CN108164649A - 一种具有超级大孔的高交联度聚合物微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有超级大孔的高交联度聚合物微球及其制备方法，包括：将稳定剂、表面活性剂溶解于去离子水中制得水相溶液。将乙烯基单体和二乙烯基交联剂溶于致孔剂溶液中，进行充氮排氧后，加入原子转移自由基聚合引发剂体系，制得油相溶液。在充氮气和保持搅拌的条件下，将油相溶液加入到水相溶液中，并进行升温聚合反应，反应温度为50～100℃，反应时间为13～24小时；聚合反应完毕后，进行抽滤洗涤以去除未反应残余物，即制得聚合物微球。本发明不仅能使聚合物微球平均孔径在980～3900nm内可控，而且无需使用大量表面活性剂，制备完毕后无需复杂的清除过程，在生物大分子快速分离纯化领域具有良好的应用前景，尤其适合大尺寸疫苗颗粒的分离纯化。
Description
技术领域
本发明涉及聚合物微球材料领域，尤其涉及一种具有超级大孔的高交联度聚合物微球及其制备方法。
背景技术
聚合物微球是指具有圆球形状且粒径在数十纳米到数百微米尺度范围内的聚合物粒子。聚合物微球作为生化分离介质，具有机械强度高、化学性质稳定、耐酸碱度好，能够在高压下操作等优点，因此聚合物微球在作为色谱介质的应用领域具有很好前景。
由于生化分离应用中的分离对象为生物大分子，而这些生物大分子具有分子尺寸大、结构复杂等特点，在分离纯化中容易失活变性，因此对生化分离介质有较高的要求。目前，常用的生化分离介质主要是以多糖为基质，这类介质质地较软(耐压在0.3MPa以下)、孔径较小(30～50nm)，因此难以满足高通量的分离纯化需求。市售的生化分离介质其平均孔径尺寸大多集中在30～400nm之间，而通常生化分离介质的平均孔径尺寸需要达到被分离生物大分子尺寸的10倍以上时，才能让生物大分子自由进入介质孔道内，因此针对类病毒颗粒、病毒颗粒、细胞等分子本身尺寸就达到几十到几百纳米以上的生物大分子，现有生化分离介质存在载量低、易失活的问题。为了解决这一问题，满足快速、高通量生化分离纯化的需求，大孔聚合物微球应运而生；例如：专利CN2012101347354中公开了一种两步乳液法制备的超大孔聚合物微球，这种聚合物微球以线性大分子为基础，依靠自组装技术制备而成，所制得聚合物微球的孔径为0.09～90μm，对于超大尺寸生物分子的固载有一定用武之地，但是这种两步乳液法所制得聚合物微球交联度低，结构疏松、机械强度低、比表面积小，在分离纯化应用中受到一定限制；专利CN2005100871380中公开了一种反相胶团溶胀法制备超大孔聚合物微球的方法，所制得聚合物微球的孔径范围有两种，大孔在1～60μm范围内，小孔在10～200nm范围内，但这种反相胶团溶胀法制备过程中需使用大量的表面活性剂，制备完毕后清除致孔剂过程复杂，影响后续作为分离纯化介质使用；专利CN2015104635465中公开了一种悬浮聚合法制备大孔聚合物微球的方法，所制得聚合物微球的平均孔径为50～500nm，这种悬浮聚合法无需使用大量表面活性剂，而且制备完毕后无需复杂的清除过程，但这种悬浮聚合法所制得聚合物微球其孔径越大，制备过程中的破碎越严重，孔径控制难度高，而目前这种悬浮聚合法所能制得的聚合物微球其孔径尺寸范围难以满足更大尺寸的生物分子的分离需求；此外，现有普通悬浮聚合法都难以制备出孔径尺寸在微米级以上的聚合物微球。
发明内容
为了解决现有悬浮聚合法难以制备出微米级以上的聚合物微球，而其他方法需使用大量表面活性剂，制备完毕后需进行复杂的清除过程，所制得聚合物微球交联度低等技术问题，本发明提供了一种具有超级大孔的高交联度聚合物微球及其制备方法，不仅能够使所制得的聚合物微球其平均孔径在980～3900nm范围内可控，大大提高了大尺寸生物分子的传质速率，而且聚合温度范围广、制备时间短，制备过程中无需使用大量表面活性剂，制备完毕后无需复杂的清除过程，同时所制得的聚合物微球交联度高，可耐受3～10MPa的操作压力，能够继续引发ATRP聚合(Atom Transfer Radical Polymerization，原子转移自由基)，方便进一步衍生为各种功能介质，因此在生物大分子快速分离纯化领域具有良好的应用前景，尤其适合大尺寸疫苗颗粒的分离纯化。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种具有超级大孔的高交联度聚合物微球，该聚合物微球的粒径范围为20～100微米、孔径尺寸范围为980～3900纳米、耐压范围为3～10MPa。
一种具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法，包括以下步骤：
步骤A、将稳定剂、表面活性剂溶解于去离子水中形成均匀溶液，制得水相溶液；
步骤B、将乙烯基单体和二乙烯基交联剂溶于致孔剂溶液中，进行充氮排氧后，加入原子转移自由基聚合引发剂体系，形成均匀溶液，制得油相溶液；其中，所述原子转移自由基聚合引发剂体系占乙烯基单体与二乙烯基交联剂摩尔数之和的8％；
步骤C、在充氮气和保持搅拌的条件下，将所述油相溶液加入到所述水相溶液中，并进行升温聚合反应，反应温度为50～100℃，反应时间为13～24小时；聚合反应完毕后，对所制得聚合物微球进行抽滤洗涤以去除未反应残余物，从而制得粒径范围为20～100微米、孔径尺寸范围为980～3900纳米、耐压范围为3～10MPa的聚合物微球。
优选地，所述原子转移自由基聚合引发剂体系包括催化剂和配体体系；所述配体体系包括卤化物和含氮配体，并且卤化物与含氮配体的摩尔比为1:2。
优选地，所述卤化物采用氯化亚铜、溴化亚铜中的一种或两种混合物；所述的含氮配体采用2,2-联二吡啶Bpy、四甲基乙二胺TMEDA、N,N,N,'N,”N,”'-五甲基二亚乙基三胺PMDETA和1,1,4,7,10,10'-六甲基三亚乙基四胺HMETETA中的一种或多种的混合物。
优选地，所述油相溶液与所述水相溶液的体积比为1:9～1:4。
优选地，所述稳定剂采用聚乙烯醇(分子量范围60000-150000)、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或两种混合物，且稳定剂在水相溶液中的质量百分比浓度为8.3～10.4％。
优选地，所述表面活性剂采用十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸钠、非离子型表面活性剂中的一种或两种混合物，且表面活性剂在水相溶液中的质量百分比浓度为3.3～6.0％。
优选地，所述乙烯基单体采用甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸十八烷酯、甲基丙烯酸缩水甘油醚、甲基丙烯酸羟乙酯、苯乙烯中的一种或两种混合物；所述二乙烯基交联剂采用乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、二乙烯基苯、丙三醇三丙烯酸酯中的一种或两种混合物。
优选地，所述聚合物微球的耐压范围为3～10MPa。
由上述本发明提供的技术方案可以看出，本发明所提供的具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法采用原子转移自由基聚合法，以50～100℃反应13～24小时，从而制备出耐压范围为3～10MPa、粒径范围为20～100微米、平均孔径在980～3900nm范围内可控的聚合物微球。与现有技术中自由基引发的悬浮聚合制备聚合物微球相比，本发明所提供的具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法反应温和、致孔剂用量大、聚合反应速度快、聚合反应温度范围广，而且所制得聚合物微球其孔径可达到微米级以上，大大提高了大尺寸生物分子的传质速率，有望在高通量分离纯化大尺寸生物分子上得到广泛应用；同时，本发明所述聚合物微球交联度高，其表面存在大量的活性基团，可以继续引发烯类单体进行ATRP聚合，对所述聚合物微球表面进行各种功能修饰，方便进一步衍生为各种功能介质，因此在生物大分子快速分离纯化领域具有良好的应用前景，尤其适合大尺寸疫苗颗粒的分离纯化。此外，本发明所提供的具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法采用这些小分子复合物作为致孔剂，在制备完毕后十分容易去除，因此本发明在制备完毕后无需复杂的清除过程。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域的普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他附图。
图1为本发明实施例一所制得的聚合物微球的表面形貌图。
图2为本发明实施例一所制得的聚合物微球的孔径分布图。
图3为本发明实施例二所制得的聚合物微球的表面形貌图。
图4为本发明实施例二所制得的聚合物微球的孔径分布图。
图5为本发明实施例三所制得的聚合物微球的表面形貌图。
图6为本发明实施例三所制得的聚合物微球的孔径分布图。
图7为本发明实施例四所制得的聚合物微球的表面形貌图。
图8为本发明实施例四所制得的聚合物微球的孔径分布图。
图9为本发明实施例五所制得的聚合物微球的表面形貌图。
图10为本发明实施例五所制得的聚合物微球的孔径分布图。
具体实施方式
下面结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
下面对本发明所提供的具有超级大孔的高交联度聚合物微球及其制备方法进行详细描述。本发明实施例中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。
一种具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法，包括如下步骤：
步骤A、将稳定剂、表面活性剂溶解于去离子水中形成均匀溶液，制得水相溶液。
步骤B、将乙烯基单体和二乙烯基交联剂溶于致孔剂溶液中，进行充氮排氧后，加入原子转移自由基聚合引发剂体系，使所述原子转移自由基聚合引发剂体系占乙烯基单体与二乙烯基交联剂摩尔数之和的8％，形成均匀溶液，制得油相溶液。
步骤C、在充氮气和保持搅拌的条件下，将所述油相溶液加入到所述水相溶液中，所述油相溶液与所述水相溶液的体积比为1:9～1:4并进行升温聚合反应，反应温度为50～100℃，反应时间为13～24小时；聚合反应完毕后，对所制得聚合物微球进行抽滤洗涤以去除未反应残余物，从而制得耐压范围为3～10MPa、粒径范围为20～100微米、孔径尺寸范围为980～3900纳米的多孔聚合物微球。该聚合物微球可以为聚苯乙烯类、聚丙烯酸酯类两类基质材料。
具体地，该具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法可包括如下实施方案：
(1)所述稳定剂采用聚乙烯醇(PVA，分子量范围60000-150000)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP，分子量范围35000-180000)中的一种或两种混合物，并且稳定剂在水相溶液中的质量百分比浓度为8.3～10.4％。在本发明中所用的稳定剂不限于以上几种，凡可与水进行混溶的稳定剂均可。
(2)所述表面活性剂采用十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸钠、非离子型表面活性剂中的一种或两种混合物，并且表面活性剂在水相溶液中的质量百分比浓度为3.3～6.0％。
(3)在步骤B中，乙烯基单体与二乙烯基交联剂的体积比为1:10～1:6，并且乙烯基单体和二乙烯基交联剂的总体积与致孔剂的体积比为1:4～1:7。
(4)所述乙烯基单体采用甲基丙烯酸十八烷酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸缩水甘油醚、甲基丙烯酸羟乙酯、苯乙烯、乙烯基苄氯中的一种或两种混合物。
(5)所述二乙烯基交联剂采用乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、二乙烯基苯、丙三醇三丙烯酸酯中的一种或两种混合物。
(6)所述致孔剂采用二氧六环、甲醇、环己醇、正辛醇、环己酮、甲苯、苯中任意三者的混合物，且三者混合体积比例为2:1:1。采用这些小分子复合物作为致孔剂，在制备完毕后十分容易去除，因此本发明在制备完毕后无需复杂的清除过程。
(7)所述原子转移自由基聚合引发剂体系包括催化剂和配体体系；所述配体体系包括卤化物和含氮配体，并且卤化物与含氮配体的摩尔比为1:2。所述卤化物采用氯化亚铜、溴化亚铜中的一种或两种混合物。所述的含氮配体采用2,2-联二吡啶(Bpy)、四甲基乙二胺(TMEDA)、N,N,N,'N,”N,”'-五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)和1,1,4,7,10,10'-六甲基三亚乙基四胺(HMETETA)中的一种或多种的混合物。
进一步地，本发明所提供的具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法采用原子转移自由基聚合法，以50～100℃的反应温度反应13～24小时，从可制备出耐压范围为3～10MPa、粒径范围为20～100微米、平均孔径在980～3900nm范围内可控的聚合物微球。与现有技术中自由基引发的悬浮聚合制备聚合物微球相比，本发明所提供的具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法反应温和、致孔剂用量大、聚合反应速度快、聚合反应温度范围广，而所制得聚合物微球的表面存在大量的活性基团，可以继续引发烯类单体进行ATRP聚合，对所述聚合物微球表面进行各种功能修饰，制得各种功能介质，尤其当采用亲水性单体进行修饰时，可以得到表面生物相容性较好的多孔材料，能够显著降低对蛋白的非特异性吸附量。该制备方法能够应用于大多数聚合物材料的表面改性，尤其是具有超级大孔聚合物微球，亲水改性后的聚合物微球能够应用于生物技术和色谱分离领域，尤其适合大颗粒疫苗分子的分离纯化。此外，本发明所提供的具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法采用这些小分子复合物作为致孔剂，在制备完毕后十分容易去除，因此本发明在制备完毕后无需复杂的清除过程。
综上可见，本发明实施例不仅能够使所制得的聚合物微球其平均孔径在980～3900nm范围内可控，而且聚合温度范围广、制备时间短，制备过程中无需使用大量表面活性剂，制备完毕后无需复杂的清除过程，同时所制得的聚合物微球可耐受3～10MPa的操作压力，能够继续引发ATRP聚合，方便进一步衍生为各种功能介质，因此在生物大分子快速分离纯化领域具有良好的应用前景，尤其适合大尺寸疫苗颗粒的分离纯化。
为了更加清晰地展现出本发明所提供的技术方案及所产生的技术效果，下面以具体实施例对本发明实施例所提供的具有超级大孔的高交联度聚合物微球及其制备方法进行详细描述。
实施例一
一种具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法，包括如下步骤：
步骤a1、水相溶液配制：将6g分子量范围60000的聚乙烯醇和3.3g十二烷基苯磺酸钠溶解于100mL去离子水中,，搅拌至均匀透明,形成均匀溶液，制得水相溶液。
步骤b1、油相溶液配制：按照甲基丙烯酸缩水甘油醚(GMA)与乙二醇二甲基丙烯酸酯(EDMA)的体积比为1:10、且GMA和EDMA的总体积与致孔剂的体积比为1:4的比例，将GMA和EDMA溶于致孔剂溶液中，搅拌至均匀透明，并进行充氮排氧后，加入原子转移自由基聚合引发剂体系(在该原子转移自由基聚合引发剂体系中，采用氯化亚铜和2,2-联二吡啶作为配体体系，并且二者的摩尔比例为1:2)，使所述原子转移自由基聚合引发剂体系占GMA和EDMA摩尔数之和的8％，搅拌5分钟至所述引发剂体系完全溶解为棕红色均匀溶液，制得油相溶液。
步骤c1、悬浮聚合反应：在充氮气的条件下，将步骤b1所制得油相溶液加入到步骤a1所制得水相溶液中，并进行机械搅拌，搅拌10分钟后，放入水浴加热釜中，控制反应温度为50℃，反应13小时后，对反应液进行减压抽滤，并依次用去离子水、乙醇进行洗涤，以去除未反应残余物(反应残余物包括反应单体及其他可溶杂质)，从而制得多孔的聚合物微球。
具体地，对本发明实施例一所制得的聚合物微球以50℃进行真空干燥，然后采用电子扫描显微镜观察聚合物微球的表面形貌及孔径，并采用压汞仪检测聚合物微球的孔径分布，从而可以得到如图1所示的表面形貌图和如图2所示的孔径分布图。由图1可以看出：本发明实施例一所制得的聚合物微球其表面呈多孔结构，表面通孔多为微米级以上并且相互连通。由图2可以看出：本发明实施例一所制得的聚合物微球其平均孔径尺寸为980nm。
实施例二
一种具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法，包括如下步骤：
步骤a2、水相溶液配制：将6g分子量为60000的聚乙烯醇和6g硬脂酸钠溶解于100mL去离子水中,，搅拌至均匀透明,形成均匀溶液，制得水相溶液。
步骤b2、油相溶液配制：按照苯乙烯(St)与聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)的体积比为1:6、且St和PEGDMA的总体积与致孔剂的体积比为1:5的比例，将St和PEGDMA溶于致孔剂溶液中，搅拌至均匀透明，并进行充氮排氧后，加入原子转移自由基聚合引发剂体系(在该原子转移自由基聚合引发剂体系中，采用溴化亚铜和四甲基乙二胺(TMEDA)作为配体体系，并且二者的摩尔比例为1:2)，使所述原子转移自由基聚合引发剂体系占St和PEGDMA摩尔数之和的8％，搅拌5分钟至所述引发剂体系完全溶解为亮蓝色均匀溶液，制得油相溶液。
步骤c2、悬浮聚合反应：在充氮气的条件下，将步骤b2所制得油相溶液加入到步骤a2所制得水相溶液中，并进行机械搅拌，搅拌10分钟后，放入水浴加热釜中，控制反应温度为60℃，反应24小时后，对反应液进行减压抽滤，并依次用去离子水、乙醇进行洗涤，以去除未反应残余物(反应残余物包括反应单体及其他可溶杂质)，从而制得多孔的聚合物微球。
具体地，对本发明实施例二所制得的聚合物微球以50℃进行真空干燥，然后采用电子扫描显微镜观察聚合物微球的表面形貌及孔径，并采用压汞仪检测聚合物微球的孔径分布，从而可以得到如图3所示的表面形貌图和如图4所示的孔径分布图。由图3可以看出：本发明实施例二所制得的聚合物微球其表面呈多孔结构，表面通孔多为微米级以上并且相互连通。由图4可以看出：本发明实施例二所制得的聚合物微球其平均孔径尺寸为1180nm。
实施例三
一种具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法，包括如下步骤：
步骤a3、水相溶液配制：将6g分子量为35000的聚乙烯基吡咯烷酮和5g分子量为180000的聚乙烯基吡咯烷酮溶解于100mL去离子水中，搅拌至均匀透明，形成均匀溶液，制得水相溶液。
步骤b3、油相溶液配制：按照甲基丙烯酸缩水甘油醚(GMA)与二乙烯基苯(DVB)的体积比为1:8、且GMA和DVB的总体积与致孔剂的体积比为1:6的比例，将GMA和DVB溶于致孔剂溶液中，搅拌至均匀透明，并进行充氮排氧后，加入原子转移自由基聚合引发剂体系(在该原子转移自由基聚合引发剂体系中，采用溴化亚铜和N,N,N,'N,”N,”'-五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)作为配体体系，并且二者的摩尔比例为1:2)，使所述原子转移自由基聚合引发剂体系占GMA和DVB摩尔数之和的8％，搅拌5分钟至所述引发剂体系完全溶解为亮蓝色均匀溶液，制得油相溶液。
步骤c3、悬浮聚合反应：在充氮气的条件下，将步骤b3所制得油相溶液加入到步骤a3所制得水相溶液中，并进行机械搅拌，搅拌10分钟后，放入水浴加热釜中，控制反应温度为90℃，反应13小时后，对反应液进行减压抽滤，并依次用去离子水、乙醇进行洗涤，以去除未反应残余物(反应残余物包括反应单体及其他可溶杂质)，从而制得多孔的聚合物微球。
具体地，对本发明实施例三所制得的聚合物微球以50℃进行真空干燥，然后采用电子扫描显微镜观察聚合物微球的表面形貌及孔径，并采用压汞仪检测聚合物微球的孔径分布，从而可以得到如图5所示的表面形貌图和如图6所示的孔径分布图。由图5可以看出：本发明实施例三所制得的聚合物微球其表面呈多孔结构，表面通孔多为微米级以上并且相互连通。由图6可以看出：本发明实施例三所制得的聚合物微球其平均孔径尺寸为2790nm。
实施例四
一种具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法，包括如下步骤：
步骤a4、水相溶液配制：将3g分子量为100000的聚乙烯醇和2g分子量为50000的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物(P123)溶解于100mL去离子水中,，搅拌至均匀透明,形成均匀溶液，制得水相溶液。
步骤b4、油相溶液配制：按照苯乙烯与丙三醇三丙烯酸酯的体积比为1:9、且苯乙烯和丙三醇三丙烯酸酯的总体积与致孔剂的体积比为1:7的比例，将苯乙烯和丙三醇三丙烯酸酯溶于致孔剂溶液中，搅拌至均匀透明，并进行充氮排氧后，加入原子转移自由基聚合引发剂体系(在该原子转移自由基聚合引发剂体系中，采用氯化亚铜和1,1,4,7,10,10'-六甲基三亚乙基四胺(HMETETA)作为配体体系，并且二者的摩尔比例为1:2)，使所述原子转移自由基聚合引发剂体系占苯乙烯和丙三醇三丙烯酸酯摩尔数之和的8％，搅拌5分钟至所述引发剂体系完全溶解为亮蓝色均匀溶液，制得油相溶液。
步骤c4、悬浮聚合反应：在充氮气的条件下，按照油相溶液与水相溶液的体积比为1:3的比例，将步骤b4所制得油相溶液加入到步骤a4所制得水相溶液中，并进行机械搅拌，搅拌10分钟后，放入水浴加热釜中，控制反应温度为100℃，反应24小时后，对反应液进行减压抽滤，并依次用去离子水、乙醇进行洗涤，以去除未反应残余物(反应残余物包括反应单体及其他可溶杂质)，从而制得多孔的聚合物微球。
具体地，对本发明实施例四所制得的聚合物微球以50℃进行真空干燥，然后采用电子扫描显微镜观察聚合物微球的表面形貌及孔径，并采用压汞仪检测聚合物微球的孔径分布，从而可以得到如图7所示的表面形貌图和如图8所示的孔径分布图。由图7可以看出：本发明实施例四所制得的聚合物微球其表面呈多孔结构，表面通孔多为微米级以上并且相互连通。由图8可以看出：本发明实施例四所制得的聚合物微球其平均孔径尺寸为3330nm。
实施例五
一种具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法，包括如下步骤：
步骤a5、水相溶液配制：将6g分子量为180000的聚乙烯基吡咯烷酮和2g分子量为50000的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物(P123)溶解于100mL去离子水中,，搅拌至均匀透明,形成均匀溶液，制得水相溶液。
步骤b5、油相溶液配制：按照甲基丙烯酸缩水甘油酯与丙三醇三丙烯酸酯的体积比为1:9、且甲基丙烯酸缩水甘油酯和丙三醇三丙烯酸酯的总体积与致孔剂的体积比为1:7的比例，将甲基丙烯酸缩水甘油酯和丙三醇三丙烯酸酯溶于致孔剂溶液中，搅拌至均匀透明，并进行充氮排氧后，加入原子转移自由基聚合引发剂体系(在该原子转移自由基聚合引发剂体系中，采用氯化亚铜和1,1,4,7,10,10'-六甲基三亚乙基四胺(HMETETA)作为配体体系，并且二者的摩尔比例为1:2)，使所述原子转移自由基聚合引发剂体系占甲基丙烯酸缩水甘油酯和丙三醇三丙烯酸酯摩尔数之和的8％，搅拌5分钟至所述引发剂体系完全溶解为亮蓝色均匀溶液，制得油相溶液。
步骤c5、悬浮聚合反应：在充氮气的条件下，按照油相溶液与水相溶液的体积比为1:3的比例，将步骤b5所制得油相溶液加入到步骤a5所制得水相溶液中，并进行机械搅拌，搅拌10分钟后，放入水浴加热釜中，控制反应温度为100℃，反应24小时后，对反应液进行减压抽滤，并依次用去离子水、乙醇进行洗涤，以去除未反应残余物(反应残余物包括反应单体及其他可溶杂质)，从而制得多孔的聚合物微球。
具体地，对本发明实施例五所制得的聚合物微球以50℃进行真空干燥，然后采用电子扫描显微镜观察聚合物微球的表面形貌及孔径，并采用压汞仪检测聚合物微球的孔径分布，从而可以得到如图9所示的表面形貌图和如图10所示的孔径分布图。由图9可以看出：本发明实施例五所制得的聚合物微球其表面呈多孔结构，表面通孔多为微米级以上并且相互连通。由图10可以看出：本发明实施例五所制得的聚合物微球其平均孔径尺寸为3900nm。
综上可见，本发明实施例不仅能够使所制得的聚合物微球其平均孔径在980～3900nm范围内可控，而且聚合温度范围广、制备时间短，制备过程中无需使用大量表面活性剂，制备完毕后无需复杂的清除过程，同时所制得的聚合物微球可耐受3～10MPa的操作压力，能够继续引发ATRP聚合，方便进一步衍生为各种功能介质，因此在生物大分子快速分离纯化领域具有良好的应用前景，尤其适合大尺寸疫苗颗粒的分离纯化。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书的保护范围为准。
Claims (9)
1.一种具有超级大孔的高交联度聚合物微球，其特征在于，该聚合物微球的粒径范围为20～100微米、孔径尺寸范围为980～3900纳米、耐压范围为3～10MPa。
2.一种具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A、将稳定剂、表面活性剂溶解于去离子水中形成均匀溶液，制得水相溶液；
步骤B、将乙烯基单体和二乙烯基交联剂溶于致孔剂溶液中，进行充氮排氧后，加入原子转移自由基聚合引发剂体系，形成均匀溶液，制得油相溶液；其中，所述原子转移自由基聚合引发剂体系占乙烯基单体与二乙烯基交联剂摩尔数之和的8％；
步骤C、在充氮气和保持搅拌的条件下，将所述油相溶液加入到所述水相溶液中，并进行升温聚合反应，反应温度为50～100℃，反应时间为13～24小时；聚合反应完毕后，对所制得聚合物微球进行抽滤洗涤以去除未反应残余物，从而制得粒径范围为20～100微米、孔径尺寸范围为980～3900纳米、耐压范围为3～10MPa的聚合物微球。
3.根据权利要求2所述的具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法，其特征在于，所述原子转移自由基聚合引发剂体系包括催化剂和配体体系；所述配体体系包括卤化物和含氮配体，并且卤化物与含氮配体的摩尔比为1:2。
4.根据权利要求3所述的具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法，其特征在于，所述卤化物采用氯化亚铜、溴化亚铜中的一种或两种混合物；所述的含氮配体采用2,2-联二吡啶Bpy、四甲基乙二胺TMEDA、N,N,N,'N,”N,”'-五甲基二亚乙基三胺PMDETA和1,1,4,7,10,10'-六甲基三亚乙基四胺HMETETA中的一种或多种的混合物。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法，其特征在于，所述油相溶液与所述水相溶液的体积比为1:9～1:4。
6.根据权利要求2至4中任一项所述的具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法，其特征在于，所述稳定剂采用聚乙烯醇(分子量范围60000-150000)、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或两种混合物，且稳定剂在水相溶液中的质量百分比浓度为8.3～10.4％。
7.根据权利要求2至4中任一项所述的具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂采用十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸钠、非离子型表面活性剂中的一种或两种混合物，且表面活性剂在水相溶液中的质量百分比浓度为3.3～6.0％。
8.根据权利要求2至4中任一项所述的具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法，其特征在于，所述乙烯基单体采用甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸十八烷酯、甲基丙烯酸缩水甘油醚、甲基丙烯酸羟乙酯、苯乙烯中的一种或两种混合物；所述二乙烯基交联剂采用乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、二乙烯基苯、丙三醇三丙烯酸酯中的一种或两种混合物。
9.根据权利要求2至4中任一项所述的具有超级大孔的高交联度聚合物微球的制备方法，其特征在于，所述聚合物微球的耐压范围为3～10MPa。
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