CN108148115A - 一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用。环肽因其特殊的结构能有效抵御酶降解，提高了稳定性，是多肽类药物结构优化的有效策略和关键技术。当前环肽的合成方式包括天然氨基酸的环合和依靠小分子辅助的环合等。天然氨基酸的自然环合方法稳定性差、化学合成困难。依靠小分子辅助的环合技术因小分子的引入会影响环肽的结构并导致一些副作用。本发明将以上两种合成策略有效结合，基于马来酰亚胺与巯基的反应，先合成了侧链氨基被马来酰亚胺修饰的赖氨酸，再与半胱氨酸巯基反应得到环肽，该策略反应条件温和、选择性高、反应快速完全产率高。
Description
技术领域
本发明属于环肽合成领域，具体涉及一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用。
背景技术
多肽是存在于生物体内一类具有广泛生理活性和丰富结构多样性的氨基酸组合物，其药理活性强，选择性高，抗原性低，在体内不易蓄积，与其他药物的相互作用比较少，毒性弱，因此具有很高的药物开发潜力。目前已有包括环孢霉素、埃博霉素、卡泊芬净、奥曲肽等众多多肽类药物上市，广泛应用于艾滋病、肿瘤和感染性疾病等的治疗。从结构上看多肽可分为线性多肽和环肽，线性多肽由于易被体内广泛存在的酶降解而使其稳定性差，半衰期短，导致其在新药开发中存在诸多挑战。相比之下环肽因其特殊的结构能有效抵御酶降解，从而提高了稳定性，因此将多肽环化是多肽类药物结构优化的有效策略和关键技术。
根据环合方式的不同，环肽可分为天然氨基酸的环合和依靠小分子辅助的环合等两种方式。多肽链上天然氨基酸的自然环合包括：多肽N端和C端以酰胺键环合，氨基酸侧链之间的环合、N端和氨基酸侧链之间的环合和C端和氨基酸侧链之间的环合等方式，这些是天然环肽环合的主要方式，这种环合方式的主要缺陷在于稳定性差(如二硫键易被体内谷胱甘肽等还原性条件破坏)及羧基、氨基等由于反应活性低导致化学合成困难。依靠小分子辅助的多肽环合技术包括：叠氮-炔的点击化学、烯烃复分解、亲核取代等方式，这些环合方式的主要缺陷在于小分子的引入在一定程度上会影响环肽的结构并导致一些不可预知的副作用，此外合成过程中引入重金属等因素如叠氮-炔环合反应中的铜催化剂的使用，会导致合成产物重金属残留从而影响药品质量。新的环肽合成技术有待进一步开发，将以上两种合成策略结合是一种很有潜力的发展方向。
马来酰亚胺与巯基之间的迈克尔加成反应，由于反应条件温和、选择性高、反应快速完全产率高，目前已广泛应用于多肽修饰和衍生化。鉴于赖氨酸天然丰度高且侧链含有长链氨基，因此可用马来酰亚胺对其侧链氨基进行修饰，在一定的条件下赖氨酸就可以与半胱氨酸巯基反应成环而得到环肽。上述合成策略有效结合了当前两种环肽合成策略，通过对赖氨酸侧链进行官能团修饰有效降低小分子修饰的影响，此外由于众多氨基酸巯基衍生物的开发(Synthetic cysteine surrogates used in native chemical ligation[J].Mol Biosyst，2013，9(5)： 826-833)，极大的扩充了该方法的使用范围，加上反应条件温和，因此是一种很有潜力的多肽合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用，该方法克服现有技术中的不足，反应条件温和、产率高、易纯化。
本发明是通过以下技术方案实现上述目的的：
一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用，方法包括如下步骤：
(1)、以树脂为载体，通过基于9-芴甲氧羰基(Fmoc)的多肽固相合成技术从C端到N端依次缩合含有赖氨酸(Lys，其衍生物或类似物)和半胱氨酸(Cys，其衍生物或类似物)的多肽序列，得到结合多肽的树脂；其中，赖氨酸使用新设计合成的侧链氨基被马来酰亚胺修饰的Fmoc-Lys(maleimido)-OH，半胱氨酸的巯基使用乙酰氨甲基(Acm)正交保护。
(2)、脱去步骤(1)得到的多肽树脂中巯基保护基(Aom)，得到巯基裸露的多肽树脂，洗涤。
(3)、将步骤(2)得到的多肽树脂进行固相环化反应，洗涤。
(4)、将步骤(3)得到的环肽树脂进行切割反应，使环肽从树脂上断裂，切割液进行多肽沉淀、离心、纯化、冻干，得到目标环肽。
本发明的一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用，步骤(1)中所述多肽序列是选取KRGDSfC为模板肽，王树脂为载体，验证各步骤反应条件与结果。
本发明的一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用，步骤(1)中所述Fmoc保护氨基酸从C端到N端缩合顺序依次为半胱氨酸(Cys)，苯丙氨酸(Phe)，丝氨酸(Ser)，天冬酰胺(Asp)，甘氨酸(Gly)，精氨酸(Arg)，赖氨酸(Lys)，缩合反应温度为室温，缩合反应时间为1h。
本发明的一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用，步骤(1)中所述 Fmoc-Lys(Maleimido)-OH的合成方法为：将赖氨酸和N-甲氧羰基马来酰亚胺以摩尔比1∶3的比例加入到0℃，饱和碳酸氢钠溶液中，反应时间为80min。反应完成后经分离纯化得到 Fmoc-Lys(Maleimido)-OH。
本发明的一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用，步骤(1)中所述第一个氨基酸与树脂接合的方法为：称取王树脂(0.25mmol)于多肽合成管中，加二氯甲烷浸没，静置溶胀30min后，滤除溶剂备用。另外称取Fmoc-Cys(Acm)-OH(5倍，1.25mmol)于锥形瓶中，加入0℃的二氯甲烷使其溶解，再加入1-羟基苯并三唑(5倍，1.25mmol)和N，N-二异丙基碳二亚胺(5倍，1.25mmol)，冰浴搅拌30min进行氨基酸活化(如有沉淀滴加二氯甲烷或超声)。将活化好的氨基酸加入溶胀好的树脂中，加4-二甲氨基吡啶(0.5倍，0.13mmol)，密封多肽合成管，剧烈振荡，室温反应10-15h。反应完成后，滤去反应液，用N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷交替各四次洗涤树脂，过夜真空干燥或晾干，称重计算取代度。
本发明的一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用，步骤(1)中所述得到的Fmoc-Cys(Acm)-wang resin需进行封端，先将得到的Fmoc-Cys(Acm)-wang resin置于(10％ N，N-二异丙基乙胺，20％醋酐，70％N，N-二甲基甲酰胺)溶液中进行树脂封端，密封反应容器，室温反应0.5h(或1.25mmol醋酸酐，0.25mmol吡啶，二氯甲烷，反应1h)。反应完成后，洗涤树脂，留以备用。
本发明的一种环肽合成新方法，步骤(1)中所述除半胱氨酸以外，其余氨基酸采用如下方法合成：配置N，，N-二甲基甲酰胺∶哌啶＝(4∶1)溶液，加入到Fmoc-Cys(Acm)-wangresin 中振荡反应5min和15min，各一次，脱去Fmoc基团。然后用N，N-二甲基甲酰胺(4mL×10s×3次)、二氯甲烷(4mL×10s×3次)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL×10s×3次)交替洗涤树脂。接着称取Fmoc-氨基酸(4倍，1mmol)，苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(3.8倍，0.95mmol)，1-羟基苯并三唑(3.8倍，0.95mmol)，N，N-二异丙基乙胺 (8倍，2mmol)于锥形瓶中室温反应3min，加入树脂，室温反应1h。再接着用N，N-二甲基甲酰胺(4mL×10s×3次)、二氯甲烷(4mL×10s×3次)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL×10 s×3次)洗涤树脂。重复脱保护、洗涤、缩合、洗涤，直到所需各氨基酸按顺序反应至结束。得到Lys(Maleimido)-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-Phe-Cys(Acm)-wang resin。
本发明的一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用，步骤(1)中得到的多肽树脂，为了验证合成多肽序列的正确性，取少量多肽树脂裂解，裂解方法为：配置(三氟乙酸∶苯酚∶水∶三异丙基硅烷＝88∶5∶5∶2)溶液10mL，振荡反应2h，滤出反应液，并用少量三氟乙酸重复洗3次，合并反应液真空浓缩(吸收塔油泵抽真空或者吹氮气至少于5ml)，也可以加冰乙醚沉淀后离心(2800r×4min)，取沉淀，用乙腈-水(1∶1)溶液中溶解，得到线性多肽Lys(Maleimido)-Arg-Gly-Asp-Ser-Phe-Cys(Acm)。
本发明的一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用，步骤(2)中所述巯基保护基Acm的脱除方法为：将步骤(2)得到的多肽加入到乙腈-水(1∶1)，含0.1％三氟乙酸的溶液中，再加入是多肽20倍量的乙酸银，反应完后滴加少量三(2-羧乙基)膦，反应温度为室温，反应时间为2h，纯化得到巯基未保护的Lys(Maleimido)-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OtBu)-Ser(tBu)- Phe-Cys-wang resin。
本发明的一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用，步骤(2)中巯基保护基Acm的脱除后取少量得到的多肽树脂产物验证其正确性，按上述裂解方法裂解得到线性肽Lys(Maleimido)-Arg-Gly-Asp-Ser-Phe-Cys。
本发明的一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用，步骤(3)中所述多肽环化方法为：将步骤(2)得到的多肽树脂加入到缓冲液中(50mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸，5mM乙二胺四乙酸，pH 7.4)，反应温度为室温，反应时间为5h，反应完成后按上述裂解方法裂解并纯化得到环肽纯品，cyclo[Lys-Arg-Gly-Asp-Ser-Phe-Cys]。
本发明的一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用，各步骤所得产物分析和纯化方法采用反相高效液相色潽法，使用分析液相，选取C18，4.6μm×250mm柱子，采用制备液相，选取C18，15μm×250mm柱子纯化。
本发明的有益效果：
本发明的一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用，最后制得环肽类似物的纯度为91.7％，产率为54.1％，产率有了大幅提高，且各步骤反应条件温和。
附图说明
附图1为Fmoc-Lys(Maleimido)-OH的高效液相色谱图。
附图2为Fmoc-Lys(Maleimido)-OH的质谱图。
附图3为Fmoc-Lys(Maleimido)-OH的氢谱。
附图4为Fmoc-Lys(Maleimido)-OH的碳谱。
附图5为线性多肽Lys(Maleimido)-Arg-Gly-Asp-Ser-Phe-Cys(Acm)的高效液相色谱图。
附图6为线性多肽Lys(Maleimido)-Arg-Gly-Asp-Ser-Phe-Cys(Acm)的质谱图。
附图7为线性多肽Lys(Maleimido)-Arg-Gly-Asp-Ser-Phe-Cys的高效液相色谱图。
附图8为线性多肽Lys(Maleimido)-Arg-Gly-Asp-Ser-Phe-Cys的质谱图。
附图9为环肽cyclo[Lys-Arg-Gly-Asp-Ser-Phe-Cys]的高效液相色谱图。
附图10为环肽cyclo[Lys-Arg-Gly-Asp-Ser-Phe-Cys]的质谱图。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
权利要求书和说明书中所使用的缩写含义列于下表：
| Wang resin | 4-(羟甲基)苯氧甲基聚苯乙烯树脂 |
| Acm | 乙酰氨甲基 |
| tBu | 叔丁基 |
| OtBu | 叔丁氧基 |
| Mtr | 4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基 |
| HBTU | 苯并三唑四甲基四氟硼酸 |
实施例1cyclo[Lys-Arg-Gly-Asp-Ser-Phe-Cys]的合成
(1)Fmoc-Lys(Maleimido)-OH的制备：配置饱和碳酸氢钠溶液200ml于圆底烧瓶并放于0℃冰浴以备用。称取(2mmol，0.74g)Fmoc-Lys-OH，(6mmol，0.93g)N-甲氧羰基马来酰亚胺，将其加入在圆底烧瓶中已配置好的200ml饱和碳酸氢钠溶液中0℃冰浴反应80 min。反应完成后通过高效制备液相纯化两次制得产物纯度为89.6％，产率为56.4％。
(2)Fmoc-Cys(Acm)-wang resin的制备：该实验所用王树脂取代度为0.48mmol/g，称取(0.25mmol，0.52g)王树脂放入多肽合成管中加二氯甲烷浸没，静置溶胀30min后滤除溶剂备用。将二氯甲烷置于0℃冰浴，并称取Fmoc-Cys(Acm)-OH(5倍，1.25mmol，0.52g) 置于锥形瓶中，加入0℃的二氯甲烷使其溶解，并加入1-羟基苯并三唑(5倍，1.25mmol，0.17g)和N，N-二异丙基碳二亚胺(5倍，1.25mmol，198μL)，冰浴搅拌30min进行氨基酸活化(如有沉淀继续滴加二氯甲烷或超声)。将活化好的氨基酸加入溶胀好的树脂中，加入 4-二甲氨基吡啶(0.5倍，0.13mmol，0.02g)，密封多肽合成管，室温反应10-15小时。反应完成后，滤去反应液，N，N-二甲基甲酰胺(4次)，二氯甲烷(4次)洗涤树脂，过夜真空干燥或晾干，称重计算取代度为61.1％。
(3)Lys(Maleimido)-Arg-Gly-Asp-Ser-Phe-Cys(Acm)-wang resin的制备：先将得到的Fmoc-Cys(Acm)-wang resin树脂置于多肽合成反应管中，加入10ml(10％N，N-二异丙基乙胺， 20％醋酐，70％N，N-二甲基甲酰胺)溶液中，密封反应容器，室温反应30min对树脂进行封端。反应完成后，用N，N-二甲基甲酰胺(4mL×10s×3次)、二氯甲烷(4mL×10s×3次)、 N，N-二甲基甲酰胺(4mL×10s×3次)洗涤树脂。洗涤完后，配置(20ml)N，N-二甲基甲酰胺∶哌啶＝(4∶1)混合溶液，分前后两次加入到Fmoc-Cys(Acm)-wang resin中分别反应5min和15 min，以尽可能的脱去Fmoc基团。然后再用N，N-二甲基甲酰胺(4mL×10s×3次)、二氯甲烷(4mL×10s×3次)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL×10s×3次)洗涤树脂。接着称取Fmoc-Phe-OH(4倍，1mmol，0.39g)，HBTU(3.8倍，0.95mmol，0.36g)，1-羟基苯并三唑(3.8倍，0.95mmol，0.13g)，N，N-二异丙基乙胺(8倍，2mmol，335μL)室温活化3min 后，加入已脱保护的Cys(Acm)-Wang resin树脂中，在多肽合成管中剧烈振荡室温反应1小时，并依然用N，N-二甲基甲酰胺(4mL×10s×3次)、二氯甲烷(4mL×10s×3次)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL×10s×3次)洗涤树脂。依次称取Fmoc-Ser(tBu)-OH(4倍，1mmol，0.39g)， Fmoc-Asp(OtBu)-OH(4倍，1mmol，0.42g)，Fmoc-Gly-OH(4倍，1mmol，0.30g)， Fmoc-Arg(Mtr)-OH(4倍，1mmol，0.61g)，Fmoc-Lys(Maleimido)-OH(4倍，1mmol，0.45g)，并重复脱保护、洗涤、缩合、洗涤这些步骤，直到反应结束。
(4)Lys(Maleimido)-Arg-Gly-Asp-Ser-Phe-Cys(Acm)的制备：多肽合成结束后，取少量多肽树脂，裂解验证合成产物正确性。配置(三氟乙酸∶苯酚∶水∶三异丙基硅烷＝88∶5∶ 5∶2)溶液10mL，加入已合成结束的多肽合成管中，振荡反应2h，滤出反应液，并用少量三氟乙酸重复洗3次，合并反应液真空浓缩(吸收塔油泵抽真空或者吹氮气至少于5ml)，也可以加冰乙醚沉淀后离心3-4次(2800r×4min)，取沉淀，用乙腈-水(1∶1)溶液溶解，得到线性多肽。再经制备液相纯化后产物纯度为92.4％，反应产率47.2％
(5)Lys(Maleimido)-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-Phe-Cys-wang resin的制备：将步骤(2)得到的多肽加入到乙腈-水(1∶1)，含0.1％三氟乙酸的溶液中，再加入是多肽20 倍量的乙酸银，反应完后滴加少量三(2-羧乙基)膦，反应温度为室温，反应时间为2h，得到含巯基未保护的peptide-wang resin。
(6)Lys(Maleimido)-Arg-Gly-Asp-Ser-Phe-Cys的制备：半胱氨酸侧链巯基保护基Acm 脱去后取少量多肽树脂按上述裂解方法裂解得到线性多肽。经制备液相纯化后得其纯度为 94.1％，产率为71.7％。
(7)cyclo[Lys-Arg-Gly-Asp-Ser-Phe-Cys]的制备：将步骤(2)得到的多肽树脂加入到 50mL缓冲液(50mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸，5Mm乙二胺四乙酸，pH 7.4)中，反应温度为室温，反应时间为5h，裂解、纯化并冻干得到环化多肽纯品，其纯度为91.7％，产率为54.1％。
本发明已以将较佳实施例公开如上以上内容，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。
Claims (6)
1.一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用，其特征在于，包括如下步骤：
(1)、以树脂为载体，通过基于Fmoc的多肽固相合成技术从C端到N端依次缩合含有赖氨酸(Lys，其衍生物或类似物)和半胱氨酸(Cys，其衍生物或类似物)的多肽序列，得到结合多肽的树脂；其中，赖氨酸使用新设计合成的侧链氨基被马来酰亚胺修饰的Fmoc-Lys(maleimido)-OH，半胱氨酸的巯基使用乙酰氨甲基(Acm)正交保护；
(2)、脱去步骤(1)得到的多肽树脂中巯基保护基(Acm)，得到巯基裸露的多肽树脂，洗涤；
(3)、将步骤(2)得到的多肽树脂进行固相环化反应，洗涤；
(4)、将步骤(3)得到的环肽树脂进行切割反应，使环肽从树脂上断裂，切割液进行多肽沉淀、离心、纯化、冻干，得到目标环肽；
2.根据权利要求1所述，一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用，其特征在于：
步骤(1)中所述多肽序列含有赖氨酸(Lys)和乙酰氨甲基保护的半胱氨酸(Cys)。
3.根据权利要求1所述，一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用，其特征在于：
步骤(1)中所述并不局限于赖氨酸，也包括含活性氨基的衍生物，如氨基己酸等。
4.根据权利要求1所述，一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用，其特征在于：
步骤(1)中所述并不局限于半胱氨酸，也包括含巯基化的氨基酸衍生物，如巯基化的脯氨酸。
5.根据权利要求1所述，一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用，其特征在于：
步骤(1)中所述Fmoc-Lys(maleimido)-OH的合成方法为：将Fmoc-Lys-OH和N-甲氧羰基马来酰亚胺加入到碱性溶液中，反应一定时间。
6.根据权利要求1所述，一种环肽合成新方法及其在药物开发中的应用，其特征在于：
步骤(3)中所述多肽环化方法为：将步骤(2)得到的巯基裸露的多肽树脂加入到缓冲液(4-羟乙基哌嗪乙磺酸，乙二胺四乙酸)中，反应一段时间。
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