CN108187130B - 一种用于生物损伤修复或止血的试剂及其应用 - Google Patents
一种用于生物损伤修复或止血的试剂及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种用于生物损伤或止血的试剂，所述试剂包括由光响应交联基团修饰的天然生物大分子，以及该光响应交联基团修饰的天然生物大分子的应用和用光响应交联基团修饰的天然生物大分子进行损伤修复或者止血的方法。利用该试剂或者方法可以快速止血，只需要几秒钟就可以。
Description
技术领域
本发明涉及一种光控生物胶水及其应用，具体涉及一种能够进行生物组织修复或者止血功能的试剂以及该试剂的运用。
背景技术
止血和缝合是临床医学中所用到最多的重要技术，直接关系到病人的生命安危，快速止血和伤口缝合可以有效降低伤员的死亡率。然而，对于如肠道内壁出血、脏器弥散性出血和肝脏切除手术等情况下的止血和缝合都没有较为快速和方便操作的方法。
目前国内外主要的止血材料包括纤维蛋白胶、明胶、胶原、氧化纤维素、壳聚糖及藻酸钙等，这些产品多以海绵状、纤维状、粉状、膜状等形式出现。这些产品虽然能够满足一般创伤快速止血的需求，但临床创伤的伤口形式和形状复杂，这些产品可塑性差，不能完全满足患者不同伤口类型和出血量等情况。
近年来，水凝胶因其操作方便，可塑性强，同时又能够维持伤口湿润的外部环境等特点，受到了研究者的广泛关注。Rutledge G. Ellis-Behnke等人利用一种多肽自组装形成的纤维凝胶作为快速止血凝胶，这种自组装的多肽纤维能够促进血小板的凝结，从而在15秒内使血液快速凝固（R.G. Ellis-Behnke, Y.-X. Liang, D.K.C. Tay, P.W.F. Kau,G.E. Schneider, S. Zhang, W. Wu, K.-F. So, Nano hemostat solution: immediatehemostasis at the nanoscale, Nanomedicine: Nanotechnology, Biology andMedicine, 2 (2006) 207-215.）。日本清水庆彦等公开了一种胶原水凝胶，先将胶原与一定比例的聚谷氨酸充分混合，搅拌均匀后加入一定体积的水性碳化二亚胺水溶液，经过5-120秒后制备得到胶原水凝胶，该水凝胶具有成胶速度快、粘结力好、生物相容性好等特点（清水庆彦,胶原凝胶,专利申请号：98805532.5）。Keumyeon Kim等人利用羟基改性的聚乙二醇和单宁酸形成一种TAPE-OH凝胶，这种凝胶能通过氢键与组织形成较强的粘附力，并且能够在30秒内止血（K. Kim, M. Shin, M.-Y. Koh, J.H. Ryu, M.S. Lee, S. Hong, H.Lee, TAPE: A Medical Adhesive Inspired by a Ubiquitous Compound in Plants,Adv. Funct. Mater., 25 (2015) 2402-2410.）。朱麟勇等人N-（2-氨基乙基）-4-（4-（羟甲基）-2-甲氧基-5-硝基苯氧基）丁酰胺修饰的透明质酸混合壳聚糖形成有组织粘附力的非自由基光化学交联水凝胶用于皮肤修复有较好的伤口封闭效果（Yang Y, Zhang J, LiuZ, et al. Tissue‐Integratable and Biocompatible Photogelation by the ImineCrosslinking Reaction. Advanced Materials, 2016）；（非自由基光化学交联水凝胶材料制备方法、其产品及应用见专利申请号：201410698239.0）。
然而，上述的几种凝胶其材料本身的止血速度还不够快速，力学强度和组织的结合力也不够，难以实现较大的出血情况下快速止血。这就需要提供一个改进的材料克服传统技术的一些不足。
发明内容
本发明目的是提供一种光控试剂其应用，改善现有生物胶水材料组织结合力不佳和使用不方便的问题，即通过提供一种新的用于生物损伤或止血的试剂或者材料，用于损伤的修复或者快速止血。
一方面，本发明提供一种用于生物损伤或止血的试剂，所述试剂包括由光响应交联基团修饰的天然生物大分子。在一些优选的方式中，所述的试剂包括其它必要的组分。优选的，所述的其它必要的组分还包括邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子。优选的，所述的试剂还可以包括光引发剂和/或去离子水。
在一些优选的方式中，所述的光响应交联基团修饰的天然生物大分子和/或邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子质量终浓度以去离子水质量计均为0.1~20%。
优选的，所述光引发剂质量终浓度以去离子水质量计为0.001~10%。
优选的，所述光响应交联基团修饰的天然生物大分子中的光响应交联基团的接枝取代率为5~90%。
优选的，光响应交联基团为甲基丙烯酰胺或甲基丙烯酸酐，甲基马来酸酐之一，或者它们的混合物。
优选的，所述邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子中邻硝基苄基类光扳机的接枝取代率为1~100%。
在一些优选的方式中，所述邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子如式（I）所示，式（I）中，R1为-H ，或选自-CO(CH 2)xCH3、-CO(CH2CH2O)xCH3、或-CO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3的酯键类、或，选自-(CH2)xCH3、-(CH2CH2O)xCH3、-(CH2)x(CH2CH2O)yCH3、或，
的醚键类、或者，选自-COO(CH2)xCH3、-COO(CH2CH2O)xCH3、-COO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3的碳酸酯键类、或者，选自-CONH(CH 2)xCH3、-CONH(CH2CH2O)xCH3、-CONH(CH2)x(CH2CH2O)yCH3的异氰酸酯键类，其中x 和y ≥ 0 且为整数；或者，R2为-H 或选自-O(CH 2)xCH3、-O(CH2CH2O)xCH3、-O(CH2)x(CH2CH2O)yCH3的取代基，其中x 和y ≥ 0 且为整数；或者，R3选自氨基类连接键-O(CH2)xCONH(CH2)yNH-、卤代类连接键-O(CH2)x- 和羧基类连接键-O(CH2)xCO-，其中x 和y ≥ 1且为整数；或者，R4为-H 或-CONH(CH2)xCH3，其中x ≥ 0 且为整数；P1为生物大分子；
进一步，优选所述邻硝基苄基类光扳机为邻硝基苄基。
进一步，所述光响应交联基团修饰的天然生物大分子和/或邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子中的天然生物大分子为透明质酸、明胶、海藻酸钠、硫酸软骨素、丝素、壳聚糖、羧甲基纤维素或胶原中的一种或几种混合。
进一步，所述光引发剂为2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮（2-Hydroxy-4'-(2-hydroxyethoxy)-2-methylpropiophenone ，I2959）或苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐（lithium phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate，LAP）中的一种。
优选的，所述的光引发剂与光响应交联基团接枝改性的天然生物大分子的质量比为1~3:100。
进一步，所述光响应交联基团修饰的天然生物大分子的接枝取代率为10~30%。所述邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子的接枝取代率为1~20%。
进一步，所述光响应交联基团修饰的天然生物大分子为接枝取代率为10%的甲基丙烯酸酐修饰的明胶；接枝取代率为90%的甲基丙烯酰胺修饰的明胶；接枝取代率为40%的甲基丙烯酸酐修饰的明胶；接枝取代率为20%的甲基丙烯酰胺修饰的明胶；接枝取代率为30%的甲基丙烯酸酐修饰的胶原；接枝取代率为90%的甲基丙烯酸酐修饰的硫酸软骨素或接枝取代率为10%的甲基丙烯酰胺修饰的羧甲基纤维素中的一种，或者几种混合物。
进一步，所述邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子为接枝取代率为100%的邻硝基苄基修饰的透明质酸；接枝取代率为50%的邻硝基苄基修饰的海藻酸钠；接枝取代率为10%的邻硝基苄基修饰的硫酸软骨素；接枝取代率为30%的邻硝基苄基修饰的明胶；接枝取代率为90%的邻硝基苄基修饰的丝素；接枝取代率为100%的邻硝基苄基修饰的胶原或接枝取代率为10%的邻硝基苄基修饰的壳聚糖中的一种或者几种的混合物。
进一步，所述光响应交联基团修饰的天然生物大分子质量终浓度以去离子水质量计均为3-10%，邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子质量终浓度以去离子水质量计为2-4%，所述光引发剂质量终浓度以去离子水质量计为0.03-0.2%。
另一方面，本发明提供光响应交联基团修饰的天然生物大分子在制备组织修复或者止血试剂中的用途。在一些优选的方式中，所述的试剂还包括邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子。优选的，所述的试剂还包括光引发剂和/或去离子水。优选的所述光引发剂质量终浓度以去离子水质量计为0.001~1%。
在一些优选的方式中，所述的试剂中光响应交联基团修饰的天然生物大分子和邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子质量终浓度以去离子水质量计均为0.1~10%。
优选的所述光响应交联基团修饰的天然生物大分子中光响应交联基团的接枝取代率为10~90%。优选的，光响应交联基团为甲基丙烯酰胺或甲基丙烯酸酐。
优选的，所述邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子中邻硝基苄基类光扳机的接枝取代率为1~100%。
再一方面，本发明还提供一种所述光控生物胶水在制备止血试剂中的应用。
本发明还提供一种所述光控生物胶水在制备组织修补试剂中的应用。
进一步，所述的应用为：将所述光控生物胶水注射于出血创口或需要修补的组织位置，同时用波段为350~450 nm，能量密度为20~150 mW/cm2的光照射1~10 s，即可使生物胶水发生交联固化，实现快速止血或组织粘连修补。
另一方面，本发发明还提供一种生物组织修补或者止血的方法，所述的方法包括：提供一种试剂，所述的试剂包括光响应交联基团修饰的天然生物大分子；
施加所述的试剂给所述的生物组织或者出血处的组织。
所述的方法包括，将所述光控生物胶水注射于出血创口或需要修补的组织位置。
在一些优选的方式中，所述的方法：包括用波段为350~450 nm，能量密度为20~150mW/cm2的光照射。优选的，照射的时间为1~10 s，即可使生物胶水发生交联固化，实现快速止血或组织粘连修补。
在一些优选的方式中，所述的试剂还包括邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子。优选的，所述的试剂还包括光引发剂和/或去离子水。优选的所述光引发剂质量终浓度以去离子水质量计为0.001~1%。
在一些优选的方式中，所述的试剂中光响应交联基团修饰的天然生物大分子和邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子质量终浓度以去离子水质量计均为0.1~10%。
优选的所述光响应交联基团修饰的天然生物大分子中光响应交联基团的接枝取代率为10~90%。优选的，光响应交联基团为甲基丙烯酰胺或甲基丙烯酸酐。
优选的，所述邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子中邻硝基苄基类光扳机的接枝取代率为1~100%。
我们研究小组惊奇的发现，光响应交联基团修饰的天然生物大分子可以快速增强伤口的愈合和修复，以及具有快速的止血功能。特别的，与邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子一起使用，可以显著增强运用效果。
我们推测，光响应交联基团修饰的天然生物大分子的作用主要是以下两个方面：1.光响应交联基团光照后自交联从而快速成胶；2.提供氨基与邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子光照后产生的醛基反应，增加胶体力学强度。在实际中，邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子的作用主要是：1. 邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子光照后产生的醛基与组织表面的氨基反应使凝胶产生强的组织粘附力；2. 邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子光照后产生的醛基与光响应交联基团修饰的天然生物大分子上的氨基反应，增加胶体力学强度。
本发明利用邻硝基苄基类光扳机在光照激发后产生醛基，产生的醛基和氨基能够反应形成强力化学键的原理，让邻硝基苄基类光扳机修饰的天然大分子与创口周边的组织结合（起到组织黏连的主要作用的就是邻硝基苄基类光扳机小分子光照后产生醛基，与组织中的氨基发生化学键合），强力粘合在创口表面，同时，光响应交联基团修饰的天然生物大分子在光照下迅速固化封闭伤口，达到快速止血以及伤口修补的目的，是一种理想的快速止血材料和可代替部分伤口缝合的生物胶水材料。
有益效果
本发明的光控生物胶水的生物粘性，可以通过光照激活来控制。光照激发前，生物胶水中不含醛基，无法与组织上的氨基发生反应，因此没有组织粘性。光照激活后，邻硝基苄基类光板机分子上产生醛基，能够快速与组织上的氨基发生反应，从而使生物胶水具有较好的生物粘性。通过增加邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子的浓度，可以增加生物胶水的粘性。
本法发明采用光响应交联基团修饰的天然生物大分子和邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子，生物安全性好，用法简单可用于医用止血、组织粘合修补领域，可以在1~30秒内成胶，实现快速止血和组织修补。
附图说明
图1为本发明实施例1所述胶水成胶前后的照片。
图2为本发明用于大鼠肝切除止血的流程照片，其中，A为切除部分肝叶，B持续流血，C涂上胶水，D光照，E光照后立刻停止流血，F继续观察30分钟后为发现流血。
图3为本发明用于兔子股动脉止血的流程照片，其中，A分离出股动脉，B 用血管钳夹住两端，用手术刀在股动脉上开一个1mm的小口，C 松开近心端血管夹，缺口处有血液喷出，D 在缺口处涂上胶水，E 光照，F 光照后松开近心端血管夹，缺口处未观察到流血，G 剪断缺口与远心端之间的位置，H 剪断瞬间血液喷出，证明血管畅通。
图4为本发明用于兔子大肠破损修复的流程照片，其中A 在肠上剪一个3mm的缺口， B 在肠上游注射碘伏，发现碘伏都从缺口处漏出，C 在缺口上涂胶，D 光照，E 光照封闭缺口后在肠上游注射碘伏，为发现缺口处有碘伏渗出，肠下游有明显鼓胀， F缺口下游，发现碘伏流出，证明切口处密封完好且不影响肠道通常。
详细说明
生物胶水
这里所述的生物胶水并不是普通意义的胶水，而是一种能够进行生物组织修复或者具有止血功能的一种试剂。生物修复一般是生物组织或者细胞或者器官具有损伤而进行伤口的愈合过程。为了加速愈合，需要额外添加或者施加一些试剂来加速愈合。这里的损伤一般是指生物体手术过程中或者过程后对伤口的缝合和止血，或者是其它情况下造成的损伤的修复或者止血。这里的损伤一般包括手术过程中的创伤，也包括非手术过程中的创伤，例如交通事故、战争、自然灾难等事件中对生物的组织、器官或者细胞的损伤，也包括生物体自身生理性疾病而引起的组织、器官或者组织的损伤。一般损伤会有出血，但是并不是所有的损伤具有出血，一般出血在大多数情况下生物会有损伤。特别的，本发明特备对于比较验证的损伤的修复和止血功能，例如严重损伤后的大出血，本发明的试剂具有快速止血的功能。所谓的修复是指使用本发明的试剂后，不仅可以快速止血，还可以促进伤口愈合的能力。无论如何，本发明的试剂可以进行快速止血，或者可以进行快速修复的，后者两者兼而有之。
光响应交联基团修饰的天然生物大分子
本发明小组意外发现，光响应交联基团修饰的天然生物大分子可以被用来进行损伤组织的修复或者止血功能。该物质的一般的作用可能是伤口封闭用，所谓的封闭仅仅是对伤口进行密封，就像有开口进行补丁的作用，但并不能促进伤口的愈合或者具有止血的功能，而本发明小组意外发现，它具有这一新的作用和功能。
在一些具体的实施方式中，光响应交联基团为甲基丙烯酰胺或甲基丙烯酸酐，甲基马来酸酐之一，或者它们的混合物。或者，选在与Colosi C, Shin S R, Manoharan V,et al. Microfluidic Bioprinting of Heterogeneous 3D Tissue Constructs UsingLow-Viscosity Bioink[J]. Advanced Materials, 2016, 28(4): 677-684中所列举的光响应交联基团，或者其他一些能够具有光响应的基团都可以作为本发明来使用。
在一些具体的实施方式中，这些光响应交联基团能够与天然大分子进行交联。进一步，所述光响应交联基团修饰的天然生物大分子可以为透明质酸、明胶、海藻酸钠、硫酸软骨素、丝素、壳聚糖、羧甲基纤维素或胶原中的一种或几种混合，或者其他已知的或者将来出现的大分子物质，或者先后人工合成的分子进行交联。天然的大分子仅仅是一个优选的方案，这些天然大分子也可以经过人工的改良，修饰，或者再加工而形成，再次不在详细阐述。
进一步，所述光响应交联基团修饰的天然生物大分子的接枝取代率为1~100%。，可以为1%、 2%、 3%、 5%、 10%、 15%、 20%、 25%、 30%、 35%、 40%、 45%、 50%、 60%、70%、80%、 90%、100%；或者以上任意两个数值之间的范围。
进一步，所述光响应交联基团修饰的天然生物大分子为接枝取代率为10%的甲基丙烯酸酐修饰的明胶；接枝取代率为90%的甲基丙烯酰胺修饰的明胶；接枝取代率为40%的甲基丙烯酸酐修饰的明胶；接枝取代率为20%的甲基丙烯酰胺修饰的明胶；接枝取代率为30%的甲基丙烯酸酐修饰的胶原；接枝取代率为90%的甲基丙烯酸酐修饰的硫酸软骨素或接枝取代率为10%的甲基丙烯酰胺修饰的羧甲基纤维素中的一种，或者几种混合物。可选的，也可是其它大分子；接枝取代可以根据实际情况进行任意调整。
邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子
在一些方式中，所述邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子中邻硝基苄基类光扳机的接枝取代率为1~100%。在一些优选的方式中，所述邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子如式（I）所示，式（I）中，R1为-H ，或选自-CO(CH 2)xCH3、-CO(CH2CH2O)xCH3、或-CO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3的酯键类、或，选自-(CH2)xCH3、-(CH2CH2O)xCH3、-(CH2)x(CH2CH2O)yCH3、或，
的醚键类、或者，选自-COO(CH2)xCH3、-COO(CH2CH2O)xCH3、-COO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3的碳酸酯键类、或者，选自-CONH(CH 2)xCH3、-CONH(CH2CH2O)xCH3、-CONH(CH2)x(CH2CH2O)yCH3的异氰酸酯键类，其中x 和y ≥ 0 且为整数；或者，R2为-H 或选自-O(CH 2)xCH3、-O(CH2CH2O)xCH3、-O(CH2)x(CH2CH2O)yCH3的取代基，其中x 和y ≥ 0 且为整数；或者，R3选自氨基类连接键-O(CH2)xCONH(CH2)yNH-、卤代类连接键-O(CH2)x- 和羧基类连接键-O(CH2)xCO-，其中x 和y ≥ 1 且为整数；或者，R4为-H 或-CONH(CH2)xCH3，其中x ≥ 0 且为整数；P1为生物大分子；
在一些具体的方式中，优选所述邻硝基苄基类光扳机为邻硝基苄基。
在一些具体的实施方式中，邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子中的天然生物大分子为透明质酸、明胶、海藻酸钠、硫酸软骨素、丝素、壳聚糖、羧甲基纤维素或胶原中的一种或几种混合。
方法
本发明提供一种快速止血的方法，该方法包括把光响应交联基团修饰的天然生物大分子与出血部位接触,然后进行光照。在一些优选的方式中，在进行光照前，把邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子与出血部位接触，然后进行光照处理。 在一些方式中，先把光响应交联基团修饰的天然生物大分子和邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分混合形成混合试剂，然后让混合物与出血部位接触，然后进行光照处理在在一些优选的方式中，所述的混合物还包括光引发剂和/或去离子水。优选的所述光引发剂质量终浓度以去离子水质量计为0.001~1%。在一些优选的方式中，所述的试剂中光响应交联基团修饰的天然生物大分子和邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子质量终浓度以去离子水质量计均为0.1~10%。优选的所述光响应交联基团修饰的天然生物大分子中光响应交联基团的接枝取代率为10~90%。优选的，光响应交联基团为甲基丙烯酰胺或甲基丙烯酸酐。优选的，所述邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子中邻硝基苄基类光扳机的接枝取代率为1~100%。
另一方面，本发发明还提供一种生物组织修补或者止血的方法，所述的方法包括：提供一种试剂，所述的试剂包括光响应交联基团修饰的天然生物大分子；施加所述的试剂给所述的生物组织或者出血处的组织。所述的方法包括，将所述光控生物胶水注射于出血创口或需要修补的组织位置。在一些优选的方式中，所述的方法：包括用波段为350~450nm，能量密度为20~150 mW/cm2的光照射。优选的，照射的时间为1~10 s，即可使生物胶水发生交联固化，实现快速止血或组织粘连修补。在一些优选的方式中，所述的试剂还包括邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子。优选的，所述的试剂还包括光引发剂和/或去离子水。优选的所述光引发剂质量终浓度以去离子水质量计为0.001~1%。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，这些阐述仅仅是表明该发明是如何实现的，但是并不是对本发明做进一步的限制 。
本发明实施例所述光响应交联基团修饰的天然生物大分子制备参考文献ColosiC, Shin S R, Manoharan V, et al. Microfluidic Bioprinting of Heterogeneous 3DTissue Constructs Using Low‐Viscosity Bioink[J]. Advanced Materials, 2016, 28(4): 677-684. 中所述的方法合成，本文献的全部作为本发明具体实施方式中的一种。
邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子参考专利申请201410698239.0合成。
实施例1
1）将150mg接枝取代率为100%的邻硝基苄基修饰的透明质酸 (HA-NB，参考专利申请201410698239.0中实施例一合成) 、500mg接枝取代率为10%的甲基丙烯酸酐修饰的明胶（GELMA）和10mg的苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐（LAP）溶于10 ml（即10g）去离子水中，混合均匀，配制成含有质量浓度1.5%的HA-NB、质量浓度5%的GELMA和质量浓度0.1%的LAP的光控生物胶水。
2）将步骤1）制备的光控生物胶水涂抹于伤口出血处，随后用波段为365 nm，能量密度为60 mW/cm2的光照射1s，即可使生物胶水固化，实现2s内快速止血。
实施例2
1）将100mg接枝取代率为50%的邻硝基苄基修饰的海藻酸钠 (ALG-NB，参考专利申请201410698239.0中实施例二合成) 、200mg接枝取代率为90%的甲基丙烯酰胺修饰的明胶（GELMA）和4mg的苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐（LAP）溶于10 ml去离子水中，混合均匀，配制成含有质量浓度1%的ALG -NB、质量浓度2%的GELMA和质量浓度0.04%的LAP的光控生物胶水。
2）将步骤1）制备的光控生物胶水涂抹于伤口出血处，随后用波段为350 nm，能量密度为20 mW/cm2的光照射2s，即可使生物胶水固化，实现5s内快速止血。
实施例3
1）将300mg接枝取代率为10%的邻硝基苄基修饰的硫酸软骨素 (CS-NB，参考专利申请201410698239.0中实施例一合成) 、10mg接枝取代率为40%的甲基丙烯酸酐修饰的明胶（GELMA）和0.2mg的苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐（LAP）溶于10 ml去离子水中，混合均匀，配制成含有质量浓度3%的CS-NB、质量浓度0.1%的GELMA和质量浓度0.002%的LAP的光控生物胶水。
2）将步骤1）制备的光控生物胶水涂抹于伤口出血处，随后用波段为450 nm，能量密度为150 mW/cm2的光照射10s，即可使生物胶水固化，实现10s内快速止血。
实施例4
1）将1 g接枝取代率为30%的邻硝基苄基修饰的明胶 (Gel-NB，参考专利申请201410698239.0中实施例一合成)、1 g接枝取代率为20%的甲基丙烯酰胺修饰的明胶（GELMA）和20mg的苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐（LAP）溶于10 ml去离子水中，混合均匀，配制成含有质量浓度10%的Gel -NB、质量浓度10%的GELMA和质量浓度0.2%的LAP的光控生物胶水。
2）将步骤1）制备的光控生物胶水涂抹于伤口出血处，随后用波段为385 nm，能量密度为20 mW/cm2的光照射2s，即可使生物胶水固化，实现2s内快速止血。
实施例5
1）将10 mg接枝取代率为90%的邻硝基苄基修饰的丝素 (Silk-NB，参考专利申请201410698239.0中实施例一合成) 、600mg接枝取代率为30%的甲基丙烯酸酐修饰的胶原（ColMA）和12 mg的2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮（I2959）溶于10 ml去离子水中，混合均匀，配制成含有质量浓度0.1%的Silk-NB、质量浓度6%的ColMA和质量浓度0.12%的LAP的光控生物胶水。
2）将步骤1）制备的光控生物胶水涂抹于伤口出血处，随后用波段为405 nm，能量密度为100 mW/cm2的光照射5s，即可使生物胶水固化，实现6s内快速止血。
实施例6
1）将500mg接枝取代率为100%的邻硝基苄基修饰的胶原 (Col-NB，参考专利申请201410698239.0中实施例一合成) 、500mg接枝取代率为90%的甲基丙烯酸酐修饰的硫酸软骨素（SilkMA）和10mg的2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮（I2959）溶于10 ml去离子水中配制成含有质量浓度5%的HA-NB、质量浓度5%的SilkMA和质量浓度0.1%的LAP的光控生物胶水。
2）将步骤1）制备的光控生物胶水涂抹于伤口出血处，随后用波段为385 nm，能量密度为120 mW/cm2的光照射5s，即可使生物胶水固化，实现5s内快速止血。
实施例7
1）将500mg接枝取代率为10%的邻硝基苄基修饰的壳聚糖 (CS-NB，参考专利申请201410698239.0中实施例三合成) 、500mg接枝取代率为10%的甲基丙烯酰胺修饰的羧甲基纤维素（CMCMA）和10mg的2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮（I2959）溶于10 ml去离子水中，混合均匀，配制成含有质量浓度5%的CS-NB、质量浓度5%的CMCMA和质量浓度0.1%的LAP的光控生物胶水。
2）将步骤1）制备的光控生物胶水涂抹于伤口出血处，随后用波段为385 nm，能量密度为120 mW/cm2的光照射5s，即可使生物胶水固化，实现5s内快速止血。
实施例 8
1）将150mg接枝取代率为5%的邻硝基苄基修饰的透明质酸 (HA-NB，参考专利申请201410698239.0中实施例一合成) 、500mg明胶（Gelatin）10mg的苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐（LAP）溶于10 ml（即10g）去离子水中，混合均匀，配制成含有质量浓度1.5%的HA-NB，质量浓度5%的Gelatin和质量浓度0.1%的LAP的光控生物胶水。
2）将步骤1）制备的光控生物胶水涂抹于伤口出血处，随后用波段为365 nm，能量密度为60 mW/cm2的光照射30s，生物胶水会缓慢固化，但会被流血冲走，无法实现止血。这就说明单独的邻硝基苄基修饰的大分子物质不能实现快速的止血，这也就说明本发明光响应交联基团修饰的天然生物大分子可以显著提高邻硝基苄基修饰的大分子物质的止血效果。
实施例 9
1）100mg明胶（GELMA）和10mg的苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐（LAP）溶于10 ml（即10g）去离子水中，混合均匀，配制成含有质量浓度10%的GELMA和质量浓度0.1%的LAP的光控生物胶水。
2）将步骤1）制备的光控生物胶水涂抹于伤口出血处，随后用波段为365 nm，能量密度为60 mW/cm2的光照射60s，生物胶水会快速固化，但会被流血冲走，无法实现止血。
实施例10 光控生物胶水应用于大鼠肝切除止血和修复
（1）分组及试剂：
a、光控生物胶水质量浓度组成：5%GelMA（接枝率为10%），1.5% HA-NB（接枝率为7%），0.05% LAP，溶剂为去离子水。
b、光控生物胶水：10％ GelMA（接枝率为10%），2.5% HA-NA（接枝率为10%），0.1%LAP，溶剂为去离子水。
c、光控生物胶水：10％ GelMA（接枝率为10%），0.1% LAP，溶剂为去离子水。
d、光控生物胶水：10％ Gelatin，2.5% HA-NA（接枝率为10%），0.1% LAP，溶剂为去离子水。
e、纤维蛋白粘合剂，购自上海莱士血液制品股份有限公司，批号：国药准字S20030070。
f、空白对照：用去离子水代替。
（2）实验
采用SD 大鼠，每只大鼠均接受开腹大块肝叶切除，建立创伤模型。为保持数据可比性，6 种材料(a:5%GelMA，1.5% HA-NB，0.05% LAP- 光致原位成胶；b: 10％ GelMA，2.5%HA-NA，0.1% LAP- 光致原位成胶；c：10%GelMA，0.1%LAP-光致原位成胶；d：10% Gelatin，2.5% HA-NA ，0.1%LAP-光致原位成胶；e: 商品纤维蛋白粘合剂；f: 模型空白组)在大鼠的肝叶切除后切面处不做其他处理直接观察，每组10 只。
材料应用后观察（a、b、c涂上后，用365nm波段，能量密度60 mW/cm2的光照射2 s；d涂上后，用365nm波段，能量密度60 mW/cm2的光照射2 s；e直接涂上；f不做任何处理），a组光照后立刻止血，随后30分钟内未观察到流血；b组光照后立刻止血，随后30分钟内未观察到流血；c组光照后立刻成胶，但粘附不劳易脱落，有血液继续渗出；d组光照后缓慢成胶，未固化前即被血液冲走，有血液继续渗出，就算光照射30秒后任然不能成胶，未固化前即被血液冲走，有血液继续渗出；e组涂上后在切面处成胶，但粘附不牢易脱落，有血液继续渗出；f组持续流血。
如图2所示，光控生物胶水的快速止血能力明显好于商品化粘合剂材料和模型空白组。术后缝合继续饲养观察，1周后e、f组老鼠全部死亡，a组1只死亡，b组全部存活，c组3只死亡，d组5只死亡；2周后a组存活9只，b组存活10只，且状态良好，体重明显增重。证明本发明的光控生物试剂材料对组织和细胞是生物友好的；c组5只存活，d组2只存活，状态萎靡，体型较瘦弱。
实施例11光控生物胶水应用于家兔动脉缺损止血
（1）分组及试剂：
a、光控生物胶水质量浓度组成：5%GelMA（接枝率为20%），1.5% HA-NB（接枝率为3%），0.05% LAP，溶剂为去离子水。
b、光控生物胶水：10％ GelMA（接枝率为10%），0.1% LAP，溶剂为去离子水。
c、光控生物胶水：10％ Gelatin，2.5% HA-NA（接枝率为10%），0.1% LAP，溶剂为去离子水。d、纤维蛋白粘合剂，购自上海莱士血液制品股份有限公司。
e、空白对照：用去离子水代替。
（2）实验
采用新西兰雄性大白兔，实验前按体重随机分组( 每组5 只) ：a: 5％ GelMA，1.5% HA-NB，0.05% LAP- 光致原位成胶；b：10%GelMA，0.1%LAP-光致原位成胶；c：10%Gelatin，2.5% HA-NA ，0.1%LAP-光致原位成胶；d: 商品纤维蛋白粘合剂、e: 模型空白组。每只动物均接受股动脉创伤处理（1mm大切口），建立动脉损伤模型模型。在股动脉损伤处应用材料后（a、b组涂上后，用365nm波段，能量密度60 mW/cm2的光照射2 s；c组涂上后，用365nm波段，能量密度60 mW/cm2的光照射30 s；d、e直接涂上），松开止近心端血管钳，如图3所示，a组30分钟内未观察出血，证明光控生物胶水止住动脉损伤处血流，剪开远心端血管后血液喷出，证明动脉通畅，光控生物胶水没有堵塞动脉。b组松开近心端血管钳后立刻有血液喷出；c组松开近心端血管钳后，损伤处5秒内有血液喷出，随后持续流血；d组松开近心端血管钳后，损伤处2秒内有血液喷出，随后持续流血。e组松开近心端血管钳后立刻有血液喷出。这些结果证明光控生物胶水比商品化粘合剂和对照组有更好的止血效果。
实施例12光控生物胶水应用于家兔肠漏修复
（1）分组及试剂：
a、光控生物胶水质量浓度组成：5%GelMA（接枝率为20%），1.5% HA-NB（接枝率为7%），0.05% LAP，溶剂为去离子水。
b、纤维蛋白粘合剂，购自上海莱士血液制品股份有限公司。
c、空白对照：用去离子水代替。
（2）实验
采用新西兰雄性大白兔，实验前按体重随机分组( 每组5 只) ：a: 5％ GelMA，1.5% HA-NB，0.05% LAP- 光致原位成胶；b: 商品纤维蛋白粘合剂、c: 模型空白组。每只动物均接受开腹和大肠创伤处理（3mm创口），建立肠漏模型。
在创口处应用材料（a组涂上后，用365nm波段，能量密度60 mW/cm2的光照射2 s；b直接涂上，c不做任何处理），随后在上端用注射器往肠下端注射碘伏。a组碘伏注射后顺利通过创口处，肠有明显鼓胀现象，未观察到渗漏现象；将创口下端出肠戳破，有大量碘伏流出，证明上端创口处封闭良好，且没有堵塞内部肠道，如图4所示。b组碘伏注射后，肠有明显鼓胀现象，随后有碘伏渗出。c组碘伏注射后直接从创口处流出，未观察到肠鼓胀现象。这些结果证明光控生物胶水比商品化粘合剂和对照组有更好的创口粘合和封闭效果。
在缺少本文中所具体公开的任何元件、限制的情况下，可以实现本文所示和所述的发明。所采用的术语和表达法被用作说明的术语而非限制，并且不希望在这些术语和表达法的使用中排除所示和所述的特征或其部分的任何等同物，而且应该认识到各种改型在本发明的范围内都是可行的。因此应该理解，尽管通过各种实施例和可选的特征具体公开了本发明，但是本文所述的概念的修改和变型可以被本领域普通技术人员所采用，并且认为这些修改和变型落入所附权利要求书限定的本发明的范围之内。
本文中所述或记载的文章、专利、专利申请以及所有其他文献和以电子方式可得的信息的内容在某种程度上全文包括在此以作参考，就如同每个单独的出版物被具体和单独指出以作参考一样。申请人保留把来自任何这种文章、专利、专利申请或其他文献的任何及所有材料和信息结合入本申请中的权利。
Claims (18)
1.光响应交联基团修饰的天然生物大分子在制备生物体组织修复或者止血试剂中的用途，其特征在于：
所述试剂用于作为生物胶水在光照条件下固化成胶从而对生物组织的创伤进行原位修复或对生物组织的出血部位进行快速止血，由光响应交联基团修饰的天然生物大分子、邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子、光引发剂和去离子水构成,
所述光响应交联基团为甲基丙烯酸酐、甲基马来酸酐中的任意一种或二者的混合，
所述邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子光照后产生醛基，该醛基与组织表面的氨基反应使固化形成的凝胶产生组织粘附力，
所述邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子如式(I)所示，式(I)中，R1为-H，或选自-CO(CH2)xCH3、-CO(CH2CH2O)xCH3、-CO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3、-(CH2)xCH3、-(CH2CH2O)xCH3、-(CH2)x(CH2CH2O)yCH3、-COO(CH2)xCH3、-COO(CH2CH2O)xCH3、-COO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3、-CONH(CH2)xCH3、-CONH(CH2CH2O)xCH3、-CONH(CH2)x(CH2CH2O)yCH3，其中x和y≥0且为整数；R2为-H或选自-O(CH2)xCH3、-O(CH2CH2O)xCH3、-O(CH2)x(CH2CH2O)yCH3的取代基，其中x和y≥0且为整数；R3选自-O(CH2)xCONH(CH2)yNH-、-O(CH2)xCO-，其中x和y≥1且为整数；R4为-H或-CONH(CH2)xCH3，其中x≥0且为整数；P1为生物大分子；
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，其中，所述光引发剂质量终浓度以去离子水质量计为0.001-1％。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，其中，所述的试剂中光响应交联基团修饰的天然生物大分子和邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子质量终浓度以去离子水质量计为0.1-10％。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，其中，所述光响应交联基团修饰的天然生物大分子中光响应交联基团的接枝取代率为10-90％。
5.根据权利要求1所述的用途，其中，所述的光响应交联基团为甲基丙烯酸酐。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，其中，所述邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子中邻硝基苄基类光扳机的接枝取代率为1-100％。
7.一种用于生物损伤修复或止血的试剂，其特征在于，其中,所述试剂用于作为生物胶水在光照条件下固化成胶从而对生物组织的创伤进行原位修复或对生物组织的出血部位进行快速止血，由光响应交联基团修饰的天然生物大分子、邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子、光引发剂和去离子水构成,
所述光响应交联基团为甲基丙烯酸酐、甲基马来酸酐中的任意一种或二者的混合，
所述邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子光照后产生醛基，该醛基与组织表面的氨基反应使固化形成的凝胶产生组织粘附力，
所述邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子如式(I)所示，式(I)中，R1为-H，或选自-CO(CH2)xCH3、-CO(CH2CH2O)xCH3、-CO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3、-(CH2)xCH3、-(CH2CH2O)xCH3、-(CH2)x(CH2CH2O)yCH3、-COO(CH2)xCH3、-COO(CH2CH2O)xCH3、-COO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3、-CONH(CH2)xCH3、-CONH(CH2CH2O)xCH3、-CONH(CH2)x(CH2CH2O)yCH3，其中x和y≥0且为整数；R2为-H或选自-O(CH2)xCH3、-O(CH2CH2O)xCH3、-O(CH2)x(CH2CH2O)yCH3的取代基，其中x和y≥0且为整数；R3选自-O(CH2)xCONH(CH2)yNH-、-O(CH2)xCO-，其中x和y≥1且为整数；R4为-H或-CONH(CH2)xCH3，其中x≥0且为整数；P1为生物大分子；
8.根据权利要求7所述的试剂，其特征在于，其中，所述的光响应交联基团修饰的天然生物大分子终浓度以去离子水质量计均为0.1-10％。
9.根据权利要求7所述的试剂，其特征在于，其中，所述的邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子质量终浓度以去离子水质量计均为0.1-10％。
10.根据权利要求7所述的试剂，其特征在于，其中，所述的光引发剂质量终浓度以去离子水质量计为0.001-1％。
11.根据权利要求7所述的试剂，其特征在于，其中，所述的光响应交联基团修饰的天然生物大分子中光响应交联基团的接枝取代率为10-90％。
12.根据权利要求7所述的试剂，其中，所述的光响应交联基团为甲基丙烯酸酐。
13.根据权利要求7所述的试剂，其特征在于，其中，所述的邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子中邻硝基苄基类光扳机的接枝取代率为1-100％。
14.根据权利要求7所述的试剂，其特征在于，其中，所述光响应交联基团修饰的天然生物大分子中的光响应交联基团的接枝取代率为5～90％。
15.根据权利要求7所述的试剂，其特征在于，其中，所述光响应交联基团修饰的天然生物大分子为接枝取代率为10％的甲基丙烯酸酐修饰的明胶、接枝取代率为40％的甲基丙烯酸酐修饰的明胶、接枝取代率为30％的甲基丙烯酸酐修饰的胶原、接枝取代率为90％的甲基丙烯酸酐修饰的硫酸软骨素中的一种，或者几种的混合物，所述邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子光照后产生的所述醛基还与所述光响应交联基团修饰的天然生物大分子上的氨基反应从而增强胶体力学强度。
16.根据权利要求7所述的试剂，其特征在于，其中，所述邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子为接枝取代率为100％的邻硝基苄基修饰的透明质酸、接枝取代率为50％的邻硝基苄基修饰的海藻酸钠、接枝取代率为10％的邻硝基苄基修饰的硫酸软骨素、接枝取代率为30％的邻硝基苄基修饰的明胶、接枝取代率为90％的邻硝基苄基修饰的丝素、接枝取代率为100％的邻硝基苄基修饰的胶原或接枝取代率为10％的邻硝基苄基修饰的壳聚糖中的一种或者几种的混合物。
17.根据权利要求7所述的试剂，其特征在于，其中，所述邻硝基苄基类光扳机修饰的天然生物大分子和所述光响应交联基团修饰的天然生物大分子中的天然生物大分子为透明质酸、明胶、海藻酸钠、硫酸软骨素、丝素、壳聚糖、羧甲基纤维素或胶原中的一种或者几种的混合。
18.根据权利要求7所述的试剂，其特征在于，其中，所述的光引发剂为2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮或苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐中的一种。
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