CN108136177A

CN108136177A - 用于对脊髓进行经皮电刺激的电极阵列及其用途

Info

Publication number: CN108136177A
Application number: CN201680058067.8A
Authority: CN
Inventors: 张志玮; V·R·埃杰顿; 刘文泰; Y·格拉西缅科; P·盖德; Y-K·洛
Original assignee: University of California San Diego UCSD
Current assignee: University of California San Diego UCSD
Priority date: 2015-08-06
Filing date: 2016-08-05
Publication date: 2018-06-08
Also published as: EP3331602A4; EP3331602A1; US20190022371A1; WO2017024276A1

Abstract

在各种实施方案中，提供了经皮针电极及其用途。在某些实施方案中，所述针电极包括多个导电针，其中所述针是实心的，或其中所述针是中空的并且具有闭合的尖端，其中所述针具有小于约10μm的平均尖端直径和大于约20至50μm的平均长度，其中所述导电针电耦接至一根或多根电导线。

Description

用于对脊髓进行经皮电刺激的电极阵列及其用途

对相关申请的交叉引用

本申请要求2015年8月6日提交的USSN 62/201,973的权益和优先权，其出于所有目的通过引用整体并入本文。

对政府支持的声明

[不适用]

背景

在美国，严重脊髓损伤(SCI)影响着大约130万人，而且每年发生大约12,000至15,000例新的损伤。在这些损伤中，大约50％是在脊髓病变水平以下的基本上完全丧失感觉运动功能的完全脊髓损伤。

由位于颈膨部和腰膨部的脊髓中间神经元形成的神经元网络，例如脊髓网络(SN)，可以在控制姿势、上肢的自主运动和活动、呼吸和讲话方面起重要作用。在正常情况下，SN的活动受脊椎上和周围感觉输入调控。在脑与脊髓之间存在连接障碍，例如，由外伤性脊髓病变引起的连接障碍的情况下，可以通过对脊髓腰骶段和颈段以及脑干进行硬膜外和经皮电刺激而使得能够完成运动任务。

然而，必需在皮肤表面递送相对较高的电压刺激，从而往往引起不适和/或刺激并且降低受试者顺应性已经妨碍了使用诸多系统提供经皮电刺激。

发明概要

在各种实施方案中，提供了适合对脊髓进行经皮电刺激的新颖针(微针)状电极。本文所描述的针电极非常适合在低阻抗和保形电场分布下进行经皮电刺激。

本文所涵盖的各种实施方案可以包括但未必局限于以下实施方案中的一个或多个：

实施方案1：一种用于经皮神经刺激的针电极，所述电极包括：多个导电针，其中所述针是实心的，或其中所述针是中空的并且具有闭合的尖端，其中所述针具有小于约10μm的平均尖端直径和大于约10μm或大于约20μm的平均长度，其中所述导电针电耦接至一根或多根电导线。

实施方案2：如实施方案1所述的针电极，其中所述针是实心的。

实施方案3：如实施方案1所述的针电极，其中所述针是中空的并且具有闭合的尖端。

实施方案4：根据实施方案1至3中任一项所述的针电极，其中所述电极包括至少约10个针，或至少约15个针，或至少约20个针，或至少约25个针，或至少约30个针，或至少约40个针，或至少约50个针，或至少约100个针，或至少约200个针，或至少约300个针，或至少约400个针，或至少约500个针，或至少约600个针，或至少约700个针，或至少约800个针，或至少约900个针，或至少约1000个针。

实施方案5：根据实施方案1至4中任一项所述的针电极，其中所述针具有当所述电极附接至脊髓上方的人体表时足以刺穿皮肤角质层的至少60％、或至少70％、或至少80％、或至少90％、或至少100％的长度。

实施方案6：根据实施方案1至5中任一项所述的针电极，其中所述针具有基本上不刺透所述角质层下方的皮下组织的长度。

实施方案7：根据实施方案1至5中任一项所述的针电极，其中所述的所述平均长度在约1μm直至约100μm、或约1μm直至约80μm、或约1μm直至约50μm、或约1μm直至约30μm、或约1μm直至约20μm的范围内，或者是至少约30μm、或至少约40μm、或至少约50μm、或至少约60μm、或至少约70μm。

实施方案8：根据实施方案1至7中任一项所述的针电极，所述针的所述平均长度小于约200μm、或小于约150μm、或小于约100μm。

实施方案9：根据实施方案1至5中任一项所述的针电极，其中所述针的所述平均长度在约40至约60μm的范围内。

实施方案10：根据实施方案1至5中任一项所述的针电极，其中所述针的所述平均长度是约50μm。

实施方案11：根据实施方案1至10中任一项所述的针电极，其中所述针的所述尖端的直径(或最大横截面尺寸)在约0.1μm直至约10μm、或约0.5μm直至约6μm、或约1μm直至约4μm的范围内。

实施方案12：根据实施方案1至11中任一项所述的针电极，其中两个相邻的针之间的平均间距在约0.01mm直至约1mm，或约0.05mm直至约0.5mm，或约0.1mm直至约0.4mm、或直至约0.3mm、或直至约0.2mm的范围内。

实施方案13：根据实施方案1至12中任一项所述的针电极，其中两个相邻的针之间的所述平均间距在约0.15mm直至约0.25mm的范围内。

实施方案14：根据实施方案1至13中任一项所述的针电极，其中所述针被布置在约1cm²或更小、或约0.8cm²或更小、或约0.6cm²或更小、或约0.5cm²或更小、或约0.4cm²或更小、或约0.3cm²或更小、或约0.2cm²或更小、或约0.1cm²或更小的面积内。

实施方案15：根据实施方案1至14中任一项所述的针电极，其中所述针被布置在约2mm²、或约3mm²、或约4mm²、或约5mm²、或约6mm²、或约7mm²或约8mm²、或约9mm²、或约10mm²的面积内。

实施方案16：根据实施方案1至14中任一项所述的针电极，其中所述电极包括处于约4×4mm面积内的约20×约20个针。

实施方案17：根据实施方案1至16中任一项所述的针电极，其中所述电极包括的所述针基本上均匀分布。

实施方案18：根据实施方案1至17中任一项所述的针电极，其中所述针电极包括的所述针不均匀分布。

实施方案19：如实施方案18所述的针电极，其中所述电极包括的针的间隔在所述电极的外围较致密，而在所述电极的中心处不太致密。

实施方案20：如实施方案18所述的针电极，其中所述电极包括的针的间隔在所述电极的中心处较致密，而在所述电极的外围不太致密。

实施方案21：如实施方案18所述的针电极，其中所述电极包括的针的间隔的密度从所述电极的一个边缘至所述电极的相对边缘增加。

实施方案22：根据实施方案1至21中任一项所述的针电极，其中所述电极在10kHz刺激频率下的电极皮肤阻抗小于具有相同投影面积的扁平氯化银(AgCl)电极的电极皮肤阻抗的1/2。

实施方案23：根据实施方案1至22中任一项所述的针电极，其中在4×4mm²电极单元中具有20×20个针的微针阵列在10kHz刺激频率下提供小于约0.5Ω/cm2或小于约0.249Ω/cm2的电极-皮肤界面阻抗。

实施方案24：根据实施方案1至23中任一项所述的针电极，其中所述针是由选自由以下项组成的组的材料制造：铂、钛、铬、铱、钨、金、碳纳米管、不锈钢、银、氯化银、氧化铟锡(ITO)、导电聚合物(聚吡咯(Ppy)或聚-3,4-乙烯二氧噻吩(PEDOT))。

实施方案25：根据实施方案1至23中任一项所述的针电极，其中所述针是由选自由以下项组成的组的材料制造：铂、钛、铬、铱、钨、金、不锈钢、银、锡、铟、氧化铟锡、其氧化物、其氮化物及其合金。

实施方案26：根据实施方案1至25中任一项所述的针电极，其中所述电极包括的不同的针可以独立地受到刺激。

实施方案27：根据实施方案1至25中任一项所述的针电极，其中所述针彼此电耦接并且可以成组地受到刺激。

实施方案28：根据实施方案1至27中任一项所述的针电极，其中所述电极阵列当附接至脊髓上方的所述皮肤表面时可以在不使用在所述电极与所述皮肤之间布置导电凝胶或导电乳膏的情况下刺激脊髓。

实施方案29：根据实施方案1至28中任一项所述的针电极，其中所述电极当施加至所述脊髓的区域上方的所述皮肤时可以传导具有足以刺激脊髓而不会使所述电极劣化的频率和振幅的信号。

实施方案30：根据实施方案1至29中任一项所述的针电极，其中所述针电极具有处于所述电极包括的所述针之间的中空栅格。

实施方案31：根据实施方案1至30中任一项所述的针电极，其中所述针电极附接至常规经皮电刺激电极。

实施方案32：根据实施方案1至31中任一项所述的针电极，其中所述电极被布置在柔性衬底上。

实施方案33：如实施方案32所述的针电极，其中所述柔性衬底包含聚合物。

实施方案34：如实施方案33所述的针电极，其中所述柔性衬底包含选自由以下项组成的组的聚合物：聚酰亚胺、聚对二甲苯、PVC、聚乙烯、PEEK、聚碳酸酯、Ultem PEI、聚砜、聚丙烯和聚氨酯。

实施方案35：根据实施方案32至34中任一项所述的针电极，其中所述衬底包括多个孔，所述孔提供热和湿气逸散作用。

实施方案36：根据实施方案32至35中任一项所述的针电极，其中所述衬底包含粘合剂以用于附接至所述皮肤表面。

实施方案37：根据实施方案32至35中任一项所述的针电极，其中所述电极和/或所述衬底包括一个或多个传感器。

实施方案38：如实施方案37所述的针电极，其中所述电极和/或所述衬底包括温度传感器。

实施方案39：根据实施方案37至38中任一项所述的针阵列，其中所述电极和/或所述衬底包括用于监测位置变化和对所述皮肤和/或电极的压力的弯曲传感器和/或压力传感器。

实施方案40：根据实施方案37至38中任一项所述的针阵列，其中所述电极和/或所述衬底包括用于监测血流量的光子传感器。

实施方案41：一种电极阵列，其包括多个根据实施方案1至40中任一项所述的针电极。

实施方案42：如实施方案41所述的电极阵列，其中所述电极阵列包括至少三个针电极，或至少四个针电极，或至少5个针电极，或至少6个针电极，或至少7个针电极，或至少8个针电极，或至少9个针电极，或至少10个针电极，或至少15个针电极，或至少20个针电极，或至少25个针电极，或至少30个针电极，或至少35个针电极，或至少40个针电极，或至少45个针电极，或至少50个针电极，或至少75个针电极，或至少100个针电极。

实施方案43：根据实施方案41至42中任一项所述的电极阵列，其中所述针电极被布置在共用衬底上。

实施方案44：如实施方案43所述的电极阵列，其中所述共用衬底是柔性衬底。

实施方案45：如实施方案44所述的电极阵列，其中所述柔性衬底包含聚合物。

实施方案46：如实施方案45所述的电极阵列，其中所述柔性衬底包含选自由以下项组成的组的聚合物：聚酰亚胺、聚对二甲苯、PVC、聚乙烯、PEEK、聚碳酸酯、Ultem PEI、聚砜、聚丙烯和聚氨酯。

实施方案47：根据实施方案43至46中任一项所述的电极阵列，其中所述共用衬底包括多个孔，所述孔提供热和湿气逸散作用。

实施方案48：根据实施方案43至47中任一项所述的电极阵列，其中所述共用衬底包含粘合剂以用于附接至所述皮肤表面。

实施方案49：根据实施方案41至42中任一项所述的电极阵列，其中所述多个针电极包括的不同的针电极被布置在不同的衬底上。

实施方案50：根据实施方案41至49中任一项所述的电极阵列，其中所述多个针电极包括的不同的针电极被耦接至不同的电导线，使得可以对不同的针电极施加不同的电信号。

实施方案51：根据实施方案41至50中任一项所述的电极阵列，其中所述阵列包括的一个或多个电极经过配置以递送经皮刺激信号，并且所述阵列包括的一个或多个电极经过配置以提供接地或返回。

实施方案52：根据实施方案41至51中任一项所述的电极阵列，其中一个或多个针电极经过配置以记录电位。

实施方案53：根据实施方案41至52中任一项所述的电极阵列，其中所述电极阵列和/或组装的包装并入了一个或多个传感器。

实施方案54：如实施方案53所述的电极阵列，其中所述传感器选自由以下项组成的组：温度传感器、弯曲传感器和/或压力传感器，以及测量血流量的光子传感器。

实施方案55：根据实施方案41至54中任一项所述的电极阵列，其中所述电极阵列是无线的或含有无线功能。

实施方案56：一种用于经皮刺激脊髓和/或脑的系统，所述系统包括：根据实施方案1至40中任一项所述的针电极或根据实施方案41至55中任一项所述的电极阵列；和电刺激器，所述电刺激器经过配置以通过所述电极阵列或电极阵列组合件包括的一个或多个电极来递送经皮刺激至脑或脊髓。

实施方案57：如实施方案56所述的系统，其中所述系统经过配置以便以约0.3Hz、或约1Hz、或约3Hz、或约5Hz、或约10Hz直至约50kHz、或直至约30kHz、或直至约20kHz、或直至约10kHz、或直至约1,000Hz、或直至约500Hz、或直至约100Hz、或直至约80Hz、或直至约40Hz，或约3Hz或约5Hz直至约80Hz，或约5Hz直至约30Hz、或直至约40Hz、或直至约50Hz范围内的频率提供经皮刺激信号。

实施方案58：根据实施方案56至57中任一项所述的系统，其中所述系统经过配置以便以10mA至约500mA或直至约300mA、或直至约150mA，或者约20mA直至约50mA或直至约100mA，或者约20mA或约30mA、或约40mA直至约50mA、或直至约60mA、或直至约70mA、或直至约80mA范围内的振幅提供经皮刺激信号。

实施方案59：根据实施方案56至58中任一项所述的系统，其中系统经过配置以提供在约100μs直至约5000μs、或约100μs直至约1000μs、或约150μs直至约600μs、或约200μs直至约500μs、或约200μs直至约450μs范围内的经皮刺激信号脉冲宽度。

实施方案60：根据实施方案56至59中任一项所述的系统，其中所述系统经过配置以递送与高频载波信号叠加的所述经皮刺激信号。

实施方案61：如实施方案60所述的系统，其中所述高频载波信号在约3kHz、或约5kHz、或约8kHz直至约100kHz、或直至约80kHz、或直至约50kHz、或直至约40kHz、或直至约30kHz、或直至约20kHz、或直至约15kHz的范围内。

实施方案62：如实施方案60所述的系统，其中所述高频载波信号是约10kHz。

实施方案63：根据实施方案60至62中任一项所述的系统，其中所述载波频率振幅在约30mA、或约40mA、或约50mA、或约60mA、或约70mA、或约80mA直至约500mA、或直至约400mA、或直至约300mA、或直至约200mA、或直至约150mA的范围内。

实施方案64：根据实施方案56至63中任一项所述的系统，其中所述系统经过配置以便以足以刺激和/或改善姿势和/或自主运动活动和/或姿势或自主运动强度的频率和振幅提供经皮刺激。

实施方案65：根据实施方案56至63中任一项所述的系统，其中所述系统经过配置以便以足以刺激和/或改善手的伸够和/或抓握和/或精细运动控制的频率和振幅提供经皮刺激。

实施方案66：根据实施方案56至63中任一项所述的系统，其中所述系统经过配置以便以足以刺激膀胱和/或肠的自主排空、和/或性功能的恢复、和/或心血管功能的自主控制、和/或体温、消化功能的控制、肾脏功能的控制、咀嚼、吞咽、饮用、交谈或呼吸的频率和振幅提供经皮刺激。

实施方案67：根据实施方案56至63中任一项所述的系统，其中所述系统经过配置以便以足以刺激膀胱和/或肠的自主排空、和/或性功能的恢复、和/或心血管功能的自主控制、和/或体温、消化功能的控制、肾脏功能的控制、咀嚼、吞咽、饮用、交谈或呼吸的频率和振幅提供经皮刺激。

实施方案68：根据实施方案56至67中任一项所述的系统，其中所述电极和/或衬底包括温度传感器。

实施方案69：如实施方案68所述的系统，其中所述系统经过配置以便当温度达到临界值时关掉给电极的信号。

实施方案70：根据实施方案56至38中任一项所述的系统，其中所述电极和/或所述衬底包括用于监测位置变化和对所述皮肤和/或电极的压力的弯曲传感器和/或压力传感器。

实施方案71：如实施方案70所述的系统，其中所述系统经过配置以响应于位置和/或压力变化而改变或关掉刺激。

实施方案72：根据实施方案56至71中任一项所述的系统，其中所述电极和/或所述衬底包括用于监测血流量的光子传感器。

实施方案73：一种刺激或改善正常受试者或患有神经源性麻痹的受试者的姿势和/或自主运动活动和/或姿势或自主运动强度，和/或手的伸够或抓握和/或精细运动控制，和/或使得能够实现一种或多种功能的方法，所述功能选自由以下项组成的组：膀胱和/或肠的自主排空、性功能的恢复、心血管功能的自主控制、和体温控制、消化功能的控制、肾脏功能的控制、咀嚼、吞咽、饮用、交谈或呼吸，所述方法包括通过使用电耦接至根据实施方案1至40中任一项所述的针电极或根据实施方案41至55中任一项所述的电极阵列的电刺激器对脊髓或其区域施用经皮刺激来对所述受试者的脊髓或其区域进行神经调节，其中所述针电极或所述电极阵列的至少一部分被布置在脊髓或其区域上方的皮肤表面上。

实施方案74：如实施方案73所述的方法，其中所述经皮刺激是以约0.5Hz或约3Hz、或约5Hz、或约10Hz直至约50kHz、或直至约30kHz、或直至约20kHz、或直至约10kHz、或直至约1,000Hz、或直至约500Hz、或直至约100Hz、或直至约80Hz、或直至约40Hz，或者约3Hz或约5Hz直至约80Hz，或者约5Hz直至约30Hz、或直至约40Hz、或直至约50Hz范围内的频率进行。

实施方案75：根据实施方案73至74中任一项所述的方法，其中所述经皮刺激是以10mA至约500mA、或直至约300mA、或直至约150mA，或者约20mA至约300mA、或直至约50mA或直至约100mA，或者约20mA或约30mA、或约40mA至约50mA、或至约60mA、或至约70mA或至约80mA范围内的振幅进行。

实施方案76：根据实施方案73至75中任一项所述的方法，其中所述经皮刺激脉冲宽度在约100μs直至约1000μs、或约150μs直至约600μs、或约200μs直至约500μs、或约200μs至约450μs的范围内。

实施方案77：根据实施方案73至76中任一项所述的方法，其中所述经皮刺激与高频载波信号叠加。

实施方案78：如实施方案77所述的方法，其中所述高频载波信号在约3kHz、或约5kHz、或约8kHz直至约100kHz、或直至约80kHz、或直至约50kHz、或直至约40kHz、或直至约30kHz、或直至约20kHz、或直至约15kHz的范围内。

实施方案79：如实施方案77所述的方法，其中所述高频载波信号是约10kHz。

实施方案80：根据实施方案77至79中任一项所述的方法，其中所述载波频率振幅在约30mA、或约40mA、或约50mA、或约60mA、或约70mA、或约80mA直至约500mA、或直至约300mA、或直至约200mA、或直至约150mA的范围内。

实施方案81：根据实施方案73至80中任一项所述的方法，其中所述经皮刺激是以足以刺激和/或改善姿势和/或自主运动活动和/或姿势或自主运动强度的频率和振幅进行。

实施方案82：根据实施方案73至80中任一项所述的方法，其中所述经皮刺激是以足以刺激和/或改善手的伸够和/或抓握和/或精细运动控制的频率和振幅进行。

实施方案83：根据实施方案73至80中任一项所述的方法，其中所述经皮刺激是以足以刺激膀胱和/或肠的自主排空、和/或性功能的恢复、和/或心血管功能的自主控制、和/或体温、消化功能的控制、肾脏功能的控制、咀嚼、吞咽、饮用、交谈或呼吸的频率和振幅进行。

实施方案84：根据实施方案73至83中任一项所述的方法，其中将所述经皮刺激施加在颈椎或其区域上方和/或胸椎或其区域上方和/或腰骶椎或其区域上方的皮肤表面上。

实施方案85：根据实施方案73至83中任一项所述的方法，其中将所述经皮刺激施加在控制下肢上肢的脊髓区域上方的皮肤表面上以刺激或改善姿势和/或自主运动活动和/或姿势或自主运动强度。

实施方案86：如实施方案85所述的方法，其中所述自主运动活动包括站立和/或跨步。

实施方案87：如实施方案85所述的方法，其中所述自主运动活动包括坐下和/或躺下。

实施方案88：如实施方案85所述的方法，其中所述活动包括使坐姿和/或站姿稳定。

实施方案89：根据实施方案73至83中任一项所述的方法，其中将所述经皮刺激施加至控制上肢的脊髓区域上方的皮肤表面上，以改善患有影响手和/或上肢的运动控制的神经运动障碍的受试者的所述手和/或上肢的伸够和/或抓握和/或改善运动控制和/或强度。

实施方案90：根据实施方案85至88中任一项所述的方法，其中所述方法包括使所述受试者经受将所述受试者暴露于相关姿势和自主运动或运动本体感受信号的身体训练。

实施方案91：如实施方案90所述的方法，其中所述其中所述刺激与身体训练的组合实时调节所述受试者的脊髓回路的电生理学性质，因此通过来源于所述受试者的所述区域的本体感受信息将其激活，其中先前阐述的所述功能受到促进。

实施方案92：根据实施方案90至91中任一项所述的方法，其中所述身体训练包括在将要促进自主运动活动的受试者区域中诱导承重位置变化。

实施方案93：根据实施方案92所述的方法，其中所述受试者的所述承重位置变化包括站立。

实施方案94：根据实施方案92所述的方法，其中所述受试者的所述承重位置变化包括跨步。

实施方案95：根据实施方案92所述的方法，其中所述受试者的所述承重位置变化包括伸够。

实施方案96：根据实施方案92所述的方法，其中所述受试者的所述承重位置变化包括抓握。

实施方案97：根据实施方案85至96中任一项所述的方法，其中所述身体训练包括机器人指导的训练。

实施方案98：根据实施方案85至97中任一项所述的方法，其中所述身体训练包括对抗阻力的手缩回和/或上肢活动。

实施方案99：根据实施方案85至97中任一项所述的方法，其中所述身体训练包括通过用手操纵手控制器来追踪呈现的图案。

实施方案100：根据实施方案73至99中任一项所述的方法，其中将所述经皮刺激施加在控制膀胱和/或肠的脊髓区域上方。

实施方案101：根据实施方案73至100中任一项所述的方法，其中在单极配置中刺激一个或多个针电极。

实施方案102：根据实施方案73至100中任一项所述的方法，其中在单相配置中刺激一个或多个针电极。

实施方案103：根据实施方案73至100中任一项所述的方法，其中在双相配置下刺激一个或多个针电极。

实施方案104：根据实施方案73至100中任一项所述的方法，其中在双极配置下刺激一个或多个针电极。

实施方案105：根据实施方案73至104中任一项所述的方法，其中所述刺激包括紧张刺激。

实施方案106：根据实施方案73至105中任一项所述的方法，其中所述刺激包括同时或顺序刺激不同的脊髓区域。

实施方案107：根据实施方案73至106中任一项所述的方法，其中所述刺激模式在所述受试者的控制之下。

实施方案108：根据实施方案73至107中任一项所述的方法，其中使用一个或多个针电极来记录电位。

实施方案109：根据实施方案73至108中任一项所述的电极阵列，其中所述方法包括监测温度传感器并且在温度超过临界值时关掉刺激。

实施方案110：根据实施方案73至109中任一项所述的方法，其中对所述受试者施用至少一种神经调节剂。

实施方案111：根据实施方案73至109中任一项所述的方法，其中对所述受试者施用至少一种单胺能激动剂。

实施方案112：如实施方案111所述的方法，其中所述至少一种单胺能激动剂包括选自由以下项组成的组的试剂：血清素能药物、多巴胺能药物、去甲肾上腺素能药物、GABA能药物和甘氨酸能药物。

实施方案113：如实施方案112所述的方法，其中所述试剂选自由以下各项组成的组：8-羟基-2-(二正丙基氨基)萘满(8-OH-DPAT)、4-(苯并二噁烷-5-基)1-(茚满-2-基)哌嗪(S15535)、N-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基}-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺(WAY100.635)、喹哌嗪、酮色林、4-氨基-(6-氯代-2-吡啶基)-1-哌啶盐酸盐(SR57227A)、恩丹西酮、丁螺环酮、甲氧胺、哌唑嗪、可乐定、育亨宾、6-氯代-1-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓-7,8-二醇(SKF-81297)、7-氯代-3-甲基-1-苯基-1,2,4,5-四氢-3-苯并氮杂卓-8-醇(SCH-23390)、喹吡罗和依替必利。

实施方案114：如实施方案112所述的方法，其中所述单胺能激动剂是丁螺环酮。

实施方案115：如实施方案110所述的方法，其中所述神经调节药物为激活(例如，选择性地激活)α2c肾上腺素能受体亚型和/或阻断(例如，选择性地阻断)阻断α2a肾上腺素能受体亚型的分子。

实施方案116：如实施方案115所述的方法，其中所述激活α2c肾上腺素能受体亚型的分子是2-[(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-2,3-二氢-1-甲基-1H-异吲哚(BRL-44408)。

实施方案117：如实施方案115所述的方法，所述激活α2c肾上腺素能受体亚型的分子是(R)-3-硝基联苯胺和/或根据下式的化合物：

实施方案118：如实施方案115所述的方法，其中所述激动剂激动剂是可乐定。

实施方案119：如实施方案115所述的方法，其中所述神经调节药物还包括5-HT1和/或5-HT7血清素能激动剂。

实施方案120：根据实施方案73至119中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

实施方案121：根据实施方案73至119中任一项所述的方法，其中所述受试者存在脊髓损伤。

实施方案122：如实施方案121所述的方法，其中所述脊髓损伤在临床上被分类为运动完全型。

实施方案123：如实施方案121所述的方法，其中所述脊髓损伤在临床上被分类为运动不完全型。

实施方案124：根据实施方案73至120中任一项所述的方法，其中所述受试者存在局部缺血性脑损伤。

实施方案125：如实施方案124所述的方法，其中所述局部缺血性脑损伤是由中风或急性外伤引起的脑损伤。

实施方案126：根据实施方案73至120中任一项所述的方法，其中所述受试者存在神经退化性病变。

实施方案127：如实施方案126所述的方法，其中所述神经退化性病变与选自由以下项组成的组的病状相关：中风、帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、原发性脊髓侧索硬化(PLS)、肌张力障碍和大脑性麻痹。

实施方案128：一种制造根据实施方案1至40中任一项所述的针电极的方法，所述方法包括：对可3-D打印或可激光切割的材料进行3-D打印和/或激光切割形成所述针电极的形状以形成针电极模型；和将金属沉积在所述形式上以获得所述针电极。

实施方案129：一种制造根据实施方案1至40中任一项所述的针电极的方法，所述方法包括：对可3-D打印或可激光切割的材料进行3-D打印和/或激光切割以形成所述针阵列的模具；通过对所述模具进行热压来制造所述针阵列；和将金属沉积在热压过的所述结构上以获得所述针电极。

实施方案130：一种制造根据实施方案1至40中任一项所述的针电极的方法，所述方法包括：金属冲压所述针阵列。

实施方案131：一种制造根据实施方案1至40中任一项所述的针电极的方法，所述方法包括：电火花加工所述针阵列。

实施方案132：一种制造根据实施方案1至40中任一项所述的针电极的方法，所述方法包括：提供具有锥形孔的基板；将材料沉积至所述基板上，其中蚀刻的通道结构终止于孔的锥形表面上；将电极基板沉积至所述通道结构中并且形成针电极基板；和将生物相容性金属沉积在所述针电极基板上以产生针电极。

实施方案133：根据实施方案128至132中任一项所述的方法，其中所述生物相容性金属包括选自由以下项组成的组的材料：铂、钛、铬、铱、钨、金、碳纳米管、不锈钢、银、氯化银、氧化铟锡(ITO)和导电聚合物(例如，聚吡咯(Ppy)或聚-3,4-乙烯二氧噻吩(PEDOT))。

定义

术语“运动完全型”当关于脊髓损伤使用时表示在病变下不存在运动功能(例如，在由脊椎病变以下的脊髓节段神经支配的肌肉中不能自主诱发运动。

如本文所使用的“电刺激”或“刺激”意指施加电信号，所述电信号可对肌肉、神经、神经细胞体、神经根、神经元或诸多神经元、神经纤维网络、脊髓、脑干和/或脑具有兴奋性或抑制性。应当理解，电信号可以施加至具有一个或多个返回电极的一个或多个电极。

术语“单极刺激”是指在局部电极与共用远距离返回电极之间的刺激。

术语“双极刺激”是指在两个近距离电极之间的刺激。

术语“经皮刺激”或“经皮电刺激”或“皮肤电刺激”是指施加至皮肤的电刺激，并且典型地如本文所使用，是指施加至皮肤以便实现刺激脊髓或其区域的电刺激。术语“经皮电脊髓刺激”还可以称为“tSCS”。

术语“自主神经功能”是指受中枢神经系统控制的功能，所述功能在很大程度上被控制在意识水平以下并且通常涉及内脏功能。说明性自主神经功能包括但不限于控制肠、膀胱和体温。

术语“性功能”是指保持阴茎勃起、具有高潮(男性或女性)、产生有活力的精子和/或经历可观察的与性唤起相关的生理变化的能力。

术语“共同施用”、“同时施用”、“联合施用”或“组合施用”当例如关于经皮电刺激、硬膜外电刺激和药物施用使用时是指施用经皮电刺激和/或硬膜外电刺激和/或药物以便各自形态可以同时对受试者实现生理效应。不需要暂时或在同一部位共同施用诸多施用形态。在一些实施方案中，在不同的时间施用各种“治疗”形态。在一些实施方案中，一种治疗形态的施用可以在另一种治疗形态的施用之前(例如药物在电刺激之前，或相反)。同时生理效应未必要求同时存在药物和电刺激或同时存在两种刺激形态。在一些实施方案中，基本上同时施用所有形态。

附图简单描述

图1示出了可以减小电极-皮肤界面阻抗的针电极设计的一个实施方案。

图2示出了本文所描述的针电极阵列与传统TENS电极(和常规电极之间的差异，分别示出了相应的等效回路。我们提出的电极表面将设计为角质层(SC)(由死细胞组成的表皮层)的外表面凸出，而不是刺透SG(其由活的皮肤细胞组成)或真皮层(其中存在周围神经和微血管)。因此，总体上较大的电极表面积加上电源紧密邻近SC和真皮显著减小了所述阻抗。

图3示出了电极-皮肤界面阻抗测量的结果。蓝色迹线：常规AgCl电极。红色迹线：针电极

图4示出了边缘效应与其模拟结果。左列：常规经皮电刺激电极(A)电压分布、(B)电场、(C)电流密度。右列：(D)电压分布、(E)电场、(F)电流密度。注意：使两列的单位相同。

图5示出了制造方法(A)通过3D打印或激光切割构建阵列，随后进行金属包封。(B)通过3D打印或激光切割构件模具，然后利用常规热压工艺来制造阵列。最后，对所述阵列应用金属包封。(C)基板具有锥形孔，然后将材料沉积至所述基板上，其中蚀刻的通道结构正好在所述锥形孔上。然后，将用作电极基板的另一种材料沉积至所述通道结构中。然后将沉积/包封生物相容性金属应用至释放电极以实现低阻抗接触。

图6示出了针电极的组装和包装。当附接至柔性操作/粘附层时，多个针电极单元可以形成柔性阵列。

图7示出了电极设计的一个实施方案。

详细描述

在各种实施方案中，提供了适合对脊髓进行经皮电刺激的新颖针电极。本文所描述的针电极非常适合在低阻抗和保形电场分布下进行经皮电刺激。

现有的经皮电极在使用中面临着许多困难，包括例如1)高电极-皮肤界面阻抗，特别是在频繁使用时，可能产生皮肤并发症(例如刺激和灼伤)；2)伴随降低总体有效性的边缘效应的问题；和3)不是很适合提供与皮肤表面的保形附接，特别是在较长时间段内(例如数天至数周、至数月)。

高电极阻抗连同高刺激电流导致需要高顺从电压。而且，在高电压下流过的高刺激电流意味着高电功率通过皮肤逸散，由此造成损伤，包括灼伤和刺激。市售经皮电极中减小阻抗的方法包括对电极进行表面改性和使用导电凝胶或导电乳膏来涂覆皮肤并且提供较低阻抗。然而，使用导电凝胶或导电乳膏引起皮肤的过敏反应，并且皮肤阻抗通常在凝胶硬化和/或乳膏变干时随时间逐渐增加。

在某些实施方案中，经皮电刺激可以使用以低频调制高频来实现无痛而且有效的刺激[1]。然而，分析和数值研究以及实验测量表明，金属盘上的电流密度在空间上不均匀，边缘处存在极高电流密度，而中心处的电流密度低得多[2-4]。不均匀电流密度分布可能影响刺激引起组织和/或电极损坏的倾向性。不均匀电流密度的这种边缘效应在使用金属电极将电流注入组织中的应用中造成了很多问题。可以通过以下方式计算热源Q(W/m³)

其中J和σ是电流密度(A/m²)和电导率[5]。因为在RF消融期间加热随功率密度而增加，所以峰值温度出现在电极与组织之间的接合点处的电极边缘[6]。

迄今为止，大部分经皮电刺激电极由电极表面上的粘性导电层组成。导电层还起连接电极与皮肤表面的作用。然而，使用此类凝胶可能产生瘙痒感、刺激性和全身不适，特别是在长期使用的情况下。在省略粘胶时，其他电极连接方法通常需要增强电极与皮肤之间的接触[7]。

本文所描述的针电极克服了这些和其他问题。在各种实施方案中本文考虑的针电极包括多个导电实心微突(或其中所述针是中空的，它们在尖端闭合)，其中所述针(微突)具有小到足以促进刺透皮肤上的角质层的尖端尺寸/直径(例如小于约10μm)，其中所述针具有超过约20μm的长度，并且其中所述导电实心针电耦接至一根或多根电导线。

图1中示出了一种说明性但非限制性针电极。如该图中所示，将尖端尺寸为若干μm或更小并且身长为50μm或更大的针用于这些经皮电刺激电极。在一个实施方案中，由5×5至30×30个针组成的单个电极单元的直径为约一厘米。还可以将多个电极单元组合至电极阵列中，例如当需要较大电极面积时(例如对于返回/接地电极)。本文描述的针电极可以在不使用导电凝胶或导电乳膏的情况下提供低阻抗经皮刺激。

如图1中所示，经过仔细设计的针的几何形状使得针尖端能够通过外皮层(角质层，SC)刺透更深的皮肤，但未进入含有毛细血管和末梢神经的皮下组织中。外皮层由死细胞组成，因此具有高电阻(例如，它是电绝缘体)。本文描述的针电极的针能够刺透活的皮肤细胞中，由此避开SC层并且因此导致阻抗总体上低于SC层处，如图2所示。因为针没有达到皮下组织，所以不存在疼痛或出血。

图3显示4×4mm²电极单元中有20×20个针的针阵列显著减小了电极-皮肤界面阻抗。具体来说，在10kHz刺激频率下，常规氯化银(AgCl)电极和微针电极的阻抗分别是1.416和0.249Ω/cm2。因此，所述针电极的阻抗低5.7倍。这意味着如果使用微针电极设计，那么顺从电压和总电功率将降低几乎6倍。在较低刺激频率下，改善程度甚至更大。

因此，在某些实施方案中，所述电极经过配置以使得所述电极在10kHz刺激频率下的电极皮肤阻抗小于具有相同投影面积的扁平氯化银(AgCl)电极的电极皮肤阻抗的1/2。举例来说，在某些实施方案中，4×4mm²电极单元中有20×20个针的微针阵列在10kHz刺激频率下提供小于约0.5Ω/cm2或小于约0.249Ω/cm2的电极-皮肤界面阻抗。

图4示出了由针电极诱导的电流密度的模拟。在该模拟中，扁平盘电极与针电极的直径都是1mm，而针电极上两个针之间的间距是0.05mm。在该模拟中，将1V电压施加至电极上。可以根据[2]获得电压(电位)分布，如图4的图片(A)和(D)中所示：

其中r和a是感兴趣的区域和电极的半径，z是进入皮肤的深度。然后可以通过以下各式来计算电场和电流密度

其中σ是电导率。盘电极和针电极的电场和电流密度的结果分别示于图4的图片(B)、(E)和(C)、(F)中。如图4中所示，因为电流将流过由接触更深皮层的针形成的低电阻路径，所以可以诱导相对均匀的电流密度。此外，电极上的针越多，我们就可以实现越均匀的电场和电流密度。

本文考虑的针电极不局限于图中所示的实施方案。在某些实施方案中，所述针电极包含诸多针，其中多个针的长度在所述电极附接至脊髓上方的人体表时足以刺透皮肤角质层的至少60％、或至少70％、或至少80％、或至少90％、或至少100％。在某些实施方案中，所述针的长度基本上不刺透角质层下方的皮下组织。在某些实施方案中，所述针的平均长度在约1μm直至约200μm、或约1μm直至约100μm、或约1μm直至约80μm、或约1μm直至约50μm、或约1μm直至约30μm、或约1μm直至约20μm的范围内，或者是至少约30μm、或至少约40μm、或至少约50μm、或至少约60μm、或至少约70μm。在某些实施方案中，所述针的平均长度小于约200μm、或小于约150μm、或小于约100μm。在一个说明性但非限制性实施方案中，所述针的平均长度在约40至约60μm范围内(例如，约50μm)。在某些实施方案中，所述针的尖端的直径(或最大横截面尺寸)在约0.1μm直至约10μm、或约0.5μm直至约6μm、或约1μm直至约4μm的范围内。

在某些实施方案中，所述电极包括的针的形状基本上是锥形(例如，它们具有大致圆形的横截面)。在某些实施方案中，所述针的横截面是不同的规则多边形(例如，三角形、正方形、五边形、六边形、八边形等)。在某些实施方案中，针横截面是不规则多边形(例如矩形、梯形等)、椭圆形或另一不规则形状。

在某些实施方案中，所述针电极包括至少4个、或至少6个、或至少8个、或至少约10个针，或至少约15个针，或至少约20个针，或至少约25个针，或至少约30个针，或至少约40个针，或至少约50个针，或至少约100个针，或至少约200个针，或至少约300个针，或至少约400个针，或至少约500个针，或至少约600个针，或至少约700个针，或至少约800个针，或至少约900个针，或至少约1000个针。

在某些实施方案中，两个相邻的针之间的平均间距在约0.01mm直至约1mm，或约0.05mm直至约0.5mm，或约0.1mm直至约0.4mm、或直至约0.3mm、或直至约0.2mm的范围内。在某些实施方案中，两个相邻的针之间的平均间距在约0.15mm直至约0.25mm的范围内。在某些实施方案中，所述针被布置在约1cm²或更小、或约0.8cm²或更小、或约0.6cm²或更小、或约0.5cm²或更小、或约0.4cm²或更小、或约0.3cm²或更小、或约0.2cm²或更小、或约0.1cm²或更小的面积内。在某些实施方案中，所述针被布置在约2mm或约3mm、或约4mm、或约5mm、或约6mm、或约7mm或约8mm、或约9mm、或约10mm×约2mm或约3mm、或约4mm、或约5mm、或约6mm、或约7mm或约8mm、或约9mm、或约10mm的面积内。在一个说明性但非限制性实施方案中，所述电极包括处于约4×4mm面积内的约20×约20个针。

在某些实施方案中，所述阵列包括的针可以基本上均匀分布。然而，在某些实施方案中，所述针电极包括的针不均匀分布。因此，举例来说，在某些实施方案中，所述电极包括的针的间隔在所述电极的外围较致密而在所述电极的中心处不太致密，或所述电极包括的针的间隔在所述电极的中心处较致密而在所述电极的外围不太致密，或所述电极包括的针的间隔的密度从所述电极的一个边缘至所述电极的相对边缘增加。

在各种实施方案中，所述针是由生物相容性金属或材料组合或其合金或其氧化物制造。此类金属包括但不限于金、银、铂、钛、铬、铱、钨、碳纳米管、不锈钢、氯化银、氧化铟锡(ITO)、导电聚合物(聚吡咯(Ppy)或聚-3,4-乙烯二氧噻吩(PEDOT))和/或其氧化物和/或其合金。

在某些实施方案中，针电极经过配置以使得所述电极包括的不同的针可以独立地受到刺激，而在其他实施方案中，所述针彼此电耦接并且可以成组地受到刺激。

在各种实施方案中，所述针阵列经过配置以使得所述电极阵列在附接至脊髓上方的皮肤表面时可以在不使用在电极与皮肤之间布置导电凝胶或导电乳膏的情况下刺激脊髓。在某些实施方案中，所述电极经过配置以使得所述电极在施加至脊髓的区域上方的皮肤时可以传导具有足以刺激脊髓而不会使所述电极劣化的频率和振幅的信号。

在某些实施方案中，所述针电极在所述电极包括的针之间具有中空栅格(参见例如图7)。在某些实施方案中，将所述针电极附接至常规经皮电刺激电极。

在某些实施方案中，将所述针电极布置在柔性衬底，例如聚合物衬底上。说明性但非限制性聚合物包括聚酰亚胺、聚对二甲苯、PVC、聚乙烯、PEEK、聚碳酸酯、Ultem PEI、聚砜、聚丙烯、聚氨酯等等。所述衬底可以任选地包括多个提供热和湿气逸散的孔和/或任选地包括用于附接至皮肤表面的粘附剂。

在某些实施方案中，提供了一种电极阵列，其中所述电极阵列包括多个针电极，例如，如上所述。在某些实施方案中，所述电极阵列包括至少三个针电极，或至少四个针电极，或至少5个针电极，或至少6个针电极，或至少7个针电极，或至少8个针电极，或至少9个针电极，或至少10个针电极，或至少15个针电极，或至少20个针电极，或至少25个针电极，或至少30个针电极，或至少35个针电极，或至少40个针电极，或至少45个针电极，或至少50个针电极，或至少75个针电极，或至少100个针电极。在某些实施方案中，将所述阵列包括的针电极布置在共用衬底上。在某些实施方案中，所述共用衬底是刚性衬底，而在其他实施方案中，所述共用衬底是柔性衬底，例如聚合物衬底。说明性但非限制性聚合物包括聚酰亚胺、聚对二甲苯、PVC、聚乙烯、PEEK、聚碳酸酯、Ultem PEI、聚砜、聚丙烯、聚氨酯等等。所述衬底可以任选地包括多个提供热和湿气逸散的孔和/或任选地包括用于附接至皮肤表面的粘附剂。

在某些实施方案中，将所述阵列中的多个针电极包括的不同的针电极布置在不同的衬底上。

在某些实施方案中，将所述阵列中的多个针电极包括的不同的针电极耦接至不同的电导线，使得可以对不同的针电极施加不同的电信号。在某些实施方案中，所述阵列包括的一个或多个电极经过配置以递送经皮刺激信号，并且所述阵列包括的一个或多个电极经过配置以提供接地或返回。

在某些实施方案中，作为非限制性实例，所述电极阵列包括的针电极可以用于记录电位，诸如肌肉或脊髓本身的诱发电位或体感诱发电位。

在各种实施方案中，作为非限制性实例，所述针电极阵列可以并入一个或多个传感器。一个说明性但非限制性传感器是用于监测与刺激相关的皮肤温度上升的温度传感器。可以并入电极阵列中的其他传感器可以是用于监测位置变化和对皮肤和电极本身的压力的弯曲传感器或压力传感器。在某些实施方案中，所述传感器可能是用于监测血流量的光子传感器。

温度传感器(例如，微热电偶、热敏电阻等)、弯曲传感器(例如，应变计、旋转编码器等)、压力传感器(例如，应变计、压电晶体等)、运动传感器(例如，加速仪/陀螺仪)和光子血流量传感器对本领域技术人员是众所周知的并且可购自市面。

在某些实施方案中，所述针电极可以是无线的或含有无线功能，以便自由地与控制模块和/或其他电极或传感器通信。

还提供了用于经皮刺激脊髓和/或脑的系统。在各种实施方案中，所述系统包括：针电极，例如，如以上所描述；和/或电极阵列，例如，如以上所描述；和电刺激器，所述电刺激器经过配置以通过所述电极阵列或电极阵列组合件包括的一个或多个电极递送对脑或脊髓的经皮刺激。在某些实施方案中，所述系统经过配置以根据以下描述的刺激参数来提供经皮刺激。

针电极的制造.

图5示出了制造本文描述的针电极的各种方法。在图5(A)中所示的一种方法中，通过3D打印或激光切割来构建针阵列，随后进行金属包封以提供导电针阵列。在图5(B)中所示的另一种方法中，通过3D打印或激光切割来构建模具，然后利用常规热压工艺来制造阵列。最后，对所述阵列应用金属包封。在图5(C)中所示的另一种方法中，制备具有锥形孔的基板。然后将材料沉积至基板上，其中蚀刻的通道结构产生锥形孔的“倾斜”表面。然后，将用作电极基板的另一种材料沉积至所述通道结构中。然后可以将沉积/包封生物相容性金属应用至释放电极以实现低阻抗接触。

针电极与皮肤的连接.

图6提供了将针电极附接至皮肤的说明性但非限制性方法。实际上，可以将所制造的阵列附接至表面上具有粘附层的常规经皮电刺激电极。通常，该粘附层还可以导电，因此在该情况下也许能消除导线。应当指出，可以在经皮电刺激电极设计中设立用于热和湿气逸散目的的孔。图7示出了在针之间具有中空栅格的针电极设计的一个实例。在将针阵列附接至例如常规经皮电刺激电极之后，可以暴露粘性层并且帮助针阵列附接至皮肤上。

电极阵列的用途.

不受任何具体理论束缚，相信经皮刺激，例如在一个脊椎节段上方、同时在两个脊椎节段上方或同时在三个脊椎节段上方，任选地与身体训练组合，可以促进人受试者在部分或完全脊髓损伤、脑损伤或神经退化性病变后恢复跨步和站立。因此，本文所描述的经皮针电极和/或电极阵列得以用于存在运动不完全型或运动完全型脊髓损伤的受试者、存在局部缺血性脑损伤(例如，由中风或急性外伤引起)的受试者和存在神经退化性病变(例如中风、帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、原发性脊髓侧索硬化(PLS)、肌张力障碍、大脑性麻痹等等)的受试者。

除了以上情形以外，本文所描述的经皮针电极和/或电极阵列还可以用于基本上任何希望递送经皮电刺激例如至组织的情形。

在一些实施方案中，在确定运动反应时，除了刺激参数以外，电极的位置可能也比较重要。使用如本文所描述的表面电极有助于选择或改变具体刺激部位以及应用多种刺激参数。

在某些实施方案中，本文所描述的经皮针电极和/或电极阵列被布置在受试者体表上的一个或多个位置以刺激脊髓(或其区域)，并且由此激活各种中枢模式发生器并恢复内源激活模式以刺激或改善正常受试者或患有神经源性麻痹的受试者的姿势和/或自主运动活动和/或姿势或自主运动强度和/或伸够或抓握和/或手或上肢力量和/或使得能够实现一种或多种功能，例如膀胱和/或肠的自主排空、性功能、心血管功能的自主控制、体温控制的控制/调节、消化功能的控制、肾脏功能的控制、咀嚼、吞咽、饮用、交谈或呼吸。所述方法通常包括通过使用电耦接至本文所描述的一个或多个经皮针电极和/或电极阵列的电刺激器将经皮刺激施用至脊髓或其区域上的一个或多个位置来对受试者的脊髓或其区域进行神经调节。在某些实施方案中，本文所描述的经皮针电极和/或电极阵列被布置在脊髓上方或其一个或多个区域上方。

因此，在各种实施方案中，提供了有助于存在脊髓损伤、脑损伤或神经疾病的哺乳动物受试者(例如人)活动的方法和装置。在某些实施方案中，所述方法包括使用本文所描述的经皮针电极和/或电极阵列来刺激受试者的脊髓，其中所述刺激调节受试者中所选脊髓回路的电生理学性质，由此可以例如通过本体感受来源的信息和/或来自脊椎上神经的输入将其激活。在各种实施方案中，刺激可以伴随对构成所期望的运动活动涉及的感觉运动回路的区域进行身体训练(例如活动)。

在具体的说明性实施方案中，本文所描述的装置和方法利用本文所描述的一个或多个经皮针电极和/或电极阵列刺激脊髓，所述经皮针电极和/或电极阵列调节在站立和/或跨步期间控制下肢和/或在伸够和/或抓握情况期间控制上肢的本体感受和/或脊椎上信息。这种“感觉”信息可以通过脊髓网络以协调方式和以适应外部条件的方式来指导肌肉的激活，所述外部条件有例如负荷量、跨步的速度和方向或负荷是否均等地分散在两个下肢上(指站立事件)、交替负荷(指跨步)或感觉姿势调整(象征着想要伸够和抓握的意图)。

不同于涉及对运动神经元进行特殊刺激以直接诱导活动的方法，本文所描述的方法使得脊髓回路能够控制活动。更具体来说，本文所描述的装置和方法利用脊髓回路和其以下能力：解读本体感受和/或皮肤信息，以及以功能性方式对该本体感受和/或皮肤信息作出反应。举例来说，人的脊髓可以接收与诸如跨步等活动相关的感觉输入，并且可以使用这种感觉信息来调节运动输出以适应适当的跨步速度和施加在下肢上的负荷水平。在一些实施方案中，本方法可以利用人脊髓(例如腰骶脊髓、胸脊髓、颈脊髓)的类中枢模式发生性质。因此，举例来说，利用尤其腰骶脊髓的类中枢模式发生性质时，可以简单地通过振动下肢的股外侧肌，和/或通过经皮刺激脊髓和/或神经节，和/或通过伸展髋部来诱导下肢的摆动。本文所描述的方法利用了以下事实：在完全或不完全SCI受试者中，人的脊髓可以接收并解读可用于控制对产生具体活动，例如站立、跨步、伸够、抓握等等所必需的运功神经库的神经肌肉活动模式的本体感受和躯体感觉信息。在各种实施方案中，这与通过直接刺激(例如特定运动神经元和/或肌肉)来诱导/控制实际活动的其他方法相反。

在一个说明性实施方案中，给所述受试者装备有一个或多个本文所描述的经皮针电极和/或电极阵列，所述经皮针电极和/或电极阵列提供选择性刺激和控制能力以经由放在例如腰骶脊髓和/或胸脊髓和/或颈脊髓上方的电极选择刺激的部位、模式和强度，从而促进存在脊髓损伤或另一种严重虚弱性神经运动障碍的个体的手臂和/或腿部的活动。

在某些实施方案中，可以将本文所描述的经皮针电极和/或电极阵列布置在受试者的体表面上，并且通常可以立即对所述受试者进行测试，以鉴别对促进活动(例如跨步和站立和/或手臂和/或手部活动)最有效的受试者特异性刺激方式。在某些实施方案中，使用这些刺激方式时，受试者可以在交互式康复计划中在经受脊髓刺激时实践站立和跨步和/或伸够或抓握。

取决于损伤的部位/类型以及自主运动和运动活动，希望促进具体脊髓刺激方案包括但不限于沿腰骶和/或胸和/或颈脊髓的具体刺激部位；沿腰骶和/或胸和/或颈脊髓的刺激部位的具体组合；具体刺激振幅；具体刺激极性(例如单极和双极刺激形态)；具体刺激频率；和/或具体刺激脉冲宽度。

在各种实施方案中，本文所描述的方法可以包括经皮刺激脊髓和/或脑的一个或多个区域和/或脑干与自主运动或运动活动的组合，由此提供对受试者的脊髓回路的电生理学性质的调节，以便通过来源于想要促进自主运动或运动活动的受试者区域的本体感受信息将其激活。此外，脊髓刺激与药理学试剂和自主运动或运动活动的组合可以调节受试者的脊髓回路的电生理学性质，以便通过来源于想要促进自主运动或运动活动的受试者区域的本体感受信息将其激活。

在某些实施方案中，感兴趣的区域的自主运动活动可以受益于或伴随有众多已知方法中的任一种，例如物理治疗师所知的方法。举例来说，严重SCI之后的个体当在跑步机和人工辅助下得到身体重量支撑时就可以产生站立和跨步模式。在对存在SCI的人类受试者进行站立与跨步训练期间，可以将所述受试者放置在踏步机上呈直立位置并且以最大负荷悬吊在保护装置中，这样可以避免膝盖弯曲和躯干塌下。训练人员位于例如受试者身后和每一条腿旁，在需要时辅助维持适当的肢体运动学和适合于每一项具体任务的动力学。在双侧站立期间，尽管也可能发生屈肌的共同激活，但是两条腿可以被同时加负荷，而且伸展可以是主要肌肉激活模式。另外地或可选地，在跨步期间，可以以交替模式对腿加负荷，并且当腿通过摆动从立姿开始运动时，每一个肢体内的伸肌和屈肌激活模式也交替。与加负荷和跨步速率相关的传入输入可以影响这些模式，并且已经表明训练可以改善临床完全SCI受试者的这些模式和功能。

颈椎区域的经皮刺激

在各种实施方案中，本文所描述的方法包括利用本文所描述的一个或多个经皮针电极和/或电极阵列对受试者的颈脊髓或颈脊髓的区域进行经皮电刺激。说明性区域包括但不限于横跨或跨越选自由以下项组成的组的区域的一个或多个区域：C0-C1、C0-C2、C0-C3、C0-C4、C0-C5、C0-C6、C0-C7、C1-C1、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C7、C1-C6、C1-C7、C1-T1、C2-C2、C2-C3、C2-C4、C2-C5、C2-C6、C2-C7、C2-T1、C3-C3、C3-C4、C3-C5、C3-C6、C3-C7、C3-T1、C4-C4、C4-C5、C4-C6、C4-C7、C4-T1、C5-C5、C5-C6、C5-C7、C5-T1、C6-C6、C6-C7、C6-T1、C7-C7和C7-T1。

胸椎区域的经皮刺激

在各种实施方案中，本文所描述的方法包括利用本文所描述的一个或多个经皮针电极和/或电极阵列对受试者的胸脊髓或胸脊髓的区域进行经皮电刺激。说明性区域包括但不限于横跨或跨越选自由以下项组成的组的区域的一或多个区域：T1-T1、T1-T2、T1-T3、T1-T4、T1-T5、T1-T6、T1-T7、T1-T8、T1-T9、T1-T10、T1-T11、T1-T12、T2-T1、T2-T2、T2-T3、T2-T4、T2-T5、T2-T6、T2-T7、T2-T8、T2-T9、T2-T10、T2-T11、T2-T12、T3-T1、T3-T2、T3-T3、T3-T4、T3-T5、T3-T6、T3-T7、T3-T8、T3-T9、T3-T10、T3-T11、T3-T12、T4-T1、T4-T2、T4-T3、T4-T4、T4-T5、T4-T6、T4-T7、T4-T8、T4-T9、T4-T10、T4-T11、T4-T12、T5-T1、T5-T2、T5-T3、T5-T4、T5-T5、T5-T6、T5-T7、T5-T8、T5-T9、T5-T10、T5-T11、T5-T12、T6-T1、T6-T2、T6-T3、T6-T4、T6-T5、T6-T6、T6-T7、T6-T8、T6-T9、T6-T10、T6-T11、T6-T12、T7-T1、T7-T2、T7-T3、T7-T4、T7-T5、T7-T6、T7-T7、T7-T8、T7-T9、T7-T10、T7-T11、T7-T12、T8-T1、T8-T2、T8-T3、T8-T4、T8-T5、T8-T6、T8-T7、T8-T8、T8-T9、T8-T10、T8-T11、T8-T12、T9-T1、T9-T2、T9-T3、T9-T4、T9-T5、T9-T6、T9-T7、T9-T8、T9-T9、T9-T10、T9-T11、T9-T12、T10-T1、T10-T2、T10-T3、T10-T4、T10-T5、T10-T6、T10-T7、T10-T8、T10-T9、T10-T10、T10-T11、T10-T12、T11-T1、T11-T2、T11-T3、T11-T4、T11-T5、T11-T6、T11-T7、T11-T8、T11-T9、T11-T10、T11-T11、T11-T12、T12-T1、T12-T2、T12-T3、T12-T4、T12-T5、T12-T6、T12-T7、T12-T8、T12-T9、T12-T10、T12-T11、T12-T12、T12-L1和L5-S1。

腰骶脊髓的经皮刺激.

在各种实施方案中，本文所描述的方法包括利用本文所描述的一个或多个经皮针电极和/或电极阵列对受试者的腰骶脊髓或腰骶脊髓的区域进行经皮电刺激。说明性区域包括但不限于横跨或跨越选自由以下项组成的组的区域的一或多个区域：L1-L1、L1-L2、L1-L3、L1-L4、L1-L5、L2-L1、L2-L2、L2-L3、L2-L4、L2-L5、L3-L1、L3-L2、L3-L3、L3-L4、L3-L5、L4-L1、L4-L2、L4-L3、L4-L4、L4-L5、L5-L1、L5-L2、L5-L3、L5-L4、L5-L5、L5-S1。

经皮刺激参数.

在某些实施方案中，所述经皮电刺激是在以下范围内的频率下进行：约0.5Hz、或3Hz、或约5Hz、或约10Hz直至约50kHz、或直至约30kHz、或直至约20kHz、或直至约10kHz、或直至约1,000Hz、或直至约500Hz、或直至约100Hz、或直至约80Hz、或直至约40Hz，或约3Hz或约5Hz直至约80Hz，或约5Hz直至约30Hz、或直至约40Hz、或直至约50Hz。

在某些实施方案中，所述经皮刺激是在以下范围内的强度(振幅)下施加：约10mA直至约500mA、或直至约300mA、或直至约150mA，或者约20mA直至约300mA、或直至约50mA或直至约100mA，或者约20mA或约30mA、或约40mA直至约50mA、或直至约60mA、或直至约70mA或直至约80mA。

在某些实施方案中，所述脉冲宽度在以下范围内：约100μs直至约1000μs、或约150μs直至约600μs、或约200μs直至约500μs、或约200μs至约450μs。

在某些实施方案中，所述刺激脉冲是与高频载波信号叠加递送。在某些实施方案中，所述高频在以下范围内：约3kHz、或约5kHz、或约8kHz直至约100kHz、或直至约80kHz、或直至约50kHz、或直至约40kHz、或直至约30kHz、或直至约20kHz、或直至约15kHz。在某些实施方案中，所述载波频率振幅在以下范围内：约30mA、或约40mA、或约50mA、或约60mA、或约70mA、或约80mA直至约500mA、或直至约400mA、或直至约300mA、或直至约200mA、或直至约150mA。

在一个说明性而非限制性实施方案中，使用载波频率为10kHz并且强度在30至300mA范围内的双极矩形刺激(1ms持续时间)。举例来说，所述刺激可以在5Hz下，说明性而非限制性暴露持续时间在10至30s范围内。说明性而非限制性信号强度是约80mA、或约100mA、或约110mA至约200mA、或至约180mA、或至约150mA。

在某些实施方案中，所述经皮刺激的频率和振幅足以刺激或改善姿势和/或自主运动活动和/或姿势或自主运动强度。在某些实施方案中，当与神经调节剂(例如单胺能试剂)联合施用时，所述经皮刺激的频率和振幅足以刺激或改善姿势和/或自主运动活动和/或姿势或自主运动强度。在某些实施方案中，所述经皮刺激的频率和振幅足以刺激抓握和/或改善手部力量和/或精细手部控制。在某些实施方案中，当与神经调节剂(例如单胺能试剂)联合施用时，所述经皮刺激的频率和振幅足以改善刺激抓握和/或改善手部力量和/或精细手部控制。在某些实施方案中，所述经皮刺激的频率和振幅足以刺激正常受试者或患有神经源性麻痹的受试者的膀胱和/或肠的自主排空、和/或性功能的恢复、和/或心血管功能的自主控制、和/或体温、消化功能的控制、肾脏功能的控制、咀嚼、吞咽、饮用、交谈或呼吸。在某些实施方案中，当与神经调节剂(例如单胺能剂)联合施用时，所述经皮刺激的频率和振幅足以刺激膀胱和/或肠的自主排空、和/或性功能的恢复、和/或心血管功能的自主控制、和/或体温。在某些实施方案中，所述载波频率(当存在时)的频率和强度足以减轻受试者不适。

举例来说，非侵入性经皮电脊髓刺激(tSCS)可以在非损伤人类中诱导自主运动或运动类活动。在T11-T12椎骨上方在脊椎旁施加连续tSCS(例如，在5-40Hz下)可以诱致腿部处于不依赖重力的位置的受试者的非自主跨步活动。当在两个至三个脊椎节段(C5、T12和/或L2)处以5-40Hz范围内的频率同时刺激脊髓时，可以增强这些跨步活动。此外，在一些实施方案中，当同时刺激自主运动和姿势脊髓神经元回路时，基本上可以改善自主运动。

在另一个说明性但非限制性实施方案中，在C5、T11和L2脊椎节段同时递送经皮电刺激(5Hz)促进非自主跨步活动，明显比单独在T11处进行刺激时更强烈。因此，在多个部位进行的同时脊髓刺激可能对负责产生自主运动的脊髓回路具有交互作用。

国际专利公布编号WO/2012/094346示出了可以通过刺激脊髓回路来改善和/或恢复自主运动活动和/或强度和/或姿势。可以通过使用本文描述的改进过的经皮电极阵列进一步增强WO/2012/094346中所描述的方法。

关于手部控制，应指出WO/2015/048563(PCT/US2014/057886)表明可以使用两种方式，即电学方式和药理学方式对颈脊髓进行神经调节。此外，其中提供的数据表明非功能性网络可以参与并且逐渐改善运动性能。另外，在撤回无痛皮肤实现运动控制(pcEmc)和药理学实现的运动控制*(fEmc)之后，手部功能的进一步改善表明功能连接一旦建立后，它们便保持活性。可以通过使用本文所描述的改进过的经皮电极阵列进一步增强WO/2015/048563中所描述的方法。

经皮电极阵列的应用.

如上文所指出，可以使用本领域技术人员众所周知的众多方法中的任一种将经皮电极阵列应用至身体表面。

在一个实施方案中，给所述受试者装备有一个或多个本文所描述的经皮针电极和/或电极阵列，所述经皮针电极和/或电极阵列提供选择性刺激和控制能力以经由放在例如腰骶脊髓和/或胸脊髓和/或颈脊髓上方的体表的电极选择刺激的部位、模式和强度，从而促进存在严重虚弱性神经运动障碍的个体的手臂和/或腿部的活动。

在一些实施方案中，给所述受试者提供发生器控制单元并且装备有电极，然后进行测试，以鉴别对促进活动(例如跨步和站立和/或手臂和/或手部活动)最有效的受试者特异性刺激方式。使用本文描述的刺激方式，受试者可以在交互式康复计划中在经受脊髓刺激的同时实践站立、跨步、伸够、抓握、呼吸和/或讲话治疗。

取决于损伤的部位/类型以及自主运动或运动活动，希望促进具体脊髓刺激方案包括但不限于沿腰骶、胸、颈脊髓或其组合的具体刺激部位；沿腰骶、胸、颈脊髓和/或其组合的刺激部位的具体组合；具体刺激振幅；具体刺激极性(例如单极和双极刺激形态)；具体刺激频率；和/或具体刺激脉冲宽度。

在各种实施方案中，对所述系统进行设计以使得所述患者可以在家庭环境下使用并控制它。

在各种实施方案中，将本文描述的经皮针电极和/或电极阵列可操作地连接至控制回路，从而允许选择想要激活/刺激的电极和/或控制刺激的频率和/或脉冲宽度和/或振幅。在各种实施方案中，可独立地选择电极选择、频率、振幅和脉冲宽度，例如可以在不同的时间选择不同的电极。在任何时间，不同的电极可以提供不同的刺激频率和/或振幅。在各种实施方案中，可以使用例如恒定电流或恒定电压递送刺激，以单极模式和/或双极模式操作不同的电极或所有的电极。

应当认识到，根据本文提供的教导，可以使用任何现有的或未来开发的能够提供电信号至脊髓的一个或多个区域的刺激系统。

在一个说明性但非限制性系统中，将控制模块可操作地耦接至信号生成模块，并且指示信号生成模块关于将要生成的信号。举例来说，在任何指定的时间或时间段，控制模块都可以指示信号生成模块生成具有规定脉冲宽度、频率、强度(电流或电压)等的电信号。控制模块可以在使用之前预编程或接收来自编程器(或另一来源)的指令。因此，在某些实施方案中，脉冲发生器/控制器可以由软件配置，并且控制参数可以编程/本地输入，或者在适当/必需时从远程站点下载。

在某些实施方案中，脉冲发生器/控制器可以包括或可操作地耦接至存储器以存储用于控制刺激信号的指令，并且可以含有用于控制哪些指令发送给信号生成器和将要发送指令的时机的处理器。

尽管在某些实施方案中，利用两条导线来提供经皮刺激，但是应当理解，可以采用任意数目的一个或多个导线。另外，应当理解，每条导线可以采用任意数目的一个或多个电极。将刺激脉冲相对于返回电极(其通常为阳极)施加至本文所描述的经皮针电极和/或电极阵列(其通常为阴极)，以便在脊椎的一个或多个区域中诱导电兴奋组织的所需激发区。返回电极如接地或其他参比电极可以与刺激电极位于同一导线上。然而，应当理解返回电极可以位于几乎任何位置，无论在接近刺激电极处还是在更远的身体部位处，还是作为金属外壳的一部分，如在脉冲发生器的金属外壳处。还应当理解，可以采用任意数目的一个或多个返回电极。举例来说，每个阴极可以存在相应的返回电极，使得针对每个阴极形成不同的阴极/阳极对。

在各种实施方案中，所述方法并非意在电诱致行走模式、站立模式或活动模式的激活，而是意在使得能够进行/促进该激活，因此，当受试者操纵其身体位置时，脊髓可以接收来自腿部(或手臂)的能够被脊髓回路容易地识别的本体感受信息。然后，脊髓就知道是要跨步还是站立还是伸够还是抓握还是什么也不做。换句话说，在刺激模式已经开启后，这使得受试者在选择时能够开始跨步或站立或伸够和抓握。

此外，本文描述的方法和装置在临床上分类为运动完全型的脊髓受伤受试者中是有效的；即，在病变以下没有运动功能。在各种实施方案中，可以实时变化被激活/刺激的电极的具体组合和/或任一个或多个电极的期望刺激和/或刺激振幅(强度)，例如由受试者进行。可以通过将脊髓回路作为本体感受输入的反馈和前馈处理的来源，以及通过基于来自所选身体部分的视觉和/或动力学和/或运动学输入在刺激参数方面进行自主施加的微调调节将闭环控制插入在过程中。

在各种实施方案中，对装置、可选药理学试剂和方法进行设计，使得没有自主活动能力的受试者能够执行有效的站立和/或跨步和/或伸够和/或抓握。另外，本文描述的方法可以在促进有严重但并非完全损伤的个体恢复方面起重要作用。

本文描述的方法可以提供了靠自己实现一定程度的基本姿势、自主运动以及伸够和抓握模式。然而，在一些实施方案中，本文描述的方法还可以充当未来恢复策略的构件块。在其他实施方案中，组合对适当的脊髓回路的经皮刺激与身体康复和药物干预可以为完全SCI人类患者提供切实可行的治疗。本文描述的方法可能足以使得SCI患者能够负重站立、跨步和/或伸够或抓握。这种能力可以给存在完全麻痹或其他神经运动功能障碍的SCI患者参与锻炼的能力，这对他们的身体和心理健康来说可能就算不是非常有益的，也是有益的。

在其他实施方案中，本文描述的方法可以使得能够在辅助步行机和/或机器人装置或系统，包括但不限于四肢或躯干上的外骨骼系统和任何机器人假器官装置的帮助下进行运动。在一些实施方案中，简单的站立和短持续时间的行走可以提高这些患者的自主性和生活质量。本文描述的刺激技术(例如，经皮电刺激)可以提供直接脑对脊髓界面，这使得能够实现更长并且更精细的运动控制。

本文所描述的经皮电极刺激系统意图为说明性和非限制性的。使用本文描述的经皮针电极和/或电极阵列、制造方法和本文提供的教导，本领域技术人员将可利用替代性经皮刺激系统和方法。

神经调节剂的使用.

在某些实施方案中，将本文所描述的经皮刺激方法与各种药理学试剂，特别是具有神经调节活性的药理学试剂(例如单胺能剂)联合使用。在某些实施方案中，考虑到了各种血清素能、和/或多巴胺能、和/或去甲肾上腺素能、和/或GABA能、和/或甘氨酸能药物的使用。这些试剂可以与如上所述的经皮刺激和/或物理疗法联合使用。这种组合方法可有助于使脊髓处于最佳生理状态，以便控制一定范围的手部和/或上肢活动或下肢活动，或用于调节姿势等等。

在某些实施方案中，全身施用药物，而在其他实施方案中，将药物局部施用于例如脊髓的具体区域。调节脊椎神经运动网络兴奋性的药物包括但不限于去甲肾上腺素能、血清素能、GABA能和甘氨酸能受体激动剂与拮抗剂的组合。

至少一种药物或试剂的剂量可以在约0.001mg/kg与约10mg/kg之间、在约0.01mg/kg与约10mg/kg之间、在约0.01mg/kg与约1mg/kg之间、在约0.1mg/kg与约10mg/kg之间、在约5mg/kg与约10mg/kg之间、在约0.01mg/kg与约5mg/kg之间、在约0.001mg/kg与约5mg/kg之间或在约0.05mg/kg与约10mg/kg之间。通常，在药物是已批准的药物时，其将以与该药物的推荐/批准剂量一致的剂量施用。

可以通过注射(例如，经皮下、静脉内、肌肉内)、口服、经直肠或吸入来递送药物或试剂。

说明性药理学试剂包括但不限于针对以下项的一种或多种组合的激动剂和拮抗剂：血清素能5-HT1A、5-HT2A、5-HT3和5HT7受体；去甲肾上腺素能α1和α2受体；以及多巴胺能D1和D2受体(参见例如表1)。

表1.说明性但非限制性药理学试剂。

在某些实施方案中，神经调节剂(药物)是激活(例如，选择性地激活)α2c肾上腺素能受体亚型和/或阻断(例如，选择性地阻断)阻断α2a肾上腺素能受体亚型的分子。在某些实施方案中，激活α2c肾上腺素能受体亚型的分子是2-[(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-2,3-二氢-1-甲基-1H-异吲哚(BRL-44408)。在某些实施方案中，激活α2c肾上腺素能受体亚型的分子是(R)-3-硝基联苯胺和/或根据下式的化合物：

在某些实施方案中，所述神经调节剂包括可乐定。在某些实施方案中，所述神经调节剂还包括5-HT1和/或5-HT7血清素能激动剂。

在某些实施方案中，所述神经调节剂包括US 2016/0158204 A1中所描述的任何神经调节剂或神经调节剂的组合，该申请因其中所描述的神经调节剂及其组合而以引用的方式并入本文。

前述方法意图为说明性的和非限制性的。使用本文所提供的教导，在阅读前述描述后，这些方法的变化方案对本领域技术人员将变得显而易见。预期熟练技术人员可以酌情采用此类变化方案，并且可以用除本文具体描述的方案以外的方案来实践本申请。因此，在适用法律允许时，本申请的许多实施方案包括所附权利要求书中所叙述的标的物的所有修改和等效物。此外，除非本文另外指出或者明显与上下文相矛盾，否则本申请涵盖上述要素的所有可能的变化方案的任何组合。

参考文献.

[1]Ward and Robertson(1998)Sensory,motor,and pain thresholds forstimulation with medium frequency alternating current,Arch.Phys.Med.Rehab.,79:273-278.

[2]Wiley and Webster(1982)Analysis and Control of the CurrentDistribution under Circular Dispersive Electrodes,Biomed.Engin.,IEEETrans.BME-29:381-385.

[3]Bruckenstein and Miller(1970)An Experimental Study of NonuniformCurrent Distribution at Rotating Disk Electrodes,J.Electrochem.Soc.,117:1044-1048.

[4]Rubinstein et al.(1987)Current Density Profiles of Surface Mountedand Recessed Electrodes for Neural Prostheses,Biomed.Engin.,IEEE Trans.BME-34:864-875.

[5]Yongmin and Schimpf(1996)Electrical behavior of defibrillation andpacing electrodes,Proc.Ieee,84:446-456.

[6]Tungjitkusolmun et al.(2000)Finite element analysis of uniformcurrent density electrodes for radio-frequency cardiac ablation,IeeeTrans.Biomed.Engin.,47:32-40.

[7]Valchinov and Pallikarakis(2004)An active electrode forbiopotential recording from small localized bio-sources,BioMed.Engin.OnLine,3:25,2004.

[8]Chen-Chun et al.(2010)Transparent microprobe array fabricated byMEMS hot embossing technology for photodynamic therapy application,IEICEElectron.Exp.,7:569-576.

应当理解，本文所描述的实施例和实施方案仅出于说明性目的，而且根据其进行的各种修改或变化将建议给本领域技术人员并且将包括在本申请的精神和权限以及所附权利要求的范围内。本文所引用的所有公布、专利和专利申请都出于所有目的以引用的方式整体并入本文。

Claims

1.一种用于经皮神经刺激的针电极，所述电极包括：

多个导电针，其中所述针是实心的，或其中所述针是中空的并且具有闭合的尖端，其中所述针具有小于约10μm的平均尖端直径和大于约10μm或大于约20μm的平均长度，其中所述导电针电耦接至一根或多根电导线。

2.如权利要求1所述的针电极，其中所述针是实心的。

3.如权利要求1所述的针电极，其中所述针是中空的并且具有闭合的尖端。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的针电极，其中所述电极包括至少约10个针，或至少约15个针，或至少约20个针，或至少约25个针，或至少约30个针，或至少约40个针，或至少约50个针，或至少约100个针，或至少约200个针，或至少约300个针，或至少约400个针，或至少约500个针，或至少约600个针，或至少约700个针，或至少约800个针，或至少约900个针，或至少约1000个针。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的针电极，其中所述针具有足够的长度以在所述电极被附接到在脊髓上方的人体表面时刺透皮肤的角质层的至少70％、或至少80％、或至少90％、或至少100％。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的针电极，其中所述针具有基本上不刺透所述角质层下方的皮下组织的长度。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的针电极，其中所述的所述平均长度在约1μm直至约100μm、或约1μm直至约80μm、或约1μm直至约50μm、或约1μm直至约30μm、或约1μm直至约20μm的范围内，或者是至少约30μm、或至少约40μm、或至少约50μm、或至少约60μm、或至少约70μm。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的针电极，所述针的所述平均长度小于约200μm、或小于约150μm、或小于约100μm。

9.根据权利要求1至5中任一项所述的针电极，其中所述针的所述平均长度在约40至约60μm的范围内。

10.根据权利要求1至5中任一项所述的针电极，其中所述针的所述平均长度是约50μm。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的针电极，其中所述针的所述尖端的直径(或最大横截面尺寸)在约0.1μm直至约10μm、或约0.5μm直至约6μm、或约1μm直至约4μm的范围内。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的针电极，其中两个相邻的针之间的平均间距在约0.01mm直至约1mm，或约0.05mm直至约0.5mm，或约0.1mm直至约0.4mm、或直至约0.3mm、或直至约0.2mm的范围内。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的针电极，其中两个相邻的针之间的所述平均间距在约0.15mm直至约0.25mm的范围内。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的针电极，其中所述针被布置在约1cm2或更小，或约0.8cm2或更小，或约0.6cm2或更小，或约0.5cm2或更小，或约0.4cm2或更小，或约0.3cm2或更小，或约0.2cm2或更小，或约0.1cm2或更小的面积内。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的针电极，其中所述针被布置在约2mm或约3mm、或约4mm、或约5mm、或约6mm、或约7mm、或约8mm、或约9mm、或约10mm×约2mm或约3mm、或约4mm、或约5mm、或约6mm、或约7mm、或约8mm、或约9mm、或约10mm的面积内。

16.根据权利要求1至14中任一项所述的针电极，其中所述电极包括处于约4mm×4mm面积内的约20×约20个针。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的针电极，其中构成所述电极的所述针基本上均匀分布。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的针电极，其中构成所述针电极的所述针不均匀分布。

19.如权利要求18所述的针电极，其中构成所述电极的针的间隔在所述电极的外围较致密，而在所述电极的中心处不太致密。

20.如权利要求18所述的针电极，其中构成所述电极的针的间隔在所述电极的中心处较致密，而在所述电极的外围不太致密。

21.如权利要求18所述的针电极，其中构成所述电极的针的间隔的密度从所述电极的一个边缘至所述电极的相对边缘增加。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的针电极，其中所述电极在10kHz刺激频率下的电极皮肤阻抗小于具有相同投影面积的扁平氯化银(AgCl)电极的电极皮肤阻抗的1/2。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的针电极，其中在4×4mm2电极单元中具有20×20个针的微针阵列在10kHz刺激频率下提供小于约0.5Ω/cm2或小于约0.249Ω/cm2的电极-皮肤界面阻抗。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的针电极，其中所述针是由选自由以下项组成的组的材料制造：铂、钛、铬、铱、钨、金、碳纳米管、不锈钢、银、氯化银、氧化铟锡(ITO)、导电聚合物(聚吡咯(Ppy)或聚-3,4-乙烯二氧噻吩(PEDOT))。

25.根据权利要求1至23中任一项所述的针电极，其中所述针是由选自由以下项组成的组的材料制造：铂、钛、铬、铱、钨、金、不锈钢、银、锡、铟、氧化铟锡、其氧化物、其氮化物及其合金。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的针电极，其中构成所述电极的不同的针可以独立地受到刺激。

27.根据权利要求1至25中任一项所述的针电极，其中所述针彼此电耦接并且可以成组地受到刺激。

28.根据权利要求1至27中任一项所述的针电极，其中所述电极阵列当附接至所述脊髓上方的所述皮肤表面时可以在不使用被布置在所述电极与所述皮肤之间的导电凝胶或导电乳膏的情况下刺激所述脊髓。

29.根据权利要求1至28中任一项所述的针电极，其中所述电极当施加至所述脊髓的区域上方的所述皮肤时可以传导具有足以刺激所述脊髓而不会使所述电极劣化的频率和振幅的信号。

30.根据权利要求1至29中任一项所述的针电极，其中所述针电极具有处于构成所述电极的所述针之间的中空栅格。

31.根据权利要求1至30中任一项所述的针电极，其中所述针电极附接至常规经皮电刺激电极。

32.根据权利要求1至31中任一项所述的针电极，其中所述电极被布置在柔性衬底上。

33.如权利要求32所述的针电极，其中所述柔性衬底包含聚合物。

34.如权利要求33所述的针电极，其中所述柔性衬底包含选自由以下项组成的组的聚合物：聚酰亚胺、聚对二甲苯、PVC、聚乙烯、PEEK、聚碳酸酯、Ultem PEI、聚砜、聚丙烯和聚氨酯。

35.根据权利要求32至34中任一项所述的针电极，其中所述衬底包括多个孔，所述孔提供热和湿气逸散作用。

36.根据权利要求32至35中任一项所述的针电极，其中所述衬底包含粘合剂以用于附接至所述皮肤表面。

37.一种电极阵列，其包括多个根据权利要求1至36中任一项所述的针电极。

38.如权利要求37所述的电极阵列，其中所述电极阵列包括至少三个针电极，或至少四个针电极，或至少5个针电极，或至少6个针电极，或至少7个针电极，或至少8个针电极，或至少9个针电极，或至少10个针电极，或至少15个针电极，或至少20个针电极，或至少25个针电极，或至少30个针电极，或至少35个针电极，或至少40个针电极，或至少45个针电极，或至少50个针电极，或至少75个针电极，或至少100个针电极。

39.根据权利要求37至38中任一项所述的电极阵列，其中所述针电极被布置在共用衬底上。

40.如权利要求39所述的电极阵列，其中所述共用衬底是柔性衬底。

41.如权利要求40所述的电极阵列，其中所述柔性衬底包含聚合物。

42.如权利要求41所述的电极阵列，其中所述柔性衬底包含选自由以下项组成的组的聚合物：聚酰亚胺、聚对二甲苯、PVC、聚乙烯、PEEK、聚碳酸酯、Ultem PEI、聚砜、聚丙烯和聚氨酯。

43.根据权利要求39至42中任一项所述的电极阵列，其中所述共用衬底包括多个孔，所述孔提供热和湿气逸散作用。

44.根据权利要求39至43中任一项所述的电极阵列，其中所述共用衬底包含粘合剂以用于附接至所述皮肤表面。

45.根据权利要求37至38中任一项所述的电极阵列，其中构成所述多个针电极的不同的针电极被布置在不同的衬底上。

46.根据权利要求37至45中任一项所述的电极阵列，其中构成所述多个针电极的不同的针电极被耦接至不同的电导线，使得可以对不同的针电极施加不同的电信号。

47.根据权利要求37至46中任一项所述的电极阵列，其中构成所述阵列的一个或多个电极经过配置以递送经皮刺激信号，并且构成所述阵列的一个或多个电极经过配置以提供接地或返回。

48.根据权利要求37至47中任一项所述的电极阵列，其中一个或多个针电极经过配置以记录电势。

49.根据权利要求37至48中任一项所述的电极阵列，其中所述电极阵列是无线的或含有无线功能。

50.一种用于经皮刺激脊髓和/或脑的系统，所述系统包括：

根据权利要求1至36中任一项所述的针电极或根据权利要求37至49中任一项所述的电极阵列；和

电刺激器，所述电刺激器经过配置以通过构成所述电极阵列或电极阵列组合件的一个或多个电极来递送脑或脊髓的经皮刺激。

51.如权利要求50所述的系统，其中所述系统经过配置以便以约0.3Hz、或约1H、或约5Hz、或约10Hz直至约50kHz、或直至约30kHz、或直至约20kHz、或直至约10kHz、或直至约1,000Hz、或直至约500Hz、或直至约100Hz、或直至约80Hz、或直至约40Hz，或者约3Hz或约5Hz直至约80Hz，或者约5Hz直至约30Hz、或直至约40Hz、或直至约50Hz范围内的频率提供经皮刺激信号。

52.根据权利要求50至51中任一项所述的系统，其中所述系统经过配置以便以10mA至约500mA或直至约300mA、或直至约150mA，或者约20mA直至约50mA或直至约100mA，或者约20mA或约30mA、或约40mA直至约50mA、或直至约60mA、或直至约70mA、或直至约80mA范围内的振幅提供经皮刺激信号。

53.根据权利要求50至52中任一项所述的系统，其中系统经过配置以提供在约100μs直至约1000μs或约150μs直至约600μs或约200μs直至约500μs或约200μs直至约450μs范围内的经皮刺激信号脉冲宽度。

54.根据权利要求50至53中任一项所述的系统，其中所述系统经过配置以递送与高频载波信号叠加的所述经皮刺激信号。

55.如权利要求54所述的系统，其中所述高频载波信号在约3kHz、或约5kHz、或约8kHz直至约100kHz、或直至约80kHz、或直至约50kHz、或直至约40kHz、或直至约30kHz、或直至约20kHz、或直至约15kHz的范围内。

56.如权利要求54所述的系统，其中所述高频载波信号是约10kHz。

57.根据权利要求54至56中任一项所述的系统，其中所述载波频率振幅在约30mA、或约40mA、或约50mA、或约60mA、或约70mA、或约80mA直至约500mA、或直至约400mA、或直至约300mA、或直至约200mA、或直至约150mA的范围内。

58.根据权利要求50至57中任一项所述的系统，其中所述系统经过配置以便以足以刺激和/或改善姿势和/或自主运动活动和/或姿势或自主运动强度的频率和振幅提供经皮刺激。

59.根据权利要求50至57中任一项所述的系统，其中所述系统经过配置以便以足以刺激和/或改善手的伸够和/或抓握和/或精细运动控制的频率和振幅提供经皮刺激。

60.根据权利要求50至57中任一项所述的系统，其中所述系统经过配置以便以足以刺激膀胱和/或肠的自主排空、和/或性功能的恢复、和/或心血管功能和/或体温的自主控制、消化功能的控制、肾脏功能的控制、咀嚼、吞咽、饮用、交谈或呼吸的频率和振幅提供经皮刺激。

61.根据权利要求50至57中任一项所述的系统，其中所述系统经过配置以便以足以刺激膀胱和/或肠的自主排空、和/或性功能的恢复、和/或心血管功能和/或体温的自主控制、消化功能的控制、肾脏功能的控制、咀嚼、吞咽、饮用、交谈或呼吸的频率和振幅提供经皮刺激。

62.一种刺激或改善正常受试者或患有神经源性麻痹的受试者的姿势和/或自主运动活动和/或姿势或自主运动强度，和/或手的伸够或抓握和/或精细运动控制，和/或使得能够实现一种或多种功能的方法，所述功能选自由以下项组成的组：膀胱和/或肠的自主排空、性功能的恢复、心血管功能的自主控制、和体温控制、消化功能的控制、肾脏功能的控制、咀嚼、吞咽、饮用、交谈或呼吸，所述方法包括通过使用电耦接至根据权利要求1至36中任一项所述的针电极或根据权利要求37至49中任一项所述的电极阵列的电刺激器对脊髓或其区域施用经皮刺激来对所述受试者的脊髓或其区域进行神经调节，其中所述针电极或所述电极阵列的至少一部分被布置在脊髓或其区域上方的皮肤表面上。

63.如权利要求62所述的方法，其中所述经皮刺激是以约0.5Hz或约3Hz或约5Hz或约10Hz直至约50kHz或直至约30kHz或直至约20kHz或直至约10kHz或直至约1,000Hz或直至约500Hz或直至约100Hz或直至约80Hz或直至约40Hz，或者约3Hz或约5Hz直至约80Hz，或者约5Hz直至约30Hz或直至约40Hz或直至约50Hz范围内的频率进行。

64.根据权利要求62至63中任一项所述的方法，其中所述经皮刺激是以10mA至约500mA、或直至约300mA、或直至约150mA，或者约20mA至约300mA、或直至约50mA或直至约100mA，或者约20mA或约30mA、或约40mA至约50mA、或至约60mA、或至约70mA或至约80mA范围内的振幅进行。

65.根据权利要求62至64中任一项所述的方法，其中所述经皮刺激脉冲宽度在约100μs直至约1000μs或约150μs直至约600μs或约200μs直至约500μs或约200μs至约450μs的范围内。

66.根据权利要求62至65中任一项所述的方法，其中所述经皮刺激与高频载波信号叠加。

67.如权利要求66所述的方法，其中所述高频载波信号在约3kHz或约5kHz或约8kHz直至约100kHz或直至约80kHz或直至约50kHz或直至约40kHz或直至约30kHz或直至约20kHz或直至约15kHz的范围内。

68.如权利要求66所述的方法，其中所述高频载波信号是约10kHz。

69.根据权利要求66至68中任一项所述的方法，其中所述载波频率振幅在约30mA或约40mA或约50mA或约60mA或约70mA或约80mA直至约500mA或直至约300mA或直至约200mA或直至约150mA的范围内。

70.根据权利要求62至69中任一项所述的方法，其中所述经皮刺激是以足以刺激和/或改善姿势和/或自主运动活动和/或姿势或自主运动强度的频率和振幅进行。

71.根据权利要求62至69中任一项所述的方法，其中所述经皮刺激是以足以刺激和/或改善手的伸够和/或抓握和/或精细运动控制的频率和振幅进行。

72.根据权利要求62至69中任一项所述的方法，其中所述经皮刺激是以足以刺激膀胱和/或肠的自主排空、和/或性功能的恢复、和/或心血管功能和/或体温的自主控制、消化功能的控制、肾脏功能的控制、咀嚼、吞咽、饮用、交谈或呼吸的频率和振幅进行。

73.根据权利要求62至72中任一项所述的方法，其中将所述经皮刺激施加在颈椎或其区域上方和/或胸椎或其区域上方和/或腰骶椎或其区域上方的皮肤表面上。

74.根据权利要求62至72中任一项所述的方法，其中将所述经皮刺激施加在控制下肢上肢的脊髓区域上方的皮肤表面上以刺激或改善姿势和/或自主运动活动和/或姿势或自主运动强度。

75.如权利要求74所述的方法，其中所述自主运动活动包括站立和/或跨步。

76.如权利要求74所述的方法，其中所述自主运动活动包括坐下或躺下。

77.如权利要求74所述的方法，其中所述活动包括使坐姿或站姿稳定。

78.根据权利要求62至72中任一项所述的方法，其中将所述经皮刺激施加至控制上肢的脊髓区域上方的皮肤表面上以改善患有影响手和/或上肢的运动控制的神经运动病症的受试者的所述手和/或上肢的伸够和/或抓握和/或改善运动控制和/或强度。

79.根据权利要求74至77中任一项所述的方法，其中所述方法包括使所述受试者经受将所述受试者暴露于相关姿势和自主运动或运动本体感受信号的身体训练。

80.如权利要求79所述的方法，其中所述其中所述刺激与身体训练的组合实时调节所述受试者的脊髓回路的电生理学性质，因此通过来源于所述受试者的所述区域的本体感受信息将其激活，其中先前阐述的所述功能受到促进。

81.根据权利要求79至80中任一项所述的方法，其中所述身体训练包括在将要促进自主运动活动的受试者区域中诱导承重位置变化。

82.根据权利要求81所述的方法，其中所述受试者的所述承重位置变化包括站立。

83.根据权利要求81所述的方法，其中所述受试者的所述承重位置变化包括跨步。

84.根据权利要求81所述的方法，其中所述受试者的所述承重位置变化包括伸够。

85.根据权利要求81所述的方法，其中所述受试者的所述承重位置变化包括抓握。

86.根据权利要求74至85中任一项所述的方法，其中所述身体训练包括机器人指导的训练。

87.根据权利要求74至86中任一项所述的方法，其中所述身体训练包括对抗阻力的手缩回和/或上肢活动。

88.根据权利要求74至86中任一项所述的方法，其中所述身体训练包括通过用手操纵手控制器来追踪呈现的图案。

89.根据权利要求62至88中任一项所述的方法，其中将所述经皮刺激施加在控制膀胱和/或肠的脊髓区域上方。

90.根据权利要求62至89中任一项所述的方法，其中在单极配置中刺激一个或多个针电极。

91.根据权利要求62至89中任一项所述的方法，其中在双极配置中刺激一个或多个针电极。

92.根据权利要求62至91中任一项所述的方法，其中所述刺激包括紧张刺激。

93.根据权利要求62至92中任一项所述的方法，其中所述刺激包括同时或顺序刺激不同的脊髓区域。

94.根据权利要求62至93中任一项所述的方法，其中所述刺激模式在所述受试者的控制之下。

95.根据权利要求62至94中任一项所述的方法，其中使用一个或多个针电极来记录电势。

96.根据权利要求62至95中任一项所述的方法，其中对所述受试者施用至少一种单胺能激动剂。

97.如权利要求96所述的方法，其中所述至少一种单胺能激动剂包括选自由以下项组成的组的药剂：血清素能药物、多巴胺能药物、去甲肾上腺素能药物、GABA能药物和甘氨酸能药物。

98.如权利要求97所述的方法，其中所述药剂选自由以下各项组成的组：8-羟基-2-(二正丙基氨基)萘满(8-OH-DPAT)、4-(苯并二噁烷-5-基)1-(茚满-2-基)哌嗪(S15535)、N-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基}-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺(WAY 100.635)、喹哌嗪、酮色林、4-氨基-(6-氯代-2-吡啶基)-1-哌啶盐酸盐(SR 57227A)、恩丹西酮、丁螺环酮、甲氧胺、哌唑嗪、可乐定、育亨宾、6-氯代-1-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓-7,8-二醇(SKF-81297)、7-氯代-3-甲基-1-苯基-1,2,4,5-四氢-3-苯并氮杂卓-8-醇(SCH-23390)、喹吡罗和依替必利。

99.如权利要求97所述的方法，其中所述单胺能激动剂是丁螺环酮。

100.根据权利要求62至99中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

101.根据权利要求62至100中任一项所述的方法，其中所述受试者存在脊髓损伤。

102.如权利要求101所述的方法，其中所述脊髓损伤在临床上被分类为运动完全型。

103.如权利要求101所述的方法，其中所述脊髓损伤在临床上被分类为运动不完全型。

104.根据权利要求62至100中任一项所述的方法，其中所述受试者存在局部缺血性脑损伤。

105.如权利要求104所述的方法，其中所述局部缺血性脑损伤是由中风或急性外伤引起的脑损伤。

106.根据权利要求62至100中任一项所述的方法，其中所述受试者具有神经退化性病变。

107.如权利要求106所述的方法，其中所述神经退化性病变与选自由以下项组成的组的病状相关：中风、帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、原发性脊髓侧索硬化(PLS)、肌张力障碍和大脑性麻痹。