CN108558909B - 综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法。首先通过加入稀硫酸调节克拉维酸叔丁胺盐结晶母液pH至酸性，将结晶母液中的叔丁胺转化成盐并沉淀析出，经过滤后得到叔丁胺硫酸盐和含有克拉维酸的母液；然后，叔丁胺硫酸盐经加水溶解、调节pH至碱性、精馏塔精馏等步骤后可回收叔丁胺；而含有克拉维酸的母液经过树脂脱色、耐有机溶剂膜浓缩、克拉维酸与叔丁胺成盐等过程而回收了克拉维酸。本发明使用全新的工艺成功回收了结晶母液中的有效成分克拉维酸和叔丁胺，不仅能够增加新的经济效益，而且极大地减少了高浓度废水的排放，降低了处理污水的成本，实现了环保清洁绿色生产。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，涉及一种综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，更具体而言，涉及克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中克拉维酸和叔丁胺的综合回收方法。
背景技术
克拉维酸，其化学名称是(2R,5R,Z)-3-(2-羟基亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸，目前主要采用生物发酵法生产，克拉维酸的化学稳定性很差，在水、热及机械剪切力等作用下，其结构会发生改变，从而失去生物活性，因此要从发酵液中去掉杂质，制备高纯度、合乎药典规定的制药产品，发酵液中克拉维酸的提取及精制是很重要的一个环节。下游分离纯化手段通常有超滤、纳滤、膜分离、离子交换、萃取等，在分离纯化过程中还需要将克拉维酸转化为化学性质较为稳定的中间体，最终转化为医学上可接受的克拉维酸盐。
中国专利申请CN1185158A公开了一种棒酸(即克拉维酸)盐的制备，利用棒状链霉菌发酵而制备克拉维酸发酵液，而后使用板框、陶瓷膜、超滤膜等方法除去发酵液中的菌丝体、大部分蛋白质和色素杂质，然后经纳滤膜或反渗透膜浓缩后得到克拉维酸水溶液；其次，在酸性条件下使用与水不互溶的溶剂如乙酸乙酯从克拉维酸水溶液中萃取克拉维酸，萃取液经减压蒸发浓缩和活性炭脱色，得到完全干燥的有机相；而后向该完全干燥的有机相中加入共溶剂甲醇和叔丁胺，克拉维酸叔丁胺盐结晶析出，经过滤、干燥，得到克拉维酸叔丁胺盐晶体。
在克拉维酸叔丁胺盐晶体分离之后残留的结晶母液中仍含有4.0mg/mL～7.0mg/mL的克拉维酸、4.0mg/mL～5.0mg/mL的叔丁胺和大量的乙酸乙酯，以及少量的甲醇，工业生产中由于缺乏综合回收技术一般仅回收乙酸乙酯，母液中的克拉维酸由于加热的原因遭到破坏而白白浪费，而且其降解产物进入污水处理系统，也增加了污水处理的压力。
中国专利申请CN103304583 A公开了一种从克拉维酸胺盐结晶母液中回收克拉维酸的方法，首先通过减压蒸馏浓缩结晶母液，经离子交换树脂去除杂质；然后在pH为1.5～3.0下用乙酸乙酯萃取出克拉维酸，向乙酸乙酯萃取液中加入有机胺成盐，静止分层，收集水相；通过向水相中加入30～45倍的丙酮，得到克拉维酸胺盐。但是，该方法仅只回收了结晶母液中的克拉维酸，而没有涉及结晶母液中叔丁胺等有机胺的回收。因此，如果能够对结晶母液中克拉维酸和有机胺均进行回收，既加强了企业清洁生产集成技术，又可实现资源再利用，在降低污染的同时，还可为企业增加更多的效益。因此，如何有效地综合回收结晶母液中的上述有效成分成为当前克拉维酸生产过程中面临的重要研究课题。
发明内容
技术问题
因此，本发明的目的在于提供一种工艺设计合理、操作简便、回收效果好、产品质量优异且环境友好的克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的综合回收方法。
技术方案
为了实现本发明的上述目的，本发明所采用的技术方案为：首先通过加入稀硫酸调节克拉维酸叔丁胺盐结晶母液pH至酸性，将结晶母液中的叔丁胺转化成盐并沉淀析出，经过滤后得到叔丁胺硫酸盐和含有克拉维酸的母液；然后，叔丁胺硫酸盐经加水溶解、调节pH至碱性、精馏塔精馏等步骤后可回收叔丁胺；而含有克拉维酸的母液经过树脂脱色、耐有机溶剂膜浓缩、克拉维酸与叔丁胺成盐等过程可将克拉维酸转化为克拉维酸叔丁胺盐并沉淀析出，经过滤、洗涤、干燥后得到高质量的克拉维酸叔丁胺盐。
根据本发明，本发明提供的综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，包括如下步骤：
(1)克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中叔丁胺的回收
克拉维酸叔丁胺盐结晶母液经硫酸酸化处理后，结晶母液中的叔丁胺转化成叔丁胺硫酸盐并沉淀析出，经过滤后得到叔丁胺硫酸盐沉淀和含有克拉维酸的母液；然后该叔丁胺硫酸盐沉淀加水溶解后，使用碱调节叔丁胺硫酸盐溶液pH至碱性，经过精馏塔精馏后可回收得到叔丁胺；
(2)从含有克拉维酸的母液中回收克拉维酸
对上述步骤(1)得到的含有克拉维酸的母液，采用阴离子交换树脂进行脱色，而后采用耐有机溶剂膜纳滤浓缩，得到含有克拉维酸的浓缩液；该浓缩液与共溶剂甲醇和有机胺供体叔丁胺混合成盐，得到克拉维酸叔丁胺盐晶体。
有益效果
在本发明中，创造性地将克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中的叔丁胺以转化成硫酸盐的方式与克拉维酸分离并回收；创造性地采用阴离子交换树脂脱色和耐有机溶剂膜浓缩的特定工艺组合方式处理含有克拉维酸的母液，不仅替代了现有常规技术中的减压蒸发浓缩使能耗降低，而且大幅提升了母液中克拉维酸的浓度和质量，为后续制备高质量的克拉维酸叔丁胺盐奠定了基础。
本发明使用全新的工艺成功回收了结晶母液中的有效成分克拉维酸和叔丁胺，不仅能够增加新的经济效益，而且极大地减少了高浓度废水的排放，降低了处理污水的成本，实现了环保清洁绿色生产。
具体实施方式
下面，更具体地说明本发明的综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法。
在所述步骤(1)克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中叔丁胺的回收中，克拉维酸叔丁胺盐结晶母液经硫酸酸化处理后，结晶母液中的叔丁胺转化成叔丁胺硫酸盐并沉淀析出，经过滤后得到叔丁胺硫酸盐沉淀和含有克拉维酸的母液；然后该叔丁胺硫酸盐沉淀加水溶解后，使用碱调节叔丁胺硫酸盐溶液pH至碱性，经过精馏塔精馏后可回收得到叔丁胺。
在本领域中，克拉维酸胺盐中间体生产过程中通常选择叔丁胺作为有机胺供体，如上所述，克拉维酸的乙酸乙酯萃取液浓缩后，在共溶剂甲醇存在条件下进行克拉维酸叔丁胺盐的成盐，在克拉维酸叔丁胺盐结晶分离之后残留的母液，即为克拉维酸叔丁胺盐结晶母液，其中仍含有4.0mg/mL～7.0mg/mL的克拉维酸、4.0mg/mL～5.0mg/mL的叔丁胺、0.3wt％～0.5wt％的水分、大量的乙酸乙酯和共溶剂甲醇。
所述克拉维酸叔丁胺结晶母液可以采用浓度为25wt％～40wt％硫酸进行酸化处理，酸化处理后的母液含有0.5wt％～0.8wt％的水分，其pH一般为2.0～4.0，优选pH为2.5～3.0，在该水分和pH范围内，叔丁胺硫酸盐能以沉淀形式析出并获得最大产率，经抽滤至无乙酸乙酯味后收集得到叔丁胺硫酸盐沉淀。
所述叔丁胺硫酸盐沉淀加水溶解配制成25wt％～30wt％溶液，其pH一般为2.0～3.0；然后使用碱，优选氢氧化钠或氢氧化钠溶液，例如40wt％氢氧化钠溶液调节其pH至11.0～14.0。而后，采用精馏塔，在0.8～0.9atm气压即当地气压下，在65℃～70℃进行精馏，收集顶温为32.0℃～41.5℃之间的馏分，即可得到水分≤0.3wt％、含量≥99.0％的叔丁胺。
在所述步骤(2)从含有克拉维酸的母液中回收克拉维酸的过程中，对上述步骤(1)得到的含有克拉维酸的母液，采用阴离子交换树脂进行脱色，而后采用耐有机溶剂膜纳滤浓缩，得到含有克拉维酸的浓缩液；该浓缩液与共溶剂甲醇和有机胺供体叔丁胺混合成盐，得到克拉维酸叔丁胺盐晶体。
具体地，所述步骤(1)得到的含有克拉维酸的母液以1～2BV/h(柱床体积每小时)的流速通过阴离子交换树脂进行脱色，收集透光率大于等于95％柱出口流出液，即为含有克拉维酸的脱色液，所收集的脱色液中克拉维酸浓度为4.0mg/mL～7.0mg/mL。
其中阴离子交换树脂使用前需要对其进行平衡，平衡液可以采用pH为2～3的0.1～0.3mol/L乙酸-乙酸钠缓冲体系，具体为pH为2.6的0.2mol/L乙酸-乙酸钠缓冲体系，并以1～2BV/h(柱床体积每小时)的流速通过阴离子交换树脂，平衡体积3～5BV(柱床体积)。
所述阴离子交换树脂可以为弱碱性阴离子交换树脂和强碱性阴离子交换树脂中的一种，可以选择罗门哈斯生产的FPA-53型号的阴离子交换树脂、Resindion SRL生产的DA400型号的阴离子交换树脂中的任意一种。
然后，在0～5℃的低温条件下，对含有克拉维酸的脱色液进行纳滤浓缩，可以采用耐有机溶剂的、截留分子量为200～1000道尔顿的膜，优选截留分子量为300～600道尔顿的膜。
所述耐有机溶剂膜，例如，可以是选自聚酰亚胺、硅橡胶、聚丙烯腈、聚磷腈、聚亚胺酯中的一种材料制成的膜或者两种材料制成的复合膜。但是，就耐有机溶剂溶胀性、耐久性、可操作性和纳滤浓缩效率方面，优选聚酰亚胺膜或者具有硅氧烷涂层的聚酰亚胺复合膜。聚酰亚胺膜可以是以芳香二酐与芳香二胺为原料，经聚合制备聚酰胺酸，经过刮膜、相分离、干燥、热亚胺化或化学热亚胺化，得到聚酰亚胺膜。优选的是，以摩尔比为6～4:4～6的2,2-双(3,4-二羧酸苯基)六氟丙烷二酐(6FDA)和均苯四甲酸二酐(PMDA)为芳香二酐，4,4’-二氨基二苯醚(ODA)为芳香二胺，芳香二酐与芳香二胺按摩尔比1:1经聚合制备聚酰胺酸，经过刮膜、相分离、干燥、热亚胺化，得到的耐溶剂聚酰亚胺膜。
在市面上可以得到的耐有机溶剂膜，例如，可以使用Evonik MET Ltd.公司生产的PuraMem S280和PuraMem S600型号的膜，它们是具有硅氧烷涂层的聚酰亚胺复合膜。
在纳滤浓缩后所得到的克拉维酸浓缩液，其中，克拉维酸浓度为30～60mg/mL，更优选为40～50mg/mL，最优选为45～50mg/mL；浓缩液透光率大于等于85％，透光率越高，所得最终克拉维酸胺盐的质量就越好。
而后，将经纳滤浓缩得到的克拉维酸浓缩液与有机胺供体叔丁胺和共溶剂甲醇混合，得到不溶的克拉维酸叔丁胺胺盐，经过滤、洗涤、干燥，得到克拉维酸叔丁胺胺盐晶体。
其中，所述共溶剂优选采用无水甲醇，无水甲醇与克拉维酸浓缩液体积比小于或等于0.1。
有机胺供体叔丁胺优选以乙酸乙酯溶液的形式加入克拉维酸浓缩液和甲醇混合物中，浓度介于0.9～1.1M之间。在混合过程中，克拉维酸与叔丁胺的摩尔比小于或等于1，更优选小于或等于0.9，最优选小于或等于0.8。在0～5℃的低温条件下，叔丁胺乙酸乙酯溶液在60～90分钟内缓慢加入到所述克拉维酸浓缩液和甲醇混合物中，随着叔丁胺的加入和搅拌，克拉维酸叔丁胺盐晶体逐渐析出，养晶60～120分钟后离心分离，得到的克拉维酸叔丁胺盐晶体根据本领域的已知方法洗涤、干燥后可得到最终克拉维酸胺盐晶体产品。
下面，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的保护范围不局限于这些实施例中。
实施例1
取克拉维酸叔丁胺盐结晶母液3L(其中5.54mg/mL的克拉维酸，4.30mg/mL的叔丁胺，0.45wt％的水分，pH为7.25)，使用浓度30wt％硫酸调节该母液pH至2.85，产生大量沉淀，而后过滤，经抽滤至无乙酸乙酯味后收集得到叔丁胺硫酸盐18.3g；使用45g纯化水将其溶解，所得溶液pH为2.87，然后使用40wt％氢氧化钠溶液调节其pH至12.8；而后，采用精馏塔，在当地气压约88.86KPa下，在68℃，对碱化的溶液进行精馏，收集顶温为32.0～41.5℃之间的馏分，得到水分0.25wt％、含量99.28wt％的叔丁胺10.4g，叔丁胺回收率80.6％。
将过滤叔丁胺硫酸盐沉淀后残留的含有克拉维酸的母液2.95L，以2BV/h的流速通过已平衡的FPA-53阴离子交换树脂(pH为2.6的0.2mol/L乙酸-乙酸钠缓冲体系平衡处理过)，收集柱出口流出液，其透光率为98.6％，克拉维酸浓度为5.52mg/mL；然后，在0～5℃的低温条件下，采用截留分子量600道尔顿的耐有机溶剂膜(PuraMem S280)纳滤浓缩克拉维酸至48.0mg/mL，浓缩液体积333mL；向该浓缩液中，加入共溶剂无水甲醇30mL，在90min内加入100mL的摩尔浓度为1.0M叔丁胺乙酸乙酯溶液，将该混合物在5℃下搅拌额外60分钟，经过滤、洗涤和干燥后得克拉维酸叔丁胺盐19.16g，含量为72.22％，总杂0.03％，透光率98.7％，克拉维酸收率83.3％。
实施例2
取克拉维酸叔丁胺盐结晶母液3L(其中4.78mg/mL的克拉维酸，4.70mg/mL的叔丁胺，0.43wt％的水分，pH为7.12)，使用浓度30wt％硫酸调节母液pH至2.01，产生大量沉淀，而后过滤，经抽滤至无乙酸乙酯味后收集得到叔丁胺硫酸盐19.8g；使用45g纯化水将其溶解，所得溶液pH为2.09，然后使用40wt％氢氧化钠溶液调节其pH至13.2；而后，采用精馏塔，在当地气压约88.86KPa下，在68℃，对碱化的溶液进行精馏，收集顶温为32.0～41.5℃之间的馏分，得到水分0.30wt％、含量99.53wt％的叔丁胺11.2g，叔丁胺回收率79.4％。
将过滤叔丁胺硫酸盐沉淀后残留的含有克拉维酸的母液2.91L，以2BV/h的流速通过已平衡的FPA-53阴离子交换树脂(pH为2.6的0.2mol/L乙酸-乙酸钠缓冲体系平衡处理过)，收集柱出口流出液，其透光率为98.5％，克拉维酸浓度为4.83mg/mL；然后，在0～5℃的低温条件下，采用截留分子量600道尔顿的耐有机溶剂膜(PuraMem S600)纳滤浓缩克拉维酸至50.50mg/mL，浓缩液体积273mL；向该浓缩液中，加入共溶剂无水甲醇25mL，在90min内加入87.5mL的摩尔浓度为1.0M叔丁胺乙酸乙酯溶液，将该混合物在5℃下搅拌额外60分钟，经过滤、洗涤和干燥后得克拉维酸叔丁胺盐16.78g，含量为71.95％，总杂0.04％，透光率98.2％，克拉维酸收率84.2％。
实施例3
取克拉维酸叔丁胺盐结晶母液3L(其中5.28mg/mL的克拉维酸，4.53mg/mL的叔丁胺，0.46wt％的水分，pH为7.17)，使用浓度30wt％硫酸调节母液pH至2.63，产生大量沉淀，而后过滤，经抽滤至无乙酸乙酯味后收集得到叔丁胺硫酸盐19.1g；使用45g纯化水将其溶解，所得溶液pH为2.69，然后使用40wt％氢氧化钠溶液调节其pH至13.5；而后，采用精馏塔，在当地气压约88.86KPa下，在68℃，对碱化的溶液进行精馏，收集顶温为32.0～41.5℃之间的馏分，得到水分0.27wt％、含量99.62wt％的叔丁胺10.9g，叔丁胺回收率80.2％。
将过滤叔丁胺硫酸盐沉淀后残留的含有克拉维酸的母液2.93L，以2BV/h的流速通过已平衡的FPA-53阴离子交换树脂(pH为2.6的0.2mol/L乙酸-乙酸钠缓冲体系平衡处理过)，收集柱出口流出液，其透光率为98.6％，其克拉维酸浓度为5.30mg/mL；然后，在0～5℃的低温条件下，采用截留分子量600道尔顿的耐有机溶剂膜(PuraMem S280)纳滤浓缩克拉维酸至45.2mg/mL，浓缩液体积337mL；向该浓缩液中，加入共溶剂无水甲醇30mL，在90min内加入96mL的摩尔浓度为1.0M叔丁胺乙酸乙酯溶液，将该混合物在5℃下搅拌额外60分钟，经过滤、洗涤和干燥后得克拉维酸叔丁胺盐17.91g，含量为72.54％，总杂0.02％，透光率98.9％，克拉维酸收率82.0％。
Claims (11)
1.一种综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，包括如下步骤：
(1)克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中叔丁胺的回收
克拉维酸叔丁胺盐结晶母液经硫酸酸化处理后，结晶母液中的叔丁胺转化成叔丁胺硫酸盐并沉淀析出，经过滤后得到叔丁胺硫酸盐沉淀和含有克拉维酸的母液；然后该叔丁胺硫酸盐沉淀加水溶解后，使用碱调节叔丁胺硫酸盐溶液pH至碱性，经过精馏塔精馏后可回收得到叔丁胺；
(2)从含有克拉维酸的母液中回收克拉维酸
对上述步骤(1)得到的含有克拉维酸的母液，采用阴离子交换树脂进行脱色，而后采用耐有机溶剂膜纳滤浓缩，得到含有克拉维酸的浓缩液；该浓缩液与共溶剂甲醇和有机胺供体叔丁胺混合成盐，得到克拉维酸叔丁胺盐晶体。
2.如权利要求1所述的综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，其特征是，所述克拉维酸叔丁胺盐结晶母液含有4.0mg/mL～7.0mg/mL的克拉维酸、4.0mg/mL～5.0mg/mL的叔丁胺、0.3wt％～0.5wt％的水分，以及含有乙酸乙酯和甲醇。
3.如权利要求1或2所述的综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，其特征是，在所述步骤(1)中，所述克拉维酸叔丁胺结晶母液采用浓度为25wt％～40wt％硫酸进行酸化处理，pH为2.0～4.0。
4.如权利要求1或2所述的综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，其特征是，在所述步骤(1)中，所述叔丁胺硫酸盐沉淀加水溶解配制成25wt％～30wt％溶液，其pH为2.0～3.0；然后使用氢氧化钠或氢氧化钠溶液调节其pH至11.0～14.0；而后，采用精馏塔，在0.8～0.9atm气压，在65℃～70℃进行精馏，收集顶温为32.0℃～41.5℃之间的馏分，即得到水分≤0.3wt％、含量≥99.0％的叔丁胺。
5.如权利要求1或2所述的综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，其特征是，在所述步骤(2)中，所述步骤(1)得到的含有克拉维酸的母液以1～2BV/h的流速通过阴离子交换树脂进行脱色，收集透光率大于等于95％柱出口流出液，即为含有克拉维酸的脱色液，所收集的脱色液中克拉维酸浓度为4.0mg/mL～7.0mg/mL。
6.如权利要求5所述的综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，其特征是，在所述步骤(2)中，所述阴离子交换树脂为弱碱性阴离子交换树脂和强碱性阴离子交换树脂中的一种；在进行脱色前，对阴离子交换树脂进行平衡处理，采用pH为2～3的0.1～0.3mol/L乙酸-乙酸钠缓冲体系以1～2BV/h的流速通过阴离子交换树脂。
7.如权利要求1或2所述的综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，其特征是，在所述步骤(2)中，在0～5℃的低温条件下，采用耐有机溶剂的、截留分子量为200～1000道尔顿的膜对含有克拉维酸的脱色液进行纳滤浓缩，其中所使用的耐有机溶剂的膜为具有硅氧烷涂层的聚酰亚胺复合膜。
8.如权利要求1或2所述的综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，其特征是，在所述步骤(2)中，在0～5℃的低温条件下，采用耐有机溶剂的、截留分子量为200～1000道尔顿的膜对含有克拉维酸的脱色液进行纳滤浓缩，其中所使用的耐有机溶剂的膜为如下得到的聚酰亚胺膜：以摩尔比为6～4:4～6的2,2-双(3,4-二羧酸苯基)六氟丙烷二酐(6FDA)和均苯四甲酸二酐(PMDA)为芳香二酐，4,4’-二氨基二苯醚(ODA)为芳香二胺，芳香二酐与芳香二胺按摩尔比1:1经聚合制备聚酰胺酸，经过刮膜、相分离、干燥、热亚胺化，得到的耐有机溶剂的聚酰亚胺膜。
9.如权利要求7所述的综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，其特征是，在所述步骤(2)中，在纳滤浓缩后所得到的克拉维酸浓缩液，其中，克拉维酸浓度为30～60mg/mL。
10.如权利要求8所述的综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，其特征是，在所述步骤(2)中，在纳滤浓缩后所得到的克拉维酸浓缩液，其中，克拉维酸浓度为30～60mg/mL。
11.如权利要求1或2所述的综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，其特征是，在所述步骤(2)中，所述共溶剂采用无水甲醇，无水甲醇与克拉维酸浓缩液体积比小于或等于0.1；有机胺供体叔丁胺以乙酸乙酯溶液的形式加入克拉维酸浓缩液和甲醇混合物中，浓度介于0.9～1.1M之间，且在混合过程中，克拉维酸与叔丁胺的摩尔比小于或等于1。
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