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CN108558906A - 一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物及其制备方法 Download PDF

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CN108558906A
CN108558906A CN201810490985.9A CN201810490985A CN108558906A CN 108558906 A CN108558906 A CN 108558906A CN 201810490985 A CN201810490985 A CN 201810490985A CN 108558906 A CN108558906 A CN 108558906A
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Abstract

本发明提供了一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物及其制备方法，所述治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物具有如下化学结构式：

Description

一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物及其制备方法
所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，本发明涉及一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物及其制备方法，还涉及苯并吩噁嗪类化合物制备的药物组合物在白内障疾病中的应用。
背景技术
白内障是一种常见的眼部疾病，包括老年性白内障、外伤性白内障、轻度糖尿病性白内障、并发性白内障和先天性白内障，是一种可以导致患者失明的疾病，引起白内障的因素很多，主要和营养素代谢，阳光与紫外线，外界的温度，缺氧，内分泌紊乱，人体发生脱水等因素有关，如老化、遗传、代谢异常、外伤、辐射、中毒和局部营养不良等，均能引起晶状体囊膜损伤或导致晶状体代谢紊乱，致使晶状体蛋白发生变性而混浊。白内障的症状是视物模糊，怕光、多视、近视度增加、看物体颜色较暗或呈黄色，甚至重影及看物体变形等症状，表现为视力进行性减退，有时在光亮的背景下可以看到固定的黑点。根据调查，白内障是最常见的致盲和视力残疾的原因，人类约25％患有白内障，50-60岁老年性白内障的发病率为60-70％，70岁以上的达到80％，80岁以上的老年人几乎达到100％。
目前已有多种药物可用于治疗白内障，如白可明滴眼液、谷胱甘肽滴眼液、眼生素、卡塔林滴眼液、氨肽碘滴眼液及视明露眼水等。
白可明滴眼液：有激活蛋白分解酶的作用，渗入晶状体内可分解并吸收变性蛋白质，改善眼组织的新陈代谢，维持晶状体透明，阻止白内障发展，主要用于早期老年白内障。
谷胱甘肽滴眼液：可阻止晶状体混浊化即阻止白内障的进展，或使之恢复透明。可用于早期老年性白内障的治疗，少数人用后可能出现瘙痒、刺激感、眼部充血、一过性视力模糊等症状，停药后即消失。
眼生素：成分为多样氨基酸、多肽、核苷酸及微量钙、镁等，具有增强眼的新陈代谢，促进角膜上皮组织再生等作用。
卡塔林滴眼液：能阻断氨基酸的异常代谢，使晶体保持透明，可阻止白内障发展。
氨肽碘滴眼液：氨肽碘是一种从动物脏器(眼球及甲状腺)中提取精制而成的生化药品，含有谷氨酸、胱氨酸等多种氨基酸和有机化合碘及多肽等成分，可促进眼部微血管扩张和血液循环，从而改善病眼的新陈代谢，促进病变和渗出物的吸收。
视明露眼水：由金缕梅叶浸液、甘油、硼等配制而成的灭菌水溶液，能促进眼组织血液循环，维持其正常新陈代谢，促进晶状体混浊吸收，阻止白内障病情发展。
虽然有许多药物可用于治疗白内障，但尚无药物可以使白内障的进程逆转。因此，还需要更多的能够用于治疗白内障的药物。白内障的形成与芳香氨基酸的异常代谢产物醌亚胺酸有关，醌亚胺酸与晶状体水溶性蛋白结合，使其变形而混浊有关。而苯并吩噁嗪类化合物能改善芳香氨基酸的代谢异常,抑止醌类的化合物的产生,与晶状体水溶性蛋白质有较强的亲和力，可竞争性抑制醌类物质对晶状体可溶性蛋白质的氧化、变性、混浊化作用，进而阻止白内障病情的发展。
发明内容
针对现有存在的上述问题，本发明的目的之一在于提供一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物。
本发明的目的之一还在于提供一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物的制备方法。
本发明的目的之一还在于提供包含苯并吩噁嗪类化合物、其药学上可接受的盐、同分异构体或溶剂化物作为活性成分的药物组合物。
本发明的目的之一还在于提供上述药物组合物在治疗白内障疾病中的应用。
为实现上述目的，本发明提供了一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物，以吡啶的取代化合物及苯酚的取代化合物作为原料进行制备苯并吩噁嗪类化合物，原料易得，且合成路线短，反应条件温和，操作后处理简单，收率高，所述治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物具有如下化学结构式：
，
X选自氢、卤素、氰基、氨基、硝基或羧基，X位于苯环剩余结合位点中的至少一处，X与苯环上的碳原子共价连接；
R选自C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基或C2-C10杂环基，其中C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基或C2-C10杂环基任选被1至3个选自以下的基团取代：卤素、C1-C4烷基或羟基；R位于苯环剩余结合位点中的至少一处。
进一步地，所述卤素为氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）或碘（I），所述烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性的如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
本发明还提供了一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物的制备方法，该制备方法包含如下合成步骤：
第一步，在装有搅拌器、温度计和冷凝管的三颈烧瓶中加入纯水、化合物（1）和丁二酸酐，水浴升温至80℃后，分三批加入高锰酸钾，保持温度控制在80-85℃，待加入的高锰酸钾反应完全，反应瓶中的溶液为黑褐色无紫色时，再加入下一批高锰酸钾，如此进行，待全部高锰酸钾反应完毕后，保持80-85℃搅拌最少45分钟，趁热抽滤，去除二氧化锰，得到含有化合物（2）的溶液；
第二步，将第一步中含有化合物（2）的溶液用浓盐酸调节溶液PH，使得PH为3.2-3.3，混合搅拌30分钟，于旋转蒸发器中真空浓缩，蒸干后加入乙醇于68℃下回流2h，回流结束后，待混合物冷却进行抽滤，取滤液并烘干，得到化合物（3）；
第三步，将化合物（3）与化合物（4）混合溶于无水DMF中，加热回流30min，溶液由橙色变为深蓝色，TLC检测反应结束，冷却至室温，将混合液倒入氢氧化钠水溶液中，水层以萃取剂洗脱后，合并有机相，无水硫酸钠干燥2h，过滤除去无水硫酸钠，得到化合物（5）；
第四步，将化合物（5）在0-20℃下加入到含有纯水的丙酮溶液中，加入催化剂，充分搅拌1h，后慢慢滴加硫酸，TLC检测反应结束，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经硅胶过滤、重结晶得到化合物（6）。
该制备方法包含如下合成路线：
。
进一步地，所述合成步骤第一步中二氧化锰用热蒸馏水分多次洗涤，直至滤液为无色透明溶液。
进一步地，所述合成步骤第二步中于旋转蒸发器中真空浓缩的温度为45-50℃。
进一步地，所述合成步骤第三步中萃取剂为二氯甲烷以及DCM与甲醇体积比为10:1的混合液，先用二氯甲烷进行洗脱，再用DCM与甲醇体积比为10:1的混合液进行洗脱。
进一步地，所述合成步骤第四步中的催化剂为三氧化铬。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物是包含苯并吩噁嗪类化合物、其药学上可接受的盐、同分异构体或溶剂化物作为活性成分的药物组合物。
进一步地，本发明药物组合物中还含有缓冲盐、渗透压调节剂。根据药物组合物的剂型，药物组合物中还任选的含有防腐剂、增稠剂。
进一步地，本发明所述药物组合物其pH范围优选的保持在6.8-8.0。为了维持本发明药物组合物pH保持在6.8-8.0，可采用的缓冲盐选自硼酸-硼砂、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、硼酸-碳酸钠或硼酸-醋酸钠。
进一步地，本发明所述药物组合物中，优选的其渗透压保持260-340mosm/L。
进一步地，为了维持本发明药物组合物的渗透压，可采用的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘油、葡萄糖、丙二醇或甘露醇。
进一步地，适用于本发明所述药物组合物中的防腐剂选自羟苯乙酯、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定、醋酸氯己定、西曲溴铵、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇或三氯叔丁醇。
进一步地，适用于本发明所述药物组合物中的增稠剂选自玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚维酮或水溶性壳聚糖。
所述药物组合物中(按重量百分比计)含有活性化合物0.8-15.0％。当药物组合物中含有防腐剂或增稠剂时，防腐剂为0.001-5％(按重量百分比计)，增稠剂为0.01-3％(按重量百分比计)。
本发明还提供了上述药物组合物在治疗白内障疾病中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供的苯并吩噁嗪类化合物为散瞳药物，其类似虫眼黄素化合物，能与晶状体水溶性蛋白质有较强的亲和力，可竞争性抑制醌型物质对晶状体可溶性蛋白质的氧化、变性、混浊化作用，防止白内障的发展，对老年性白内障，对糖尿病引起的白内障、外伤及先天性白内障、色素性视网膜炎均有良好的治疗效果，可以用于白内障疾病的深入研究与开发。
2、本发明以吡啶的取代化合物及苯酚的取代化合物作为原料进行制备苯并吩噁嗪类化合物，原料易得，且合成路线短，反应条件温和，操作后处理简单，收率高，尤其是在第二步反应中，用高效液相色谱技术分析化合物（3）的收率为86％以上；在本发明第三步反应中，通过二氯甲烷以及DCM与甲醇体积比为10:1的混合液进行洗脱，可以得到极性最大点的目标化合物（5），大大提高了反应收率。
3、在本发明第四步反应中，采用了氧化法（CrO3-H2SO4-丙酮），该方法可以选择性的将化合物（5）氧化成酮，而不影响其它敏感基团（如不饱和键），亦不影响结构的重排，对苯并吩噁嗪类化合物的合成及工业化具有较现实的意义。
4、本发明通过大鼠与家兔实验证明苯并吩噁嗪类化合物对于白内障具有十分显著的治疗效果，甚至明显优于现用于治疗白内障效果较好的谷胱甘肽，且无毒性作用。
现将通过以下实施例来更充分地描述本发明苯并吩噁嗪类化合物的具体化合物的反应过程和用途。然而，应当注意这些实施例是以说明的方式给出而非限制。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
本发明提供了一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物，所述治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物具有如下化学结构式：
。
本发明在一个实施例中苯并吩噁嗪类化合物选自1-甲氧基-5-氧-9-氨基-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸。
本发明在一个实施例中苯并吩噁嗪类化合物选自1-甲氧基-5-氧-9-氯-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸。
本发明在一个实施例中苯并吩噁嗪类化合物选自1-甲氧基-5-氧-9-羧基-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸。
本发明在一个实施例中苯并吩噁嗪类化合物选自2-甲基羰基-5-氧-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸。
本发明在一个实施例中苯并吩噁嗪类化合物选自1-环丙基-5-氧-9-腈基-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸。
本发明在一个实施例中苯并吩噁嗪类化合物选自2-氯甲基-5-氧-9-腈基-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸。
本发明在一个实施例中苯并吩噁嗪类化合物选自2-苯基-5-氧-9-硝基-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸。
本发明在一个实施例中苯并吩噁嗪类化合物选自2-苯基-5-氧-9-哌啶基-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸。
实施例1
1-甲氧基-5-氧-9-氨基-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸的制备。
合成步骤为：
第一步，在装有搅拌器、温度计和冷凝管的三颈烧瓶中加入纯水（50ml）、4-甲氧基-2-甲基吡啶化合物（1）（10g）和丁二酸酐（8g），水浴升温至80℃后，分三批加入高锰酸钾（共6g），保持温度控制在84℃，待加入的高锰酸钾反应完全，反应瓶中的溶液为黑褐色无紫色时，再加入下一批高锰酸钾，如此进行，待全部高锰酸钾反应完毕后，保持82℃搅拌最少45分钟，趁热抽滤，去除二氧化锰，用热蒸馏水分多次洗涤二氧化锰，直至滤液为无色透明溶液，得到含有1-甲氧基-5-羟基-苯并吡啶-3-羧酸钾化合物（2）的溶液，不需要进行分离1-甲氧基-5-羟基-苯并吡啶-3-羧酸钾化合物（2）；
第二步，将第一步中含有1-甲氧基-5-羟基-苯并吡啶-3-羧酸钾化合物（2）的溶液用浓盐酸调节溶液PH，使得PH为3.25，混合搅拌30分钟，于旋转蒸发器中真空浓缩，温度为46℃，蒸干后加入乙醇于68℃下回流2h，回流结束后，待混合物冷却进行抽滤，取滤液并烘干，得到1-甲氧基-5-羟基-苯并吡啶-3-羧酸化合物（3）（10.36g），用高效液相色谱技术分析其收率为86.2％；
第三步，将1-甲氧基-5-羟基-苯并吡啶-3-羧酸化合物（3）（10.36g）与2-亚硝基3-氨基苯酚化合物（4）（11.5g）混合溶于无水DMF（100ml）中，加热回流30min，溶液由橙色变为深蓝色，TLC检测反应结束，冷却至室温，将混合液倒入5%氢氧化钠水溶液（20ml）中，水层以二氯甲烷（30ml）以及DCM与甲醇体积比为10:1的混合液（50ml）洗脱后，合并有机相，无水硫酸钠干燥2h，过滤除去无水硫酸钠，得到1-甲氧基-5-羟基-9-氨基-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸化合物（5）（19.67g）；
第四步，将1-甲氧基-5-羟基-9-氨基-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸化合物（5）（19.67g）在10℃下加入到含有纯水（20ml）的丙酮溶液（40ml）中，加入催化剂三氧化铬（1.2g），充分搅拌1h，后慢慢滴加硫酸（30ml），TLC检测反应结束，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经硅胶过滤、重结晶得到1-甲氧基-5-氧-9-氨基-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸化合物（6）（17.7g），收率为85.9%。
合成路线为：
。
实施例2
1-甲氧基-5-氧-9-氯-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸的制备。
合成步骤为：
第一步，在装有搅拌器、温度计和冷凝管的三颈烧瓶中加入纯水（50ml）、4-甲氧基-2-甲基吡啶化合物（1）（15g）和丁二酸酐（8.9g），水浴升温至80℃后，分三批加入高锰酸钾（共8g），保持温度控制在80℃，待加入的高锰酸钾反应完全，反应瓶中的溶液为黑褐色无紫色时，再加入下一批高锰酸钾，如此进行，待全部高锰酸钾反应完毕后，保持82℃搅拌最少45分钟，趁热抽滤，去除二氧化锰，用热蒸馏水分多次洗涤二氧化锰，直至滤液为无色透明溶液，得到含有1-甲氧基-5-羟基-苯并吡啶-3-羧酸钾化合物（2）的溶液，不需要进行分离1-甲氧基-5-羟基-苯并吡啶-3-羧酸钾化合物（2）；
第二步，将第一步中含有1-甲氧基-5-羟基-苯并吡啶-3-羧酸钾化合物（2）的溶液用浓盐酸调节溶液PH，使得PH为3.2，混合搅拌30分钟，于旋转蒸发器中真空浓缩，温度为46℃，蒸干后加入乙醇于68℃下回流2h，回流结束后，待混合物冷却进行抽滤，取滤液并烘干，得到1-甲氧基-5-羟基-苯并吡啶-3-羧酸化合物（3）（15.52g），用高效液相色谱技术分析其收率为86.32％；
第三步，将1-甲氧基-5-羟基-苯并吡啶-3-羧酸化合物（3）（15.52g）与2-亚硝基3-氯苯酚化合物（4）（16g）混合溶于无水DMF（120ml）中，加热回流30min，溶液由橙色变为深蓝色，TLC检测反应结束，冷却至室温，将混合液倒入5%氢氧化钠水溶液（25ml）中，水层以二氯甲烷（40ml）以及DCM与甲醇体积比为10:1的混合液（50ml）洗脱后，合并有机相，无水硫酸钠干燥2h，过滤除去无水硫酸钠，得到1-甲氧基-5-羟基-9-氯-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸化合物（5）（29.21g）；
第四步，将1-甲氧基-5-羟基-9-氨基-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸化合物（5）（29.21g）在0℃下加入到含有纯水（30ml）的丙酮溶液（60ml）中，加入催化剂三氧化铬（1.8g），充分搅拌1h，后慢慢滴加硫酸（50ml），TLC检测反应结束，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经硅胶过滤、重结晶得到1-甲氧基-5-氧-9-氯-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸化合物（6）（26.88g），收率为85.1%。
合成路线为：
。
按照与实施例1类似的方法，合成以下化合物即实施例3-实施例8。
实施例3化合物1-甲氧基-5-氧-9-羧基-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸。
实施例4化合物2-甲基羰基-5-氧-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸。
实施例5化合物1-环丙基-5-氧-9-腈基-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸。
实施例6化合物2-氯甲基-5-氧-9-腈基-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸。
实施例7化合物2-苯基-5-氧-9-硝基-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸。
实施例8化合物2-苯基-5-氧-9-哌啶基-5H-吡啶并-[3,2-a]-吩噁嗪-3-羧酸。
对实施例1-8得到的最终化合物分别作为活性成分，组成药物组合物。
下面利用实施例1-8得到的最终化合物对本发明进行具体说明，但本发明并不仅限于此。
下面对本发明实施例1-8得到的最终化合物对白内障的治疗作用进行分析。
（1）、按以下方法将实施例1-8得到的最终化合物配成滴眼剂：
取卡波姆941 10g，加水约700g，静置，使其溶胀，用磷酸盐缓冲液调pH值至中性，得到基质。另取实施例1-8得到的最终化合物（实验组化合物）10g、苯扎氯铵5g加水适量搅拌使成混合物，慢慢加入至上述基质中，搅拌均匀，加水至1000g，真空脱气，在100℃下灭菌30min，即得澄清、透明的眼用凝胶剂。
（2）、白内障治疗作用的实验
选健康纯系的质量为160-210g的Wistar大鼠，雌雄各半体，皮下注射小剂量(4mg/kg)亚硒酸钠，隔日1次，连续3次，进行白内障大鼠造模。取造模成功大鼠80只，随机分为10组，分别为模型组、实验组1-8组和阳性对照组，其中模型组给予注射用水滴眼剂，实验组1-8组分别给予含实施例1-8得到的最终化合物分别配成的滴眼剂，活性化合物的给药剂量为1mg/kg；阳性对照组给予含谷胱甘肽的滴眼剂，谷胱甘肽的给药剂量为1mg/kg。各给药组每日给药2次，连续给药4周。
实验结束时，用双星明滴眼液将各组实验大鼠双眼瞳孔散大，用裂隙灯显微镜检查并记录晶状体混浊情况。晶状体混浊程度参照文献(宋念艺，刘连生，高秋华，补锌对白内障大鼠血液及晶状体中LDH和CuZn-SOD的影响，眼科研究)的标准分级：“-”示无混浊，即晶状体透明；“+”示核混浊，即晶状体核发生混浊，但皮质部仍清亮；“++”示全混浊，即晶状体核及皮质均出现混浊。
实验结果见以下表。
试验结果表明，本发明苯并吩噁嗪类化合物对于白内障具有十分显著的治疗效果，实验组1-8组的大鼠没有发生全混浊的现象，且明显优于现用于治疗白内障效果较好的谷胱甘肽。因此，本发明化合物十分适合用作治疗白内障的药物，效果极好。
对上述实验中实施例1-8得到的最终化合物配成的滴眼剂进行毒性实验。
给40（分5组）只200-260g白色家兔用实施例1-8得到的最终化合物配成的滴眼剂，一天5次，连用20周后，进行肉眼检查、病理组织学检查及扫描电镜检查，结果未发现对眼组织有任何刺激或损伤。
综上述表明，本发明苯并吩噁嗪类化合物无毒性作用。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物，其特征在于，所述治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物具有如下化学结构式：
，
X选自氢、卤素、氰基、氨基、硝基或羧基，X位于苯环剩余结合位点中的至少一处，X与苯环上的碳原子共价连接；
R选自C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基或C2-C10杂环基，其中C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基或C2-C10杂环基任选被1至3个选自以下的基团取代：卤素、C1-C4烷基或羟基；R位于苯环剩余结合位点中的至少一处。
2.根据权利要求1所述的一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物，其特征在于,所述卤素为氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）或碘（I），所述烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性的如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
3.一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包含如下合成步骤：
第一步，在装有搅拌器、温度计和冷凝管的三颈烧瓶中加入纯水、化合物（1）和丁二酸酐，水浴升温至80℃后，分三批加入高锰酸钾，保持温度控制在80-85℃，待加入的高锰酸钾反应完全，反应瓶中的溶液为黑褐色无紫色时，再加入下一批高锰酸钾，如此进行，待全部高锰酸钾反应完毕后，保持80-85℃搅
拌最少45分钟，趁热抽滤，去除二氧化锰，得到含有化合物（2）的溶液；
第二步，将第一步中含有化合物（2）的溶液用浓盐酸调节溶液PH，使得PH为3.2-3.3，混合搅拌30分钟，于旋转蒸发器中真空浓缩，蒸干后加入乙醇于68℃下回流2h，回流结束后，待混合物冷却进行抽滤，取滤液并烘干，得到化合物（3）；
第三步，将化合物（3）与化合物（4）混合溶于无水DMF中，加热回流30min，溶液由橙色变为深蓝色，TLC检测反应结束，冷却至室温，将混合液倒入氢氧化钠水溶液中，水层以萃取剂洗脱后，合并有机相，无水硫酸钠干燥2h，过滤除去无水硫酸钠，得到化合物（5）；
第四步，将化合物（5）在0-20℃下加入到含有纯水的丙酮溶液中，加入催
化剂，充分搅拌1h，后慢慢滴加硫酸，TLC检测反应结束，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经硅胶过滤、重结晶得到化合物（6）。
4.根据权利要求3所述的一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包含如下合成路线：
。
5.根据权利要求3所述的一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物的制备
方法，其特征在于，所述合成步骤第一步中二氧化锰用热蒸馏水分多次洗涤，直至滤液为无色透明溶液。
6.根据权利要求3所述的一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述合成步骤第二步中于旋转蒸发器中真空浓缩的温度为45-50℃。
7.根据权利要求3所述的一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述合成步骤第三步中萃取剂为二氯甲烷以及DCM与甲醇体积比为10:1的混合液，先用二氯甲烷进行洗脱，再用DCM与甲醇体积比为10:1的混合液进行洗脱。
8.根据权利要求3所述的一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述合成步骤第四步中的催化剂为三氧化铬。
9.一种药物组合物，其特征在于,所述药物组合物是包含苯并吩噁嗪类化合物、其药学上可接受的盐、同分异构体或溶剂化物作为活性成分的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的一种药物组合物，所述药物组合物在治疗白内障疾病中的应用。
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