CN108164429B - 多非利特中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多非利特中间体及其类似物的制备方法，包括以下步骤：将式(Ⅰ)化合物溶于反应溶剂中，以钯炭为催化剂，氢化还原式(Ⅰ)化合物的‑NO2为‑NH2，反应后分离纯化即得；所述反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯中的任意一种或两种。本发明方法同时具有较高的产率和纯度，并且操作简便、生产效率高、环保、安全，适用于工业化大生产，具有广阔的市场应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备方法领域，具体涉及多非利特中间体及其类似物的制备方法。
背景技术
多非利特(Dofetilide，式Ⅰ)是一种可静脉或口服的新型高选择性第Ⅲ类抗心律失 常药物，化学名为N-[4-(2-{2-[4-(甲磺酰胺基)苯氧基]-N-甲基乙基氨基}乙基)苯基]-甲磺酰 胺，其分子结构式如下：
多非利特是一种结构上类似于抗心律失常药索他洛尔的甲烷磺胺衍生物。其药理作用 机制是通过抑制快速钾电流(Ikr)增加动作电位持续时间(QT间期)而发挥Ⅲ类抗心律失常 药物的效应。经1999年美国食品及药品管理局(FDA)批准，并于2000年5月在美国首次上 市。大量临床研究表明，多非利特可用于治疗和预防房性节律障碍和阵发性室上性心动过 速，对于转复新近发生的心房颤动、心房扑动方面的疗效优于其他抗心律失常药。并可用 于预防室性心动过速的发生，缓解心力衰竭患者病情。具有疗效显著、不良反应相对较小 等优点，是一种作用强、选择性好的抗心率失常药。
目前，已有较多文献公开了多非利特的制备方法。现有报道的多非利特的合成路线， 根据起始原料不同，主要可分为两条路线：一条路线是以N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺为起 始原料，经缩合、还原和甲磺酰化反应制得多非利特(US4959366、CN1019801、J.Med.Chem.,1990,33(4):1151-1155等)；另一条路线是以2-(4-硝基苯基)乙胺为起始原料，经缩合、甲基化、还原、甲磺酰化反应制得多非利特(EP0245997、CN1019801等)。上述 两条路线中，都会涉及到N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺(式Ⅲ)的还原 反应，生成关键中间体N-甲基-N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺(式Ⅱ)，式Ⅱ化合 物再经甲磺酰化，生成目标化合物多非利特。
CN1146537、济南大学学报(自然科学版),Jun.2005,Vol.19,No.2、齐鲁药事QiluPharmaceutical Affairs,2005,Vol.24,No.9等文献中均报道了N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺的还原反应。虽然收率较高，但是实验证明所得产物纯度非常差，最高仅为84％左右，所得产物继续参与成品制备，会大幅增加成品纯化成本，而且该步反应时间长，至少需要16个小时以上才能使原料反应完全。
专利CN1146537公开的方法中，其后处理用到大量的甲苯，对人体和环境危害较大。若将该方法放大生产规模，势必造成物料的大量浪费和生产成本的增加，其并不适合于工业化大生产。
中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003,34(4)、CN1453267A、CN87103300A、J.Med.Chem.,1990,33(4):1151-1155等文献中同样报道了N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺的还原反应，文献中后处理均采用重结晶的方式进行纯化。但是，经实验证明，虽然文献中的重结晶方式能提高产品纯度，但是纯化效果均不明显，最高纯度能达到92％左右，该纯度的中间体同样不利于成品的制备，会增加成品纯化的难度。此外，文献中还原反应时间均较长，至少需要16个小时以上，对于工业化大生产来说，无疑增加了时间成本。
因此，有必要探索一种产品纯度高、经济、环保、安全，适合于工业化大生产的多非利特中间体的制备方法。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种多非利特中间体及其类似物的制备方法，包括以下步骤：
将式(Ⅰ)化合物溶于反应溶剂中，以钯炭为催化剂，氢化还原式(Ⅰ)化合物的-NO2为-NH2，反应后分离纯化即得；
所述反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯中的任意一种或两种；
式(Ⅰ)中：
R是C1-C4烷基；
X是O、S或无；
Y是由甲基任意取代的1,2-亚乙基；
“alk”是由甲基任意取代1,2-亚乙基、1,3-亚丙基或四亚甲基；
R2是H、卤素或C1-C4烷基；
R1和R3各自独立地是-NO2，-NHSO2-(C1-C4烷基)或-CONR4R5，且R1或R3其中至少之一是-NO2；
R4和R5各自独立地是H或C1-C4烷基或与其相连的氮原子共同构成吗啉基。
进一步地，R是-CH3，R2是H，X是O原子，Y是1,2-亚乙基，“alk”是1,2-亚乙基，R1是-NO2，R3是-NHSO2CH3、-CONH2或-NO2；。
进一步地，R是-CH3，R2是H，X是O原子，Y是1,2-亚乙基，“alk”是1,2-亚乙基，R1是-NHSO2CH3、-CONH2或-NO2，R3是-NO2。
进一步地，所述式(Ⅰ)化合物如式(Ⅲ)所示：
进一步地，所述反应溶剂与化合物Ⅲ的体积质量比为3～10：1mL/g，优选3～6：1mL/g。
进一步地，所述钯炭为10％钯炭催化剂，与式(Ⅰ)化合物的重量比为0.05:1～0.15:1。
进一步地，所述氢化还原的反应温度为35～60℃。
进一步地，所述氢化还原的氢气压力为0.2～1.5MPa。
进一步地，所述纯化包括抗溶剂法重结晶的步骤；所述抗溶剂法重结晶中，溶剂A自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯中任意一种，抗溶剂B自正己烷或环己烷。
进一步地，溶剂A与式(Ⅰ)化合物的体积质量比：0.4～2.0：1mL/g；溶剂B与式(Ⅰ)化合物的体积质量比：0.8～4.0：1mL/g。
进一步地，溶剂A与抗溶剂B的体积比为1：2～1：5。
本发明中，所述C1-C4烷基是指C1、C2、C3、C4的烷基，即具有1～4个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等等。
现有合成方法中，多采用醇类溶剂反应，其反应溶剂对原料N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺溶解性极差，溶剂用量至少是原料的60倍体积，才能使原料完全溶解，导致溶剂用量过大，不适于工业化大生产；如果降低溶剂用量，则原料无法完全溶解，导致反应时间过长，杂质增加，所得产物的化学纯度较低。本发明将反应溶剂改用酯类溶剂后，发现原料溶解性大大提高，溶剂用量大大降低，反应时间大大缩短，后处理经洗涤除杂，浓缩，精制，所得产物的纯度显著提高。
与现有文献相比，本发明方法的优势在于：
1、本发明方法所得产品，大幅提高了产品的化学纯度，其化学纯度可达99.85％以上(现有工艺最高也仅为92％左右)。由此可见，本发明方法避免了不必要的杂质引入，节约了后续纯化工艺成本，提高了成品质量。
2、本发明方法具有经济、环保、安全的特点。现有反应过程中，多采用醇类溶剂，但醇类溶剂对原料溶解性极差，导致溶剂使用量大大增加，使得工业化生产成本大大提高。本发明反应过程中，改用对原料溶解性较好的酯类溶剂，大大降低了溶剂用量，同时缩短了反应时间，至少节约了50％的时间成本，大大提高了反应效率。此外，本发明方法使用的酯类溶剂易于回收利用，有利于环境保护。
3、本发明方法显著改善了产品的外观性状。由本发明方法制备得到的产品为颗粒均匀、分散性较好的白色粉末，而现有工艺制备得到的成品多为粉红色块状物，不易分散。
4、本发明方法适用于工业化大生产。该方法操作简单，对设备无特殊要求，环保安全，满足大规模工业生产的需求，大大节约了物料，降低了工业生产成本。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
原料N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺可以按照文献报道的方法制备得到，例如文献US4959366、CN1019801、J.Med.Chem.,1990,33(4):1151-1155等。原料1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)氨基]乙烷、1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-甲基-N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)氨基]乙烷、4-{2[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)氨基]乙氧基}苯甲酰胺可以按照文献报道的方法制备得到，例如文献CN1019801。
下述实施例的反应通式如下：
实施例1
称取110.00g N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺，加入330mL乙酸乙酯，搅拌至原料溶解完全，加入16.5g 10％钯炭催化剂，将该混合物在1.0MPa的氢气压力下，于35℃条件下反应8小时，此时釜内压力不再变化。将反应液冷却至室温(20±5℃)，抽滤，滤液用330mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得粘稠状残余物。
向上述残余物中加入55mL乙酸乙酯，搅拌，再加入110mL环己烷，室温(20±5℃)搅拌析晶，抽滤，环己烷洗涤，干燥，得白色粉末状固体N-甲基-N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺85g，收率93.6％，HPLC化学纯度为99.92％。
对比试验1(参照已有文献：中国医药工业杂志Chinese Journal ofPharmaceuticals 2003,34(4))
将40g N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺、20g 10％钯炭催化剂和800mL甲醇的混合物在3.92kPa的氢压下搅拌16小时，此时釜内压力不再变化。滤出催化剂，减压除去溶剂。粗品用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到粉红色固体N-甲基-N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺25g，收率75.6％，HPLC化学纯度91.67％。
对比实验2(参照已有文献：济南大学学报(自然科学版),Jun.2005,Vol.19,No.2)
将17g N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺、2g 10％钯炭催化剂和100mL甲醇的混合物在4.78atm的氢压下搅拌18小时，此时釜内压力不再变化。滤出催化剂，减压除去溶剂。向残余物中加入50mL正己烷，冷冻析出固体，过滤，干燥，得到粉红色块状固体N-甲基-N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺12g，收率85.7％，HPLC化学纯度79.58％。
对比实验3(参照已有文献：CN1146537)
将200g N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺、20g 5％钯炭催化剂和2000mL甲醇的混合物在414kPa的氢压下搅拌16小时，此时釜内压力不再变化。滤出催化剂，用甲醇洗涤，减压至小体积，残余溶剂用甲苯置换，补加甲苯至400mL，降温析晶1.5小时。过滤，用100mL甲苯洗涤，40℃减压干燥，得到粉红色块状固体N-甲基-N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺149g，收率90.2％，HPLC化学纯度83.89％。
实施例2
称取110.00g N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺，加入440mL乙酸乙酯，搅拌至原料溶解完全，加入11g 10％钯炭催化剂，将该混合物在0.4MPa的氢气压力下，于50℃条件下反应7小时，此时釜内压力不再变化。将反应液冷却至室温(20±5℃)，抽滤，滤液用440mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得粘稠状残余物。
向上述残余物中加入55mL乙酸乙酯，搅拌，再加入165mL正己烷，室温(20±5℃)搅拌析晶，抽滤，正己烷洗涤，干燥，得白色粉末状固体N-甲基-N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺84g，收率92.5％，HPLC化学纯度为99.90％。
实施例3
称取110.00g N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺，加入550mL乙酸乙酯，搅拌至原料溶解完全，加入5.5g 10％钯炭催化剂，将该混合物在1.5MPa的氢气压力下，于40℃条件下反应7小时，此时釜内压力不再变化。将反应液冷却至室温(20±5℃)，抽滤，滤液用550mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得粘稠状残余物。
向上述残余物中加入44mL乙酸乙酯，搅拌，再加入176mL环己烷，室温(20±5℃)搅拌析晶，抽滤，环己烷洗涤，干燥，得白色粉末状固体N-甲基-N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺83g，收率91.4％，HPLC化学纯度为99.85％。
实施例4
称取110.00g N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺，加入330mL乙酸异丙酯和220mL乙酸乙酯，搅拌至原料溶解完全，加入5.5g 10％钯炭催化剂，将该混合物在1.2MPa的氢气压力下，于40℃条件下反应8小时，此时釜内压力不再变化。将反应液冷却至室温(20±5℃)，抽滤，滤液用550mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得粘稠状残余物。
向上述残余物中加入88mL乙酸异丙酯，搅拌，再加入220mL环己烷，室温(20±5℃)搅拌析晶，抽滤，环己烷洗涤，干燥，得白色粉末状固体N-甲基-N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺84g，收率92.5％，HPLC化学纯度为99.91％。
实施例5
称取110.00g N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺，加入200mL乙酸异丙酯和350mL乙酸丁酯，搅拌至原料溶解完全，加入5.5g 10％钯炭催化剂，将该混合物在0.8MPa的氢气压力下，于45℃条件下反应8小时，此时釜内压力不再变化。将反应液冷却至室温(20±5℃)，抽滤，滤液用550mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得粘稠状残余物。
向上述残余物中加入55mL乙酸异丙酯，搅拌，再加入275mL正己烷，室温(20±5℃)搅拌析晶，抽滤，正己烷洗涤，干燥，得白色粉末状固体N-甲基-N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺83.4g，收率91.8％，HPLC化学纯度为99.89％。
实施例6
称取110.00g N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺，加入550mL乙酸异丙酯，搅拌至原料溶解完全，加入11g 10％钯炭催化剂，将该混合物在0.6MPa的氢气压力下，于50℃条件下反应7小时，此时釜内压力不再变化。将反应液冷却至室温(20±5℃)，抽滤，滤液用500mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得粘稠状残余物。
向上述残余物中加入66mL乙酸异丙酯，搅拌，再加入132mL正己烷，室温(20±5℃)搅拌析晶，抽滤，正己烷洗涤，干燥，得白色粉末状固体N-甲基-N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺83.6g，收率92.0％，HPLC化学纯度为99.91％。
实施例7
称取110.00g N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺，加入550mL乙酸丁酯，搅拌至原料溶解完全，加入11g 10％钯炭催化剂，将该混合物在0.4MPa的氢气压力下，于50℃条件下反应7小时，此时釜内压力不再变化。将反应液冷却至室温(20±5℃)，抽滤，滤液用550mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得粘稠状残余物。
向上述残余物中加入165mL乙酸丁酯，搅拌，再加入330mL正己烷，降温至10℃搅拌析晶，抽滤，正己烷洗涤，干燥，得白色粉末状固体N-甲基-N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺84.2g，收率92.6％，HPLC化学纯度为99.92％。
实施例8
称取110.00g N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺，加入400mL乙酸丁酯和260mL乙酸乙酯，搅拌至原料溶解完全，加入16.5g 10％钯炭催化剂，将该混合物在0.3MPa的氢气压力下，于60℃条件下反应6小时，此时釜内压力不再变化。将反应液冷却至室温(20±5℃)，抽滤，滤液用600mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得粘稠状残余物。
向上述残余物中加入220mL乙酸丁酯，搅拌，再加入440mL正己烷，降温至10℃搅拌析晶，抽滤，正己烷洗涤，干燥，得白色粉末状固体N-甲基-N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺85.2g，收率93.7％，HPLC化学纯度为99.95％。
实施例9
称取110.00g N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺，加入550mL乙酸甲酯，搅拌至原料溶解完全，加入5.5g 10％钯炭催化剂，将该混合物在0.5MPa的氢气压力下，于35℃条件下反应6小时，此时釜内压力不再变化。将反应液冷却至室温(20±5℃)，抽滤，滤液用500mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得粘稠状残余物。
向上述残余物中加入110mL乙酸甲酯，搅拌，再加入440mL环己烷，室温(20±5℃)搅拌析晶，抽滤，环己烷洗涤，干燥，得白色粉末状固体N-甲基-N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺83.2g，收率91.5％，HPLC化学纯度为99.88％。
实施例10
称取110.00g N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺，加入300mL乙酸甲酯和250mL乙酸乙酯，搅拌至原料溶解完全，加入5.5g 10％钯炭催化剂，将该混合物在0.6MPa的氢气压力下，于60℃条件下反应6小时，此时釜内压力不再变化。将反应液冷却至室温(20±5℃)，抽滤，滤液用600mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得粘稠状残余物。
向上述残余物中加入110mL乙酸甲酯，搅拌，再加入330mL正己烷，室温(20±5℃)搅拌析晶，抽滤，正己烷洗涤，干燥，得白色粉末状固体N-甲基-N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺83.7g，收率92.1％，HPLC化学纯度为99.91％。
实施例11
称取10.0g 1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-甲基-N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)氨基]乙烷，加入55mL乙酸丁酯，搅拌至原料溶解完全，加入1.0g 10％钯炭催化剂，将该混合物在0.8MPa的氢气压力下，于50℃条件下反应5小时，此时釜内压力不再变化。将反应液冷却至室温(20±5℃)，抽滤，滤液用55mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得粘稠状残余物。
向上述残余物中加入10mL乙酸丁酯，搅拌，再加入40mL环己烷，室温(20±5℃)搅拌析晶，抽滤，环己烷洗涤，干燥，得白色粉末状固体1-(4-氨基苯氧基)-2-[N-甲基-N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)氨基]乙烷8.31g，收率90％，HPLC化学纯度为99.93％。
实施例12
称取10.0g 1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)氨基]乙烷，加入60mL乙酸异丙酯，搅拌至原料溶解完全，加入0.8g 10％钯炭催化剂，将该混合物在0.3MPa的氢气压力下，于40℃条件下反应5小时，此时釜内压力不再变化。将反应液冷却至室温(20±5℃)，抽滤，滤液用60mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得黄色固体。
向上述黄色固体中加入15mL乙酸异丙酯，40℃下搅拌至原料溶解，再加入40mL正己烷，降温至室温(20±5℃)搅拌析晶，抽滤，正己烷洗涤，干燥，得白色粉末状固体1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-甲基-N-(4-氨基苯乙基)氨基]乙烷8.43g，收率91.3％，HPLC化学纯度为99.92％。
实施例13
称取10.0g 4-{2[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)氨基]乙氧基}苯甲酰胺，加入50mL乙酸乙酯，搅拌至原料溶解完全，加入0.7g 10％钯炭催化剂，将该混合物在0.2MPa的氢气压力下，于35℃条件下反应8小时，此时釜内压力不再变化。将反应液冷却至室温(20±5℃)，抽滤，滤液用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得黄色固体。
向上述黄色固体中加入8mL乙酸乙酯，40℃下搅拌至原料溶解，再加入40mL正己烷，降温至室温(20±5℃)搅拌析晶，抽滤，正己烷洗涤，干燥，得白色粉末状固体4-{2[N-甲基-N-(4-氨基苯乙基)氨基]乙氧基}苯甲酰胺8.26g，收率90.5％，HPLC化学纯度为99.90％。
综上所述，本发明方法同时具有较高的产率和纯度，并且操作简便、生产效率高、环保、安全，适用于工业化大生产，具有广阔的市场应用前景。
Claims (6)
1.多非利特中间体及其类似物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
将式（I）化合物溶于反应溶剂中，以钯炭为催化剂，氢化还原式（I）化合物的-NO2为-NH2，反应后分离纯化即得；
所述反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯中的任意一种或两种；
所述纯化包括抗溶剂法重结晶的步骤；所述抗溶剂法重结晶中，溶剂A自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯中任意一种，抗溶剂B自正己烷或环己烷；
溶剂A与式（I）化合物的体积质量比：0.4~2.0：1mL/g；抗溶剂B与式（I）化合物的体积质量比：0.8~4.0：1mL/g；
溶剂A与抗溶剂B的体积比为1：2~1：5；
所述式（I）化合物如式（III）所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂与式（I）化合物的体积质量比为3~10：1mL/g。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂与式（I）化合物的体积质量比为3~6：1 mL/g。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述钯炭为10%钯炭催化剂，与式（I）化合物的重量比为0.05:1~0.15:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氢化还原的反应温度为35~60℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氢化还原的氢气压力为0.2~1.5MPa。
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