CN108569974A - 一种钯和降冰片烯共催化合成间烷基苯丙氨酸甲酯衍生物的方法 - Google Patents
一种钯和降冰片烯共催化合成间烷基苯丙氨酸甲酯衍生物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108569974A CN108569974A CN201810417241.4A CN201810417241A CN108569974A CN 108569974 A CN108569974 A CN 108569974A CN 201810417241 A CN201810417241 A CN 201810417241A CN 108569974 A CN108569974 A CN 108569974A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl ester
- norbornene
- palladium
- reaction
- nitrophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 7
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title abstract description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 alkane iodide Chemical class 0.000 claims description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 11
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 11
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 claims description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 5
- IJMWOMHMDSDKGK-UHFFFAOYSA-N Isopropyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC(C)C IJMWOMHMDSDKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RMOUBSOVHSONPZ-UHFFFAOYSA-N Isopropyl formate Chemical compound CC(C)OC=O RMOUBSOVHSONPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical class COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 abstract description 25
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 12
- PKEFQSLNTJXAEE-UHFFFAOYSA-N 2-o-tert-butyl 3-o-ethyl 6-oxo-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydroisoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(=O)CCC2CN(C(=O)OC(C)(C)C)C(C(=O)OCC)CC21 PKEFQSLNTJXAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 11
- 239000003426 co-catalyst Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000002848 norbornenes Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 8
- NHIPPLGOPVWXLR-JTQLQIEISA-N methyl (2s)-2-amino-3-(3-methylphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(C)=C1 NHIPPLGOPVWXLR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- QHHWMOKQVCJRPS-KRWDZBQOSA-N (2s)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3-propan-2-ylphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=2C)C)=C1 QHHWMOKQVCJRPS-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- LSNDLIKCFHLFKO-JTQLQIEISA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)propanoate Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1C[C@H](N)C(O)=O LSNDLIKCFHLFKO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URYAFVKLYSEINW-UHFFFAOYSA-N Chlorfenethol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 URYAFVKLYSEINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KKCIOUWDFWQUBT-AWEZNQCLSA-N L-thyronine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(O)C=C1 KKCIOUWDFWQUBT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000857 delta opiate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- QFNHIDANIVGXPE-FNZWTVRRSA-N eluxadoline Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC=C1CN(C(=O)[C@@H](N)CC=1C(=CC(=CC=1C)C(N)=O)C)[C@@H](C)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CN1 QFNHIDANIVGXPE-FNZWTVRRSA-N 0.000 description 1
- 229960002658 eluxadoline Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N ethyl iodoacetate Chemical compound CCOC(=O)CI MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- MBKCAPHZXHQJNI-VIFPVBQESA-N methyl (2s)-2-amino-3-(2-bromophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1Br MBKCAPHZXHQJNI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YITVYXPXJPUFPP-VIFPVBQESA-N methyl (2s)-2-amino-3-(3-bromophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(Br)=C1 YITVYXPXJPUFPP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ITTNEYHOTRRQRM-JTQLQIEISA-N methyl (2s)-2-amino-3-(3-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(OC)=C1 ITTNEYHOTRRQRM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N n-methylphenylalanine Chemical compound CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000929 thyromimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了一种钯和修饰过的降冰片烯(2，3‑二甲酸异丙酯降冰片烯)共催化合成间位烷基化苯丙氨酸甲酯衍生物的方法：在醋酸钯和降冰片烯共同催化下，吡啶作配体，醋酸银当氧化剂，N‑对硝基苯磺酰基(Ns)保护的苯丙氨酸甲酯及碘代烷烃为反应物，甲基叔丁基醚(TBME)为溶剂，80℃下搅拌24h，反应结束后处理得间位烷基化苯丙氨酸甲酯衍生物。本发明的合成方法具有区域选择性高，配体廉价易得，共催化剂降冰片烯易合成，反应底物的官能团普适性较好等特点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种钯和修饰过的降冰片烯共同催化合成间位烷基化苯丙氨酸甲酯衍生物的方法。
背景技术
苯丙氨酸甲酯类化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，其具有显著的生物活性。如下式(1)中的化合物A是保留有效的δ-阿片受体拮抗剂特性最小的肽片段。用(S)-2,6-二甲基酪氨酸(DMT)这种构象受限制的非天然氨基酸替换该二肽中的酪氨酸片段，大大改善了δ- 阿片类药物的亲和力和选择性。自从发现化合物B之后，人们又相继合成了两千多种类似物，其中包括化合物C(Eluxadoline)，这是一种用于治疗以腹泻为主的肠易激综合征(IBS-d)的首选口服药剂((a)Salvadori,S.；Attila,M.；Balboni,G.；Bianchi,C.；Bryant,S.D.；Crescenzi,O.； Guerrini,R.；Picone,D.；Tancredi,T.；Temussi,P.A.；Lazarus,L.H.Mol.Med.1995,1, 678-689.(b)Garnock-Jones,K.P.Drugs.2015,75,1305-1310.)；化合物D为甲状腺素，是调节人体平衡的重要的内分泌激素，在胎儿的发育和成长过程中新陈代谢是不可或缺的，然而只有极少数甲状腺原氨酸能够通过胎盘，因此并不适合对孕妇使用。但是当使用化合物E 3,5- 二甲基-3’-异丙基-L-甲状腺原氨酸(DIMIT)这种甲基取代的拟甲状腺激素时，它能够成功通过胎盘，有潜在的药用价值((a)Jorgensen,E.C.；Murray,W.J.；Block Jr,P.J.Med.Chem.1974,17, 434-439.(b)Halis,G.；Ragosch,V.；Kuhlmann,K.；Ebert,A.D.；Hundertmark,S.Eur.J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol.2001,99,188-194.)。
当前报道合成苯丙氨酸甲酯间位烷基化产物的方法是通过N-二苯甲酮亚胺谷氨酸酯与间位烷基取代的卤代芳烃偶联，然后在盐酸的作用下亚胺发生水解，得到苯丙氨酸甲酯，反应效率低。(Li,K.；Tan,G.；Huang,J.；Song,F.；You,J.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,12942- 12945.)
式(1)具有活性的苯丙氨酸甲酯衍生物
发明内容
本发明的目的在于提供钯和修饰过的降冰片烯共同催化合成间位烷基化苯丙氨酸甲酯衍生物的方法，本发明的合成方法具有区域选择性高、配体廉价易得、共催化剂降冰片烯易合成、反应底物的官能团普适性较好等特点。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种合成间位烷基化苯丙氨酸甲酯衍生物的方法，在醋酸钯和降冰片烯共同催化下，吡啶作配体，醋酸银当氧化剂，N-对硝基苯磺酰基保护的苯丙氨酸甲酯(Ns保护的苯丙氨酸甲酯)及碘代烷烃为反应物，在甲基叔丁基醚(TBME)溶剂中，80℃下搅拌24h，反应制得间位烷基化苯丙氨酸甲酯的产物，化学反应式是：
其中，R1选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴等；R2选自甲基、乙基、乙酸乙酯基等。
Ns保护的苯丙氨酸甲酯的结构通式如下：
优选的，碘代烷烃为下述式1-3中的任意一种，Ns保护的苯丙氨酸甲酯为下述式4-12 中的任意一种：
最优的为碘乙酸乙酯与3-甲基苯丙氨酸甲酯制得3-甲基-5-乙酸乙酯基苯丙氨酸甲酯。
所述的合成间位烷基化苯丙氨酸甲酯衍生物的方法，的具体步骤如下：向耐压管中加入醋酸钯、醋酸银、2,3-二甲酸异丙酯降冰片烯、吡啶、Ns保护的苯丙氨酸甲酯，放入聚四氟乙烯磁石一粒，再加入有机溶剂，封口后于80℃下搅拌反应24h后，冷却至室温，TLC 检测反应完成，把反应液完全转移至圆底烧瓶中，加适量200-300目硅胶，减压蒸馏除去有机溶剂，得到的粗产物通过硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱，得到间位烷基化苯丙氨酸甲酯衍生物。醋酸钯、醋酸银、2,3-二甲酸异丙酯降冰片烯、吡啶、苯丙氨酸甲酯的摩尔比为0.1:3:1.5:0.2:1。
本发明的有益效果：本发明主要是基于天然氨基酸衍生物苯丙氨酸甲酯、基于C-H键活化法实现间位烷基化苯丙氨酸甲酯衍生物的合成，为开发新药奠定了良好的基础。本发明原料苯丙氨酸甲酯、碘代烷、吡啶配体是商业可获得的原料，廉价易得，共催化剂降冰片烯易合成，合成方法具有区域选择性高，反应底物的官能团普适性较好等特点。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施例对本发明所述的技术方案作进一步的说明，但本发明不仅限于此。
原料N-对硝基苯磺酰基保护的苯丙氨酸甲酯(Ns保护的苯丙氨酸甲酯)的制取：将苯丙氨酸甲酯(1.0equiv)溶于DCM，并置于冰浴中，边搅拌边缓慢加入三乙胺(1.5equiv)，然后缓慢加入NsCl(对硝基苯磺酰氯，1.2equiv)，反应过夜。TLC检测反应完全，加入水和DCM，用DCM萃取三次，有机层用饱和的食盐水洗，用无水硫酸钠干燥、浓缩。粗产品进行柱层析，即可得到纯的Ns保护的苯丙氨酸甲酯。
以下是间位烷基化苯丙氨酸甲酯衍生物的合成示例1-8。
实施例1
在10mL耐压管中放入聚四氟乙烯磁石一粒，再加入0.02mmol醋酸钯、0.6mmol 醋酸银，0.15mmol 2,3-二甲酸异丙酯降冰片烯，0.04mmol吡啶，0.2mmol Ns保护的3-甲基苯丙氨酸甲酯，0.7mmol CH3I，最后加入2mL叔丁基甲醚，封口后于80℃下搅拌反应24h 后，冷却至室温，TLC检测反应完成，把反应液完全转移至圆底烧瓶中，加适量200-300目硅胶，减压蒸馏除去有机溶剂，得到的粗产物通过硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱，得到Ns保护的3,5-二甲基苯丙氨酸甲酯(分离产率82％)。以下是产物的表征数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝9.2Hz,2H),7.80(d,J＝9.2Hz,2H),6.82(s,1H),6.61(s,2H),5.20(d,J＝9.2Hz,1H),4.25–4.20(m,1H),3.64(s,3H),3.02(dd,J＝4.8,13.6 Hz,1H),2.85(dd,J＝7.6,13.6Hz,1H),2.21(s,6H),1.57(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.4,149.7,145.5,138.2,134.7,128.9,128.0,127.0,123.9,57.3,52.6,38.8,21.1.HRMS(ESI): m/z[M+H]+calcd for C18H21N2O6S:393.1120；found:393.1122.
实施例2
在10mL耐压管中放入聚四氟乙烯磁石一粒，再加入0.02mmol醋酸钯、0.6mmol 醋酸银，0.15mmol 2,3-二甲酸异丙酯降冰片烯，0.04mmol吡啶，0.2mmol Ns保护的3-甲氧基苯丙氨酸甲酯，0.7mmol CH3I，最后加入2mL叔丁基甲醚，封口后于80℃下搅拌反应24 h后，冷却至室温，TLC检测反应完成，把反应液完全转移至圆底烧瓶中，加适量200-300 目硅胶，减压蒸馏除去有机溶剂，得到的粗产物通过硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱，得到Ns保护的3-甲氧基-5-甲基苯丙氨酸甲酯(分离产率71％)。以下是产物的表征数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),6.50(s,1H),6.41(s,1H),6.31(s,1H),5.58–5.42(m,1H),4.29–4.15(m,1H),3.69(s,3H),3.66(s,3H), 3.03(dd,J＝4.8,13.6Hz,1H),2.81(dd,J＝8.2,14.0Hz,1H),2.21(s,3H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)δ171.3,159.7,149.8,145.5,139.8,136.1,128.0,123.9,122.4,113.2,112.1,57.2,55.0, 52.7,39.0,21.4.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C18H21N2O7S:409.1069；found:409.1070.
实施例3
在10mL耐压管中放入聚四氟乙烯磁石一粒，再加入0.02mmol醋酸钯、0.6mmol 醋酸银，0.15mmol 2,3-二甲酸异丙酯降冰片烯，0.04mmol吡啶，0.2mmol Ns保护的3-溴苯丙氨酸甲酯，0.7mmol CH3I，最后加入2mL叔丁基甲醚，封口后于80℃下搅拌反应24h后，冷却至室温，TLC检测反应完成，把反应液完全转移至圆底烧瓶中，加适量200-300目硅胶，减压蒸馏除去有机溶剂，得到的粗产物通过硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱，得到Ns保护的3溴-5-甲基苯丙氨酸甲酯(分离产率40％)。以下是产物的表征数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(s,1H),6.91(s,1H),6.78(s,1H),5.45(d,J＝9.6Hz,1H),4.25–4.17(m,1H),3.67(s,3H),3.03(dd, J＝4.8,14.0Hz,1H),2.82(dd,J＝8.0,14.0Hz,1H),2.23(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 171.0,150.0,145.4,140.5,137.0,131.,129.2,128.8,128.0,124.1,122.5,57.1,52.9,38.7,21.0. HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C17H18BrN2O6S:457.0069；found:457.0068.
实施例4
在10mL耐压管中放入聚四氟乙烯磁石一粒，再加入0.02mmol醋酸钯、0.6mmol 醋酸银，0.15mmol 2,3-二甲酸异丙酯降冰片烯，0.04mmol吡啶，0.2mmol Ns保护的2-甲氧基苯丙氨酸甲酯，0.7mmol CH3I，最后加入2mL叔丁基甲醚，封口后于80℃下搅拌反应24 h后，冷却至室温，TLC检测反应完成，把反应液完全转移至圆底烧瓶中，加适量200-300 目硅胶，减压蒸馏除去有机溶剂，得到的粗产物通过硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱，得到Ns保护的2-甲氧基-5-甲基苯丙氨酸甲酯(分离产率79％)。以下是产物的表征数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),6.95–6.93(m,1H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),5.68(d,J＝8.4Hz,1H),4.23–4.17(m,1H),3.74(s,3H),3.67(s,3H),2.96(dd,J＝4.8,13.6Hz,1H),2.91(dd,J＝9.2,13.6Hz, 1H),2.15(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.6,155.14,149.6,145.6,131.9,130.2,129.0, 127.9,123.8,123.3,110.5,56.5,55.5,52.6,33.5,20.2.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C18H21N2O7S:409.1069；found:409.1072.
实施例5
在10mL耐压管中放入聚四氟乙烯磁石一粒，再加入0.02mmol醋酸钯、0.6mmol 醋酸银，0.15mmol 2,3-二甲酸异丙酯降冰片烯，0.04mmol吡啶，0.2mmol Ns保护的2-溴苯丙氨酸甲酯，0.7mmol CH3I，最后加入2mL叔丁基甲醚，封口后于80℃下搅拌反应24h后，冷却至室温，TLC检测反应完成，把反应液完全转移至圆底烧瓶中，加适量200-300目硅胶，减压蒸馏除去有机溶剂，得到的粗产物通过硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱，得到Ns保护的2-溴-5-甲基苯丙氨酸甲酯(分离产率42％)。以下是产物的核磁共振表征数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝9.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),5.62(d,J＝10.0Hz,1H),4.38–4.32(m,1H), 3.70(s,3H),3.18(dd,J＝5.2,14.0Hz,1H),2.91(dd,J＝10.0,14.0Hz,1H),2.18(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.5,149.8,145.4,137.6,134.5,132.7,132.5,129.8,128.0),123.9, 121.2,56.0,52.9,39.0,20.6.m/z[M+H]+calcd for C17H18BrN2O6S:457.0069；found:457.0072.
实施例6
在10mL耐压管中放入聚四氟乙烯磁石一粒，再加入0.02mmol醋酸钯、0.6mmol 醋酸银，0.15mmol 2,3-二甲酸异丙酯降冰片烯，0.04mmol吡啶，0.2mmol Ns保护的3-甲基苯丙氨酸甲酯，0.7mmol CH3CH2I，最后加入2mL叔丁基甲醚，封口后于80℃下搅拌反应 24h后，冷却至室温，TLC检测反应完成，把反应液完全转移至圆底烧瓶中，加适量200-300 目硅胶，减压蒸馏除去有机溶剂，得到的粗产物通过硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱，得到Ns保护的3-乙基-5-甲基苯丙氨酸甲酯(分离产率24％)。以下是产物的表征数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(s,1H),6.64(s,2H),5.24(d,J＝9.6Hz,1H),4.24(td,J＝5.2,7.6Hz,1H),3.64(s,3H),3.04(dd,J＝ 4.8,14.0Hz,1H),2.88(dd,J＝7.6,14.0Hz,1H),2.50(q,J＝7.6Hz,2H),2.22(s,3H),1.16(t,J＝ 7.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.2,144.7,138.3,134.7,128.1,127.8,127.3,125.9, 124.0,57.2,52.7,39.1,28.6,21.2,15.5.m/z[M+H]+calcd forC19H23N2O6S:407.1277；found: 407.1282.
实施例7
在10mL耐压管中放入聚四氟乙烯磁石一粒，再加入0.02mmol醋酸钯、0.6mmol 醋酸银，0.15mmol 2,3-二甲酸异丙酯降冰片烯，0.04mmol吡啶，0.2mmol Ns保护的3-甲基苯丙氨酸甲酯，0.7mmol ICH2COOEt，最后加入2mL叔丁基甲醚，封口后于80℃下搅拌反应24h后，冷却至室温，TLC检测反应完成，把反应液完全转移至圆底烧瓶中，加适量200-300 目硅胶，减压蒸馏除去有机溶剂，得到的粗产物通过硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱，得到Ns保护的3-甲基-5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯丙氨酸甲酯(分离产率92％)。以下是产物的表征数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(s,1H),6.79(s,1H),6.69(s,1H),5.55(d,J＝9.2Hz,1H),4.25–4.20(m,1H),4.15(q,J＝7.2Hz, 2H),3.64(s,3H),3.49(s,2H),3.04(dd,J＝5.2,14.0Hz,1H),2.88(dd,J＝7.6,13.6Hz,1H),2.18 (s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.5,171.2,149.8,145.6,138.6,135.1,134.5,129.1, 128.6,128.1,127.4,124.0,61.0,57.1,52.7,40.9,38.9,21.1,14.1.m/z[M+H]+calcd for C21H25N2O8S:465.1332；found:465.1340.
实施例8
在10mL耐压管中放入聚四氟乙烯磁石一粒，再加入0.02mmol醋酸钯、0.6mmol 醋酸银，0.15mmol 2,3-二甲酸异丙酯降冰片烯，0.04mmol吡啶，0.2mmol Ns保护的2-甲氧基苯丙氨酸甲酯，0.7mmol ICH2COOEt，最后加入2mL叔丁基甲醚，封口后于80℃下搅拌反应24h后，冷却至室温，TLC检测反应完成，把反应液完全转移至圆底烧瓶中，加适量 200-300目硅胶，减压蒸馏除去有机溶剂，得到的粗产物通过硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱，得到Ns保护的2-甲氧基-5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯丙氨酸甲酯(分离产率73％)。以下是产物的表征数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(t,J＝8.8Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(dd,J＝8.4,2.0 Hz,1H),6.91(d,J＝2.0 Hz,1H),6.59(d,J＝8.4 Hz,1H),4.24(dt,J＝9.2,4.8 Hz, 1H),4.25(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H),3.71(s,3H),3.66(s,3H),3.46(s,2H),3.02(dd,J＝13.6,4.8 Hz,1H),2.91(dd,J＝13.6,9.0 Hz,1H),1.28(t,J＝7.2 Hz,3H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ 171.7,171.6,156.3,149.7,145.6,132.3,129.6,128.0,126.5,123.9,123.7,110.5,60.9,56.0,55.4, 52.6,40.1,33.8,14.2.m/z[M+H]+calcd for C21H25N2O9S:481.1281；found:481.1284。
Claims (7)
1.一种合成间位烷基化苯丙氨酸甲酯衍生物的方法，其特征在于，在醋酸钯和2,3-二甲酸异丙酯降冰片烯的共同催化下，吡啶作配体，醋酸银当氧化剂，N-对硝基苯磺酰基保护的苯丙氨酸甲酯以及碘代烷烃为反应物，在有机溶剂中反应一段时间，得到间位烷基化苯丙氨酸甲酯衍生物；
所述的N-对硝基苯磺酰基保护的苯丙氨酸甲酯具有如下式所示的结构：
其中，R1选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴，Ns为N-对硝基苯磺酰基的缩写；
所述的2,3-二甲酸异丙酯降冰片烯的结构式为：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碘代烷烃为下述式1-3中的任意一种：
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的N-对硝基苯磺酰基保护的苯丙氨酸甲酯为下述式4-12中的任意一种：
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲基叔丁基醚。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应在温度为80℃、搅拌条件下进行，反应时间为24h。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，醋酸钯、醋酸银、2,3-二甲酸异丙酯降冰片烯、吡啶、N-对硝基苯磺酰基保护的苯丙氨酸甲酯的摩尔比为0.1:3:1.5:0.2:1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，具体步骤如下：向耐压管中按0.1:3:1.5:0.2:1的摩尔比例加入醋酸钯、醋酸银、2,3-二甲酸异丙酯降冰片烯、吡啶、N-对硝基苯磺酰基保护的苯丙氨酸甲酯，再加入有机溶剂，放入聚四氟乙烯磁石一粒，封口后于80℃下搅拌，TLC检测反应至完成，把反应液完全转移至圆底烧瓶中，加适量200-300目硅胶，减压蒸馏除去有机溶剂，得到的粗产物通过硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱，得到间位烷基化苯丙氨酸甲酯衍生物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810417241.4A CN108569974B (zh) | 2018-05-04 | 2018-05-04 | 一种钯和降冰片烯共催化合成间烷基苯丙氨酸甲酯衍生物的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810417241.4A CN108569974B (zh) | 2018-05-04 | 2018-05-04 | 一种钯和降冰片烯共催化合成间烷基苯丙氨酸甲酯衍生物的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108569974A true CN108569974A (zh) | 2018-09-25 |
| CN108569974B CN108569974B (zh) | 2021-10-01 |
Family
ID=63575586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810417241.4A Expired - Fee Related CN108569974B (zh) | 2018-05-04 | 2018-05-04 | 一种钯和降冰片烯共催化合成间烷基苯丙氨酸甲酯衍生物的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108569974B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103012370A (zh) * | 2012-12-26 | 2013-04-03 | 浙江大学 | 钯催化合成取代苯丙氨酸及取代苯基乳酸衍生物的方法 |
| CN106883172A (zh) * | 2017-02-17 | 2017-06-23 | 南京理工大学 | 一种苯丙氨酸类衍生物及其合成方法 |
| WO2017184589A1 (en) * | 2016-04-18 | 2017-10-26 | The Scripps Research Institute | A versatile ligand for palladium-catalyzed meta-c-h functionalizations |
-
2018
- 2018-05-04 CN CN201810417241.4A patent/CN108569974B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103012370A (zh) * | 2012-12-26 | 2013-04-03 | 浙江大学 | 钯催化合成取代苯丙氨酸及取代苯基乳酸衍生物的方法 |
| WO2017184589A1 (en) * | 2016-04-18 | 2017-10-26 | The Scripps Research Institute | A versatile ligand for palladium-catalyzed meta-c-h functionalizations |
| CN106883172A (zh) * | 2017-02-17 | 2017-06-23 | 南京理工大学 | 一种苯丙氨酸类衍生物及其合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108569974B (zh) | 2021-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106748771B (zh) | 一种6-二氟烷基酮的制备方法 | |
| CN108069934B (zh) | 钌催化联苯型芳酮与二苯乙炔反应制备多芳取代萘衍生物的方法 | |
| CN104892614B (zh) | 一种6H‑异吲哚并[2,1‑α]吲哚‑6‑酮衍生物的合成方法 | |
| CN109942616A (zh) | 一种含炔基的芳基酰胺类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110357842B (zh) | 一种氟烷基取代呋喃类化合物及其制备方法 | |
| CN108409628B (zh) | 一种α-芳基腈化合物的制备方法 | |
| CN108569974A (zh) | 一种钯和降冰片烯共催化合成间烷基苯丙氨酸甲酯衍生物的方法 | |
| CN101402573A (zh) | 双羟基-2-酰基苯乙酸酯及其制备方法与应用 | |
| CN114106089A (zh) | 一种经由碳氢活化芳基化合成β2AR别构调节剂化合物的方法 | |
| CN109942615B (zh) | 一种含炔基的芳基胺类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN109912492B (zh) | 一种3-苄叉异吲哚啉-1-酮衍生物的合成方法 | |
| CN108084082A (zh) | 合成[b]-环化吲哚类衍生物的方法 | |
| CN110878099A (zh) | 一种吡咯[1,2,α]吲哚生物碱衍生物的制备方法 | |
| CN113511966B (zh) | 三氟甲基取代二氢菲类化合物的合成方法 | |
| CN113548965B (zh) | 一种1,4烯炔类化合物的制备方法 | |
| CN117304094A (zh) | 一种3-三氟甲基吡啶或3-二氟甲基吡啶类化合物的合成方法 | |
| CN110294708B (zh) | 三氟乙硒基菲啶和3,4-二氢异喹啉类衍生物的制备方法 | |
| CN115108929A (zh) | 一种高区域高立体选择性的-4-烃基-4-氨基-2-氟-2-丁烯酸酯的合成方法 | |
| CN108440585A (zh) | 一种二氢吲哚硼酯的合成方法 | |
| CN108503500A (zh) | 一种一锅法合成2-溴-1-碘二卤代物的方法 | |
| CN107312001A (zh) | 一种不对称合成白坚木属生物碱的方法 | |
| CN110698507B (zh) | 一种芳乙烯基硅烷化合物的制备方法 | |
| CN111362795A (zh) | 一类取代丁酸酯类衍生物的制备方法 | |
| CN107382769B (zh) | 一种1-芳基-3-叠氮基-4，4，4-三氟-1-丁烯化合物的制备方法 | |
| CN112279849A (zh) | 一种n-二氟甲基氮杂吲哚类化合物及其合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20211001 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |