CN108066335B - 一种含有紫杉醇或其类似物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种以紫杉醇或其类似物为活性成分的药物组合物，所述组合物还包括作为增溶剂的十五羟基硬脂酸聚乙二醇酯(Solutol HS15)。本发明采用十五羟基硬脂酸聚乙二醇酯(Solutol HS15)作为优选增溶剂，解决了现有紫杉醇、紫杉醇类制剂采用聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯80作为辅料带来的不良反应问题。此外，所述药物组合物优化了溶剂的选择，并在制备后除去，解决了现有紫杉醇、紫杉醇类制剂采用乙醇作为复溶溶剂刺激性强的问题。本发明得到了一种高质量的药物组合物，其具有理想的稳定性和治疗活性，具有极高的推广价值。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有紫杉醇或其类似物的药物组合物及其制备方法。
背景技术
紫杉醇或其类似物作为促进从微管蛋白二聚体形成微管,同时一致微管解聚作用，使微管稳定，阻滞细胞与G2和M期，从而抑制细胞的有丝分裂和增殖，进而引起细胞凋亡，具有抗癌的作用，目前已知可应用于治疗卵巢癌、乳腺癌、头颈癌、非小细胞肺癌等，临床还应用于前列腺癌、肝癌、胃癌等。但基于其在水中的溶解度非常低并且在物理上不稳定的问题，目前，上市的紫杉醇或其类似物制剂中添加了大量的聚山梨酯80或聚氧乙烯氢化蓖麻油等，大量的聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油在体内可引起较严重的急性过敏反应，临床上需现服用抗组胺剂和糖皮质激素，加之聚山梨酯80可能会干扰药物与血清蛋白以浓度依赖的形式结合，改变药物的体内行为，使其呈非线性药物动力学，给医护人员及患者带来不便和痛苦。现未见有理想的药物组合物可以推广从而限制了其在临床上的应用。因此，许多紫杉醇或其类似物的这些问题正在被大量研究。尤其是，由于其溶解性差，对于配成注射剂有困难。
因此，我们提出本发明，以解决此类制剂稳定性差、所用增溶剂毒性高，溶血性强的问题。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种以紫杉醇或其类似物作为活性成分的药物组合物。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种药物组合物，其包含：结构式如下的紫杉醇或其类似物中的一种或几种(作为活性成分，优选仅其中之一)：
以及，作为增溶剂的十五羟基硬脂酸聚乙二醇酯(Solutol HS15)。
其中，当
时，所述的紫杉醇或其类似物实际为多西他赛；
当
时，所述的紫杉醇或其类似物实际为化合物A(为本发明所述活性成分的优选)；
当
时，所述的紫杉醇或其类似物实际为紫杉醇。
本发明所述的药物组合物，以紫杉醇或其类似物作为活性成分，配以增溶剂Solutol HS15可以改善溶解性并且毒性低，确保药物组合物在5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中具有一定的配伍稳定。
优选地，所述增溶剂的质量用量为所述紫杉醇或其类似物的10～150倍，优选40～120倍。
进一步地，所述药物组合物中还包括第一溶剂，所述第一溶剂选自丙二醇、PEG-400或甘油中的一种或任意两种的混合物，优选为丙二醇。
上述第一溶剂可保证药物在室温(20～30℃)下样品呈无色澄明粘稠液体状，方便临床使用。
进一步地，所述第一溶剂的质量用量为所述紫杉醇或其类似物的0～100倍，优选5～75倍。
本发明所述的药物组合物，在制备所述药物组合物的原料中还包括在制备过程中会被充分去除的第二溶剂，其中，所述第二溶剂选自乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇或水中的一种或任意多种的混合物，优选乙醇。
其中，所述第二溶剂在制备所述药物组合物的原料中的质量百分比含量为40～85％为宜，优选55％～80％。
优选地，制备所述药物组合物的原料中，第一溶剂和增溶剂的体积用量比为10:1～1:15，优选为5:1～1:12；
更优选所述第一溶剂为丙二醇，所述第二溶剂为乙醇。
本发明所述的药物组合物，制备所述药物组合物的原料中还包括pH调节剂，所述pH调节剂的种类为氢氧化钠、盐酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、醋酸、硼酸、及其盐中的一种或几种，优选pH调节剂为柠檬酸和/或乳酸。采用上述pH调节剂，在能够对药物组合物的pH值进行控制的基础上(本发明所述药物组合物的pH值合适控制范围为3-4)，保证药物的稳定性，防止由于药物的降解引起的药效降低。
更具体而言，本发明所述的药物组合物按质量份计，由包括至少如下组分的原料制备而成：紫杉醇或其类似物1份、增溶剂10-150份、第一溶剂0-100份；第二溶剂150-350份。更为优选地，所述组合物按质量份计，由包括至少如下组分的原料制备而成：优选紫杉醇或其类似物1份、增溶剂Solutol HS15为40-120份、第一溶剂丙二醇5-75份、第二溶剂乙醇200-300份。
上述方案中，所述紫杉醇或其类似物优选为化合物A(即所述紫杉醇或其类似物中，
)。
在上述处方下，所述药物组合物能够在5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中稀释后，7小时内稳定，未见析出现象。用于临床给药非常有效。当以上述紫杉醇或其类似物作为活性成分时，使用HS15后能够避免毒副作用，取得更为理想的抗癌效果。
本发明所述的药物组合物，优选为注射剂，更具体而言，为无色澄明具有一定黏度的注射液。
本发明同时提供了上述药物组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(a)将增溶剂在30-70℃环境下融化；
(b)将紫杉醇或其类似物、pH调节剂加入到第二溶剂中并调节pH值，得混合物；
(c)将融化后的增溶剂或融化后的增溶剂和第一溶剂加入到步骤(b)所述混合物中，搅拌均匀；
(d)将步骤(c)经搅拌均匀后的混合物进行挥干、旋蒸、减压干燥或冻干致其中所述的第二溶剂除掉，即得。
优选地，所述挥干、旋蒸、减压干燥或冻干的过程在如下条件下进行：
(1)样品真空度低于3000Pa；
(2)在足够去除所述第二溶剂的温度和压力下进行。
采用上述制备方法，可制备得到无色澄明具有一定流动性的粘稠液体注射液的药物组合物，该药物组合物在20℃温度下为固态，在20℃温度上为液态。
使用时，将上述方法制得的药物组合物先放置高于20℃的室温下使药物组合为无色澄明粘稠液体状，然后取3～5ml 5％葡萄糖注射液将药物组合物溶解完全，再注入到剩余5％葡萄糖注射液中，摇匀注射即可。
本发明首次得到了一种理想的以紫杉醇或其类似物作为活性成分的药物组合物(注射剂)，其具有避免使用大量的聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油而引起的较严重的急性过敏反应，同时也避免了向体内注入大量的乙醇的优点，可用于各种癌症的治疗，如卵巢癌、乳腺癌、头颈癌、非小细胞肺癌等，具有极高的推广价值。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进一步说明，但不应理解为对本发明的限制。以下实施例中所涉及的所有原料均为已知物质，可通过市售购得。
实施例1制备紫杉醇或其类似物(例如化合物A)制剂
配方：
本实施例同时提供了上述制剂的制备方法，具体包括如下步骤：
(a)将Solutol HS15在30℃环境下融化；
(b)将化合物A、乳酸加入到无水乙醇中并调节酸度至pH3.2，得混合物；
(c)将丙二醇和融化后的Solutol HS15加入到步骤(b)所述混合物中，搅拌均匀；
(d)将步骤(c)经搅拌均匀后的混合物进行挥干，将无水乙醇除掉，即得。
实施例2制备紫杉醇或其类似物(例如化合物A)制剂
配方：
本实施例同时提供了上述制剂的制备方法，具体包括如下步骤：
(a)将Solutol HS15在40℃环境下融化；
(b)将化合物A、磷酸加入到95％乙醇中并调节酸度至pH3.6，得混合物；
(c)将PEG-400和融化后的Solutol HS15加入到步骤(b)所述混合物中，搅拌均匀；
(d)将步骤(c)经搅拌均匀后的混合物进行旋蒸将95％乙醇除掉，即得。
实施例3制备紫杉醇或其类似物(例如化合物A)制剂
配方：
本实施例同时提供了上述制剂的制备方法，具体包括如下步骤：
(a)将Solutol HS15在50℃环境下融化；
(b)将化合物A、硼酸加入到75％乙醇中并调节酸度至pH3.3，得混合物；
(c)将甘油和融化后的Solutol HS15加入到步骤(b)所述混合物中，搅拌均匀；
(d)将步骤(c)经搅拌均匀后的混合物进行减压干燥将75％乙醇除掉，即得。
实施例4制备紫杉醇或其类似物(例如化合物A)制剂
配方：
本实施例同时提供了上述制剂的制备方法，具体包括如下步骤：
(a)将Solutol HS15在60℃环境下融化；
(b)将化合物A、醋酸、醋酸钠加入到叔丁醇中并调节酸度至pH3.3，得混合物；
(c)将丙二醇和融化后的Solutol HS15加入到步骤(b)所述混合物中，搅拌均匀；
(d)将步骤(c)经搅拌均匀后的混合物进行冻干将叔丁醇除掉，即得。
实施例5制备紫杉醇或其类似物(例如多西他赛)制剂
配方：
本实施例同时提供了上述制剂的制备方法，具体包括如下步骤：
(a)将Solutol HS15在70℃环境下融化；
(b)将多西他赛、盐酸(1mol/L)加入到丙醇中并调节酸度至pH3.5，得混合物；
(c)将PEG-400和融化后的Solutol HS15加入到步骤(b)所述混合物中，搅拌均匀；
(d)将步骤(c)经搅拌均匀后的混合物进行冻干将丙醇除掉，即得。
实施例6制备紫杉醇及紫杉醇类似物(例如紫杉醇)制剂
配方：
本实施例同时提供了上述制剂的制备方法，具体包括如下步骤：
(a)将Solutol HS15在60℃环境下融化；
(b)将紫杉醇、枸橼酸加入到异丙醇中并调节酸度至pH3.2，得混合物；
(c)将融化后的Solutol HS15加入到步骤(b)所述混合物中，搅拌均匀；
(d)将步骤(c)经搅拌均匀后的混合物进行减压干燥将异丙醇除掉，即得。
对比例1制备紫杉醇制剂
配方：
本实施例同时提供了上述制剂的制备方法，具体包括如下步骤：
(a)将紫杉醇加入到无水乙醇中，搅拌至完全溶解；
(b)将聚氧乙烯氢化蓖麻油加入步骤(a)所述混合物中，搅拌均匀，即得。
对比例2制备多西他赛制剂
配方：
本实施例同时提供了上述制剂的制备方法，具体包括如下步骤：
(a)将多西他赛加入到乙醇中，搅拌至完全溶解增溶剂；
(b)将聚山梨酯80加入步骤(a)所述混合物中，搅拌均匀，即得。
(c)将步骤(b)经搅拌均匀后的混合物进行减压干燥将乙醇除掉，即得瓶A。
(d)配制13％乙醇溶液，即得瓶B。
瓶A+瓶B即制成多西他赛两瓶装制剂。
实验例药物制剂质量评价
实验对象：
本申请实施例1～6所制备得到的药物组合物及对比例1～2所制备得到的药物组合物，对比例1～2处方来源于紫杉醇上市制剂泰素和多西他赛上市制剂泰索帝的药品说明书；
实验方法：为考察制剂处方的合理性，根据《中国药典》2015年版9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》设计本制剂考察条件：
a.高温试验供试品置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
b.室温试验供试品置适宜的洁净容器中，25℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
c.强光照射试验供试品放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx士500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。
d.冻融循环试验供试品先于-20～-10℃放置2天，再在40℃放置2天，共三次循环，每次循环结束时取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
e.低温循环试验供试品先于2～8℃放置2天，再在40℃放置2天，共三次循环，每次循环结束时取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
实验结果：见表1～表13。
表1：各实验制剂0时间质量考察结果：
表2：各实验制剂光照条件下5天质量考察结果：
表3：各实验制剂光照条件下10天质量考察结果：
表4：各实验制剂高温60℃条件下5天质量考察结果：
表5：各实验制剂高温60℃条件下10天质量考察结果：
表6：各实验制剂室温条件下5天质量考察结果：
表7：各实验制剂室温条件下10天质量考察结果：
表8：各实验制剂低温一次循环质量考察结果：
表9：各实验制剂低温二次循环质量考察结果：
表10：各实验制剂低温三次循环质量考察结果：
表11：各实验制剂冻融一次循环质量考察结果：
表12：各实验制剂冻融二次循环质量考察结果：
表13：各实验制剂冻融三次循环质量考察结果：
另外，分别取实施例1-6所得药物组合物作为样品，取3-5ml5％葡萄糖注射液注入到样品内，震荡直至各样品完全溶解，将溶解完全的样品注入到剩余的5％葡萄热注射液中，摇匀，静置观察样品配伍稳定性，试验结果如表14所示：
表14：各样品配伍稳定性试验结果
上述实验结果表明，本申请实施例1～6所制备得到的药物组合物在光照(4500lx士500lx)，高温(60℃)、室温、低温三次循环和冻融三次循环条件下进行影响因素考察，除高温条件下有关物质略有增长外，各项指标均符合《中国药典》2015年版要求，制剂各项质量指标均在合格范围内。对比例1～2所制备得到的药物组合物在光照(4500lx士500lx)，高温(60℃)、室温、低温三次循环和冻融三次循环条件下进行影响因素考察，除高温条件下有关物质略有增长外，各项指标均符合《中国药典》2015年版要求，制剂各项质量指标均在合格范围内。
样品中添加丙二醇后可改善样品外观性状，使样品可快速溶解，方便了临床使用，同时可增强样品在5％葡萄糖注射液中的配伍稳定性。
本发明所述组合物使用Solutol HS15作为增溶剂，避免使用了紫杉醇及多西紫杉醇现有上市制剂中所使用的聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚山梨酯80。聚氧乙烯氢化蓖麻油易引起病人产生过敏性反应，在给药前病人需预先进行抗过敏处理，此外，多项研究表明，在注射剂使用过程中，聚山梨酯80存在直接或间接的毒性作用，普遍认同的是其存在溶血问题，应该引起重视。而本发明所提供的处方在药物稳定性方面与紫杉醇及多西紫杉醇现有上市制剂相当，但所用增溶剂SolutolHS15则可以避免过敏性反应的发生，二者的对比效果(相同实验条件下)详见表15-16。
表15：静脉注射后人红血球的溶血作用和狗的血清组胺水平
表16：组胺水平(注射剂量100mg/kg狗)
综上所述，本发明具有如下优点：1.采用Solutol HS15作为增溶剂，解决了现有紫杉醇、紫杉醇类制剂采用聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯80作为辅料带来的不良反应问题；2.优选乙醇作为第二溶剂，制备后除去，解决了现有紫杉醇、紫杉醇类制剂采用乙醇作为复溶溶剂刺激性强的问题；3、优选丙二醇作为第一溶剂改善了制剂外观性状，方便临床使用。4采用新工艺有效控制乙醇残留量；5.解决化合物A等紫杉醇类似物的临床用药问题；6.通过影响因素试验表明制剂化学稳定性稳定。
上述实施例中的实施方案可以进一步组合或者替换，且实施例仅仅是对本发明的优选实施例进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中专业技术人员对本发明的技术方案做出的各种变化和改进，均属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种药物组合物，所述组合物按质量份计，由如下组分的原料制备而成：紫杉醇类似物1份、增溶剂Solutol HS15为40～120份、第一溶剂丙二醇5～75份、在制备过程中会被充分去除的第二溶剂乙醇200～300份、pH调节剂；其中所述紫杉醇类似物的结构式如下：
X＝-Ac,
所述的药物组合物为注射剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：制备所述药物组合物的原料中，第一溶剂和增溶剂的体积用量比为10:1～1:15。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于：制备所述药物组合物的原料中，第一溶剂和增溶剂的体积用量比为5:1～1:12。
4.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于：所述pH调节剂的种类为氢氧化钠、盐酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、醋酸、硼酸，及其盐中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于：所述pH调节剂为柠檬酸和/或乳酸。
6.一种用于制备如权利要求1-5任一项所述药物组合物的方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
(a)将增溶剂在30～70℃环境下融化；
(b)将紫杉醇类似物、pH调节剂加入到第二溶剂中并调节pH值，得混合物；
(c)将融化后的增溶剂与第一溶剂加入到步骤(b)所述混合物中，搅拌均匀；
(d)将步骤(c)经搅拌均匀后的混合物进行挥干、旋蒸、减压干燥或冻干致其中所述的第二溶剂除掉，即得。
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