℃反应2个小时；然后将反应液加入到2L的6mol/L稀盐酸中，升温50℃反应，反应完毕后，减压蒸出乙醇，降温过滤，烘干，得到810g中间体1,收率为88％。
步骤二：将100g中间体1加入到300ml邻苯二甲酸二丁酯中，加入10.85g铜粉和4g2，2，-联吡啶，氩气保护；温度升温至210℃反应2个小时，降至室温，加入500ml乙酸乙酯，过滤，滤液浓缩至干；然后加入500ml石油醚，搅拌30分钟，过滤，滤饼，用石油醚洗涤，烘干，得46g中间体2,收率为90％。
步骤三：将30g中间体2加入到200ml甲苯和100ml甲醇的混合溶剂中，加入3g 5％Pd/C，室温氢化5个小时，压滤，滤液浓缩至干，精馏，得到26g四氢吡喃酮，收率为86％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术范围作任何限制，故凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。
Claims (7)
1.一种四氢吡喃酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入乙醇，再加入钠，待溶解后，滴加丙酮和草酸二乙酯的混合溶液；滴加完毕后，升温反应2个小时；再将反应液加入到稀盐酸中，升温50℃-80℃反应，反应完毕后，减压蒸出乙醇，降温过滤，烘干，得中间体1；
步骤二：将中间体1加入到邻苯二甲酸二丁酯中，加入铜粉和2，2-联吡啶，氩气保护；升温至180℃-230℃反应2个小时，降至室温，加入乙酸乙酯，过滤，滤液浓缩至干；然后加入石油醚，搅拌30分钟，过滤，滤饼，用石油醚洗涤，烘干，得中间体2；
步骤三：将中间体2加入到甲苯和甲醇的混合溶剂中，加入催化剂；室温氢化5个小时，压滤，滤液浓缩至干，精馏，得四氢吡喃酮。
2.根据权利要求1所述的一种四氢吡喃酮的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的升温温度为50℃。
3.根据权利要求1所述的一种四氢吡喃酮的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的邻苯二甲酸二丁酯体积为所述中间体1重量的2-5倍。
4.根据权利要求1所述的一种四氢吡喃酮的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的升温温度为210℃。
5.根据权利要求1所述的一种四氢吡喃酮的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的溶剂体积为中间体2重量的5-10倍。
6.根据权利要求1所述的一种四氢吡喃酮的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的催化剂为Pd/C、雷尼镍或Pt/C。
7.根据权利要求1所述的一种四氢吡喃酮的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的室温温度控制在0℃-30℃。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20180928 |