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CN108033952B - 含有三唑环的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

含有三唑环的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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CN108033952B
CN108033952B CN201810088488.6A CN201810088488A CN108033952B CN 108033952 B CN108033952 B CN 108033952B CN 201810088488 A CN201810088488 A CN 201810088488A CN 108033952 B CN108033952 B CN 108033952B
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Abstract

本发明涉及含有三唑环的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。本发明还提供上述化合物以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防艾滋病药物中的应用。

Description

含有三唑环的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种含有三唑环的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)是主要由人类免疫缺陷病毒I型(Human Immunodeficiency Virus Type 1,HIV-1)引起的危害人类生命健康的重大传染性疾病。当前，临床应用的治疗艾滋病的药物依据作用靶标的不同，主要分为：逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂以及融合抑制剂四大类。“高效抗逆转录疗法”(Highly Active Antiretroviral Therapy,HAART)在很大程度上延长了患者的生存时间，改善了患者的生存质量，但是耐药问题、药物毒副作用、潜伏感染以及长期服用药物的高额费用等问题大大降低了该疗法的功效，限制了该疗法的应用，进而迫使研究者研发新靶点、新机制、新结构的抗艾滋病药物。
HIV-1衣壳是由Gag前体蛋白的一部分剪切得到衣壳蛋白单元以后组装形成的。未成熟的病毒粒子转变为成熟病毒粒子的过程中，衣壳蛋白装配成衣壳，将病毒RNA及与核相关的蛋白(逆转录酶、蛋白酶、整合酶等)包裹在内，形成成熟的HIV-1病毒粒子。成熟的病毒粒子方才具有传染性，可以进行病毒的下一轮复制。近年来，随着研究者对衣壳蛋白结构的深入了解，其晶体结构的相关信息也被陆续报道。因而，HIV-1的衣壳蛋白可以作为新的抗HIV-1的作用靶点。
Pfizer公司通过化合物库的高通量筛选得到能显著抑制HIV-1复制的化合物PF-74，对其进行构效关系和机制研究表明，这类化合物通过结合HIV-1衣壳蛋白，进而干扰病毒的脱壳和形成感染颗粒的过程。尽管PF-74结构新颖、机制独特、靶点明确，但是，PF-74相对于目前已上市的抗HIV-1的药物疗效较低，活性在微摩尔级别。因此，研发更为高效的衣壳蛋白抑制剂成为近年来抗艾滋病药物研发领域中引人关注的方向。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种含有三唑环的苯丙氨酸衍生物及其制备方法，本发明还提供上述化合物作为HIV-1衣壳蛋白抑制剂的活性筛选结果及其应用。
本发明的技术方案如下：
1.含有三唑环的苯丙氨酸衍生物
含有三唑环的苯丙氨酸衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有通式I所示的结构：
其中，
m＝0,1,2,3；
n＝0,1,2,3；
R1为：H、OH、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、OC3-C6环烷基、取代苯环、取代苄基、三氟甲基、取代萘环、各种取代的六元杂环或各种取代的五元杂环；
R2为：H、F、Cl、Br、CF3；
R为：C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、OC3-C6环烷基、取代苯环、取代萘环、取代芳砜、取代芳硫醚、取代芳亚砜、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代的苯并六元杂环。
根据本发明优选的，
n＝0，
R1为OCH3，
(1)m＝1，R为具有a-d通式的取代苯环；
其中，R3为Cl、Me、CN、NO2；X为S、SO、SO2；
(2)m＝0，R为Z基团，Z为齐多夫定去除叠氮后的基团，甲氧羰基取代的苯基，或苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基团。
根据本发明进一步优选的，含有三唑环的苯丙氨酸衍生物是下列化合物之一：
本发明中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益与风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。
本发明中所述的“前药”是指药学上可接受的衍生物，以便这些衍生物所得的生物转换产物是如式I化合物所定义的活性药物。
2.含有三唑环的苯丙氨酸衍生物的制备方法
含有三唑环的苯丙氨酸衍生物的制备方法，步骤如下：以取代的Boc-L-苯丙氨酸为起始原料，在二氯甲烷溶液中，通过酰胺缩合反应与取代苯胺生成中间体B；然后中间体B溶解在适量二氯甲烷溶液中，在三氟乙酸的作用下脱去Boc基团，得到中间体C；接着，中间体C与丙炔酸、丁炔酸、戊炔酸或己炔酸发生酰胺缩合反应得到带有炔片段的关键中间体D；最后，中间体D与叠氮化物在抗坏血酸钠与五水硫酸铜条件下，通过Cu(I)催化的叠氮-炔Husigen-Click环加成反应生成目标产物I。
合成路线如下：
试剂及条件：(i)取代苯胺，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃，室温；(ii)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(iii)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺,二氯甲烷，0℃，室温；(iv)抗坏血酸钠，五水硫酸铜，水/四氢呋喃，叠氮化物，30-65℃。
其中，n、m、R、R1、R2同上述通式I所示。
所述的取代苯胺为N-甲基-4-氨基苯甲醚、N-甲基-4-氨基苯甲醇、N-甲基-4-氨基苯酚。
所述的叠氮化物为取代苯环叠氮化物、取代萘环叠氮化物、取代芳砜、取代芳硫醚、取代芳亚砜、各种取代的六元杂环叠氮化物、各种取代的五元杂环叠氮化物、各种取代的六元并五元杂环叠氮化物、各种取代的六元并六元杂环叠氮化物、各种取代的五元并五元杂环叠氮化物、各种取代的苯并五元杂环叠氮化物或各种取代的苯并六元杂环叠氮化物。
本发明所述的室温为20-30℃。
根据本发明优选的，含有三唑环的苯丙氨酸衍生物的制备方法，具体步骤如下：
(1)将起始原料A加入到二氯甲烷溶液中，然后冰浴条件下向此溶液中加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，搅拌0.5h；随后向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺和取代苯胺，TLC监测，待反应完毕，减压蒸除溶剂，然后向瓶内残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取；分取有机层，加入1N HCl溶液，水相用乙酸乙酯萃取；合并有机层，加饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂得到中间体化合物B的粗品；
(2)将上步得到的粗品化合物B加入到二氯甲烷溶液中，然后向此溶液中加入过量三氟乙酸，室温条件下搅拌8-9h；然后用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的pH＝9，再加入二氯甲烷溶液萃取；合并有机层，饱和食盐水洗涤3次；无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂；硅胶柱色谱分离得到中间体C纯品；
(3)将端基炔酸加入到的二氯甲烷溶液中，然后向此溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，冰浴搅拌1h；向此溶液中加入中间体C和N,N-二异丙基乙胺，撤去冰浴后，室温搅拌7-8h；反应毕，减压蒸除溶剂，然后向瓶内残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取；分取有机层，加入1N HCl溶液，乙酸乙酯萃取；合并有机层，加饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂；硅胶柱色谱分离得到中间体D纯品；
(4)将关键中间体D和叠氮化物加入到体积比为1:1的四氢呋喃和水的混合溶剂中；然后向此溶液中加入抗坏血酸钠、五水硫酸铜；加热此混合溶液到30-65℃并剧烈搅拌4-12h；随后，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取；分取有机层，无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂；硅胶柱色谱分离；乙酸乙酯/石油醚或者二氯甲烷/正己烷重结晶得到三唑类目标化合物Ⅰ。
3.含有三唑环的苯丙氨酸衍生物的应用
本发明公开了含三唑环的苯丙氨酸衍生物抗HIV-1活性筛选结果及其作为HIV-1抑制剂的首次应用。通过实验证明本发明的含三唑环的苯丙氨酸衍生物可作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。本发明还提供上述化合物抗HIV药物中的应用。
目标化合物的抗HIV-1活性和毒性实验
对按照上述方法合成的一类含有三唑环的苯丙氨酸衍生物进行了细胞水平的抗HIV-1活性和毒性测试，它们的抗HIV-1活性和毒性数据列于表1中，以现有的衣壳蛋白抑制剂PF-74为阳性对照。
本发明新合成的含三唑环的苯丙氨酸衍生物呈现出显著的抗HIV-1活性。例如，化合物WG1、WG2、WG3、WG5、WG11、WG12、WG13、WG16、WG19抗HIV-1活性在4.33-14.93μM范围内，与阳性对照PF-74活性(EC50＝5.95±1.32μM,CC50>70.50,SI>11.85)较优或相当，其中化合物WG16的抗HIV-1活性(EC50＝4.33±0.83μM,CC50>57.74,SI>13.33)尤为突出，具有进一步研究的价值。
本发明的一类含有三唑环的苯丙氨酸衍生物可作为HIV-1抑制剂应用。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
一种抗HIV-1药物组合物，包括本发明的一类含有三唑环的苯丙氨酸衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明提供了一类含有三唑环的苯丙氨酸衍生物及其制备方法，本发明还提供了部分化合物抗HIV-1活性筛选结果及其在抗病毒领域中的首次应用。经过试验证明，本发明的一类含有三唑环的苯丙氨酸衍生物可作为HIV-1抑制剂应用并具有很高的应用价值。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
具体实施方式
通过下述实施例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
实施例中所涉及的合成路线如下：
实施例1：关键中间体(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-羰基-3-苯基-2-基)丙炔酰胺(4)的制备
将起始原料Boc-L-苯丙氨酸(1)(8.75mmol,2.3g)加入到15mL的无水二氯甲烷溶液中，然后向此溶液中加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(10.9mmol,5.7g)。冰浴条件下搅拌0.5h，然后加入N,N-二异丙基乙胺(21.87mmol,3.61mL)和N-甲基-4-氨基苯甲醚(7.29mmol,1.0g)，撤去冰浴，室温搅拌12h。待反应完毕，减压蒸除溶剂，然后向瓶内残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取；分取有机层，加入1N HCl溶液，乙酸乙酯萃取；合并有机层，加饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂得到中间体化合物叔丁基-(S)-(1-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯丙基-2-基)氨基甲酸酯(2)的粗品2.63g，黄色油状物，产率94％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J＝8.4Hz,3H),7.15(d,J＝7.1Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.85–6.75(m,2H),4.15(q,J＝5.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.12(s,3H),2.81–2.54(m,2H),1.30(s,9H)；
将上步得到的粗品2(2.63g,6.84mmol,1.0eq)加入到30mL二氯甲烷中，然后向此溶液中加入三氟乙酸(34.2mmol,5.0eq)，室温搅拌8-9h。然后用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的pH＝9，加入二氯甲烷溶液萃取；合并有机层，饱和食盐水洗涤3次；无水硫酸钠干燥；过滤、减压浓缩、硅胶柱色谱分离得到中间体(S)-2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯丙酰胺(3)的纯品，黄色油状物，产率84％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34–7.15(m,3H),6.90(s,6H),3.77(s,3H),3.35(t,J＝6.9Hz,1H),3.06(s,3H),2.76(dd,J＝12.9,6.8Hz,1H),2.46(dd,J＝12.9,7.1Hz,1H).
将丙炔酸(4.22mmol,0.3g)加入到15mL无水二氯甲烷溶液中，然后在冰浴条件下向此溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(5.28mmol,2.0g)，冰浴条件下搅拌1h，随后向此溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(7.03mmol,1.16mL)和中间体3，撤去冰浴，室温条件下搅拌7-8h；待反应完毕，减压蒸除溶剂，然后向瓶内残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取；分取有机层，加入1N HCl溶液，乙酸乙酯萃取；合并有机层，加饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂；硅胶柱色谱分离得到中间体(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-羰基-3-苯基-2-基)丙炔酰胺(4)的纯品，黄色油状液体，产率38％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(td,J＝7.0,4.5Hz,5H),7.00(d,J＝8.9Hz,2H),6.85–6.82(m,2H),4.45(ddd,J＝9.7,7.7,4.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.12(s,3H),2.91–2.71(m,2H),2.69(s,1H).。
实施例2.目标产物WG1-WG20的合成
将关键中间体4(0.297mmol,1eq)和制备的叠氮化物(0.357mmol,1.2eq)加入到四氢呋喃和水的混合溶剂(v/v＝1:1,10mL)中。然后向此溶液中加入抗坏血酸钠(0.0891mmol,17.65mg)与五水硫酸铜(0.0297mmol,7.43mg)。加热此混合溶液到30-65℃并剧烈搅拌4-12h。随后，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取；分取有机层，无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂；硅胶柱色谱分离；乙酸乙酯/石油醚或者二氯甲烷/正己烷重结晶得到目标化合物WG1-WG20。
所用叠氮化物为齐多夫定。产物为白色固体，收率：50％，熔点143-145℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),8.73(s,1H),8.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.89–7.76(m,1H),7.18(dt,J＝15.1,8.1Hz,5H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.95–6.80(m,2H),6.42(t,J＝6.6Hz,1H),5.43(dt,J＝8.6,5.5Hz,1H),5.28(t,J＝5.2Hz,1H),4.70(q,J＝7.3Hz,1H),4.23(q,J＝4.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.74–3.54(m,2H),3.13(s,3H),2.91(d,J＝7.0Hz,2H),2.71(dq,J＝35.8,6.6,5.9Hz,2H),1.81(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.25,164.19,159.52,159.09,150.89,142.69,137.98,136.72,135.92,129.35,129.25,128.62,126.90,126.69,115.22,110.11,84.73,84.29,61.09,60.06,55.93,51.73,37.90,37.60,37.29,12.73.ESI-MS:C30H33N7O7,Exact Mass:603.24,m/z 604.5(M+1)+.
所用叠氮化物为3-(叠氮甲基)苯腈。产物为白色固体，收率：62％，熔点168-170℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.90–7.81(m,2H),7.62(dt,J＝15.3,7.8Hz,2H),7.17(dt,J＝13.8,7.6Hz,5H),7.01(d,J＝8.5Hz,2H),6.93–6.82(m,2H),5.72(s,2H),4.67(q,J＝7.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.12(s,3H),2.89(d,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.24,159.50,159.08,142.82,137.97,135.93,133.45,132.59,132.25,129.35,129.23,128.60,127.37,126.89,118.85,115.20,112.22,55.92,52.60,51.73,37.88,37.31.ESI-MS:C28H26N6O3,Exact Mass:494.21,m/z 495.4(M+1)+.
所用叠氮化物为4-(叠氮甲基)苯腈。产物为白色固体，收率：45％，熔点190-192℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.91–7.81(m,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(dt,J＝13.7,7.6Hz,5H),7.07–6.96(m,2H),6.94–6.82(m,2H),5.77(s,2H),4.68(q,J＝7.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.13(s,3H),2.90(d,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.26,159.53,159.08,142.82,141.51,138.01,135.92,133.25,129.34,129.20,128.61,127.54,126.89,118.97,115.20,111.51,55.92,52.90,51.80,37.88,37.20.ESI-MS:C28H26N6O3,Exact Mass:494.21,m/z 495.4(M+1)+.
所用叠氮化物2-(叠氮甲基)苯腈。产物为淡黄色固体，收率：58％，熔点68-70℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.77–7.70(m,1H),7.61–7.55(m,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(dt,J＝13.7,7.5Hz,5H),7.01(d,J＝8.5Hz,2H),6.91–6.84(m,2H),5.87(s,2H),4.67(q,J＝7.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.13(s,3H),2.90(d,J＝6.9Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.25,159.47,159.08,142.63,138.84,137.99,135.92,134.36,133.91,129.94,129.79,129.35,129.25,128.60,127.65,126.89,117.38,115.20,111.66,55.93,51.79,51.76,37.89,37.24.ESI-MS:C28H26N6O3,Exact Mass:494.21,m/z 495.4(M+1)+.
所用叠氮化物1-(叠氮甲基)-2-甲苯。产物为白色固体，收率：70％，熔点60-62℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.31–7.12(m,8H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.92–6.82(m,2H),5.66(s,2H),4.66(q,J＝7.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.12(s,3H),2.81(m,2H),2.30(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.28,159.56,159.07,142.56,137.98,136.76,135.93,134.20,130.94,129.35,129.24,129.12,128.93,128.60,127.04,126.89,126.79,115.19,55.92,51.76,51.68,37.88,37.27,19.09.ESI-MS:C28H29N5O3,Exact Mass:483.23,m/z 484.5(M+1)+.
所用叠氮化物1-(叠氮甲基)-3-甲苯。产物为黄色固体，收率：30％，熔点58-60℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.23–7.12(m,8H),7.01(d,J＝8.2Hz,3H),6.88(d,J＝6.8Hz,2H),5.60(s,2H),4.67(q,J＝6.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.12(d,J＝4.9Hz,3H),2.89(d,J＝7.1Hz,2H),2.29(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.28,159.56,159.08,142.57,137.97,136.77,135.93,134.19,130.94,129.35,129.23,129.13,128.93,128.60,127.03,126.89,126.79,115.19,55.91,51.75,51.69,37.88,37.31,19.09.ESI-MS:C28H29N5O3,Exact Mass:483.23,m/z 484.5(M+1)+.
所用叠氮化物1-(叠氮甲基)-4-甲苯。产物为黄色固体，收率：55％，熔点63-65℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.36–7.08(m,9H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.92–6.83(m,2H),5.58(s,2H),4.66(q,J＝7.3Hz,1H),3.80(s,3H),3.12(s,3H),2.88(d,J＝7.1Hz,2H),2.28(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.27,159.58,159.07,142.67,138.12,137.98,135.92,133.09,129.80,129.34,129.24,128.60,128.47,126.90,115.19,55.91,53.34,51.73,37.88,37.27,21.17.ESI-MS:C28H29N5O3,Exact Mass:483.23,m/z484.5(M+1)+.
所用叠氮化物为1-(叠氮甲基)-2-氯苯。产物为黄色固体，收率：60％，熔点62-64℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.40(pd,J＝7.5,1.7Hz,2H),7.29–7.11(m,6H),7.01(d,J＝8.5Hz,2H),6.94–6.75(m,2H),5.76(s,2H),4.67(q,J＝7.3Hz,1H),3.80(s,3H),3.12(s,3H),2.89(d,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.28,159.52,159.08,142.50,137.99,135.93,133.30,133.12,131.07,130.87,130.15,129.35,129.24,128.60,128.26,127.45,126.89,115.19,55.92,51.78,51.41,37.88,37.25.ESI-MS:C27H26ClN5O3,Exact Mass:503.17,m/z504.3(M+1)+.
所用叠氮化物为1-(叠氮甲基)-3-氯苯。产物为白色固体，收率：65％，熔点288-290℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(dd,J＝6.0,2.9Hz,3H),7.37–7.25(m,1H),7.23–7.10(m,5H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.93–6.80(m,2H),5.67(s,2H),4.67(q,J＝7.3Hz,1H),3.80(s,3H),3.12(s,3H),2.89(d,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.26,159.54,159.07,142.77,138.44,138.00,135.92,133.78,131.24,129.35,129.25,128.75,127.27,127.18,126.89,115.19,55.92,52.75,51.78,37.88,37.24.ESI-MS:C27H26ClN5O3,Exact Mass:503.17,m/z 504.3(M+1)+.
所用叠氮化物为1-(叠氮甲基)-4-氯苯。产物为白色固体，收率：50％，熔点172-174℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.51–7.42(m,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),7.26–7.09(m,5H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.93–6.81(m,2H),5.65(s,2H),4.67(q,J＝7.3Hz,1H),3.80(s,3H),3.12(s,3H),2.89(d,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.26,159.54,159.08,142.75,137.98,135.93,135.08,133.47,130.40,129.34,129.28,129.24,128.60,127.16,126.89,115.20,55.92,52.73,51.75,37.88,37.26.ESI-MS:C27H26ClN5O3,Exact Mass:503.17,m/z 504.3(M+1)+.
所用叠氮化物为5-叠氮苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯。产物为白色固体，收率：65％，熔点136-138℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.41(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.25–7.10(m,6H),7.06–7.00(m,2H),6.95–6.89(m,2H),6.16(s,2H),4.72(q,J＝7.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.14(s,3H),2.94(d,J＝6.9Hz,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.20,159.36,159.10,148.64,148.29,143.20,137.94,135.94,131.05,129.40,129.26,128.62,126.91,125.40,115.22,114.89,109.11,102.71,55.93,51.79,37.92,37.34.ESI-MS:C27H25N5O5,Exact Mass:499.19,m/z 500.3(M+1)+.
所用叠氮化物为3-叠氮苯甲酸甲酯。产物为白色固体，收率：80％，熔点170-172℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.50–8.43(m,1H),8.27–8.20(m,1H),8.09(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.29–7.13(m,5H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.99–6.88(m,2H),4.73(q,J＝7.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.82(s,3H),3.15(s,3H),2.95(d,J＝6.9Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.19,165.67,159.23,159.11,143.57,137.96,136.98,136.65,135.94,131.76,131.09,130.00,129.40,129.26,128.63,126.92,125.59,125.49,121.25,115.22,55.93,53.07,51.86,37.93,37.34.ESI-MS:C28H27N5O5,Exact Mass:513.20,m/z 514.3(M+1)+.
所用叠氮化物为1-叠氮甲基-2-硝基苯。产物为黄色固体，收率：60％，熔点63-65℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(dt,J＝13.2,6.8Hz,5H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.94–6.83(m,2H),6.02(s,2H),4.68(q,J＝7.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.13(s,3H),2.91(d,J＝6.9Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.28,159.51,159.09,148.01,142.64,138.00,135.94,134.93,130.82,130.69,130.26,129.35,129.25,128.61,127.89,126.90,125.63,115.20,55.92,51.80,50.80,37.88,37.25.ESI-MS:C27H26N6O5,Exact Mass:514.20,m/z 515.5(M+1)+.
所用叠氮化物为1-叠氮甲基-3-硝基苯。产物为淡黄色固体，收率：67％，熔点61-63℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(t,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.18(dd,J＝18.4,7.9Hz,5H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.92–6.83(m,2H),5.83(s,2H),4.67(q,J＝7.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.12(s,3H),2.89(d,J＝6.9Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.24,159.50,159.08,148.37,142.83,138.11,137.98,135.93,135.23,130.94,129.34,129.24,128.59,127.44,126.89,123.73,123.38,115.20,55.92,52.51,51.77,37.88,37.25.ESI-MS:C27H26N6O5,Exact Mass:514.20,m/z 515.5(M+1)+.
所用叠氮化物为1-叠氮甲基-4-硝基苯。产物为淡黄色固体，收率：57％，熔点213-215℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.29–8.20(m,2H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.17(dt,J＝13.8,7.7Hz,5H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.93–6.84(m,2H),5.84(s,2H),4.68(q,J＝7.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.13(s,3H),2.90(d,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.25,159.51,159.09,147.77,143.44,142.85,137.99,135.93,129.53,129.34,129.24,128.61,127.60,126.89,124.42,115.21,55.93,52.64,51.78,37.88,37.25.ESI-MS:C27H26N6O5,Exact Mass:514.20,m/z 515.4(M+1)+.
所用叠氮化物为2-叠氮甲基萘。产物为白色固体，收率：65％，熔点72-74℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(dd,J＝8.9,4.9Hz,3H),7.87(s,1H),7.54(dd,J＝6.5,3.1Hz,2H),7.49–7.41(m,1H),7.24–7.12(m,5H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.94–6.82(m,2H),5.82(s,2H),4.67(q,J＝7.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.12(s,3H),2.88(d,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.26,159.57,159.08,142.74,137.97,135.93,133.57,133.21,133.01,129.35,129.23,129.05,128.60,128.31,128.09,127.46,127.19,127.07,126.98,126.88,126.11,115.20,55.91,53.73,51.73,37.88,37.31.ESI-MS:C31H29N5O3,Exact Mass:519.23,m/z 520.4(M+1)+.
所用叠氮化物为1-叠氮甲基萘。产物为白色固体，收率：68％，熔点78-80℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.99(t,J＝8.5Hz,2H),7.57(ddt,J＝20.7,14.9,7.3Hz,3H),7.43(d,J＝7.1Hz,1H),7.24–7.09(m,5H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.91–6.80(m,2H),6.15(s,2H),4.64(q,J＝7.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.10(s,3H),2.87(d,J＝5.3Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.25,159.50,159.06,142.56,137.95,135.91,133.84,131.54,130.99,129.67,129.33,129.21,128.58,127.85,127.35,127.12,126.88,126.69,126.05,123.59,115.17,55.91,51.72,51.54,37.86,37.29.ESI-MS:C31H29N5O3,Exact Mass:519.23,m/z 520.4(M+1)+.
所用叠氮化物为叠氮甲基苯硫烷。产物为黄色固体，收率：32％，熔点64-66℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝7.3Hz,2H),7.34(q,J＝8.2,7.5Hz,3H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),7.15(d,J＝6.4Hz,3H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝6.7Hz,2H),5.99(s,2H),4.64(q,J＝7.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.13(s,3H),2.88(d,J＝6.9Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.25,159.37,159.08,142.64,138.02,135.93,132.43,131.29,129.83,129.32,129.26,128.59,128.41,126.89,126.55,115.20,55.93,52.57,51.88,37.89,37.09.ESI-MS:C27H27N5O3S,Exact Mass:501.18,m/z 502.3(M+1)+.
所用叠氮化物为叠氮甲基苯亚砜。产物为白色固体，收率：45％，熔点77-79℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(t,J＝9.6Hz,1H),8.34(d,J＝25.1Hz,1H),7.56(q,J＝6.7,5.8Hz,5H),7.37–7.10(m,5H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝6.8Hz,2H),6.00(d,J＝13.4Hz,1H),5.77(dd,J＝13.4,3.6Hz,1H),4.66(q,J＝7.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.14(s,3H),2.90(d,J＝6.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.31,159.26,159.10,142.07,142.01,140.50,140.42,138.08,135.95,132.17,129.74,129.71,129.32,128.59,128.28,128.13,126.89,124.89,124.84,115.22,68.55,55.94,51.97,37.91,37.03.ESI-MS:C27H27N5O4S,Exact Mass:517.18,m/z 518.4(M+1)+.
所用叠氮化物为叠氮甲基苯砜。产物为淡绿色固体，收率：56％，熔点68-70℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝7.9Hz,1H),8.50(s,1H),7.85–7.59(m,5H),7.34–7.12(m,5H),7.09–6.99(m,2H),6.91–6.80(m,2H),6.40(s,2H),4.65(q,J＝7.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.14(s,3H),2.90(d,J＝6.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.27,159.11,159.07,142.60,138.06,136.27,135.94,135.47,130.08,129.28,128.99,128.60,128.50,126.90,115.22,67.46,55.94,52.05,37.90,37.02.ESI-MS:C27H27N5O5S,ExactMass:533.17,m/z534.3(M+1)+.
实施例3.目标化合物的体外抗HIV-1活性测试(MT-4细胞)实验
原理：萤光素酶报告基因实验(nef基因缺失的HIV-1NL4-3)
测试方法：
在MT-4细胞中的多周期病毒复制试验
向接种有MT-4细胞(1x 105cells/mL)的96孔细胞培养板上，每孔加入不同浓度的目标化合物(WG1-WG20及PF-74)，随后用HIV-1NL4-3Nanoluc-sec病毒株(50TCID50/孔)感染MT-4细胞。所用HIV-1NL4-3Nanoluc-sec是一种应答病毒，它是通过Not I和Xho I限制性内切酶位点，插入pNL1.3[secNluc]中的secNluc序列来代替pNL4-3质粒中跨越核苷酸8796-8892的Nef序列。其中，Not I位点是通过定点突变技术导入pNL4-3质粒的，而Xho I位点是pNL4-3质粒中存在的独特位点。在HIV-1NL4-3Nanoluc-sec病毒株感染MT-4细胞3天以后，收集上清液，通过萤光素酶报告基因检测系统(购自Promega)来检测其萤光活性。由此，化合物活性EC50被定义为降低50％的荧光素酶活性时所需的浓度。(Z.Dang,L.Zhu,W.Lai,et al.,Aloperine and Its Derivatives as a New Class of HIV-1EntryInhibitors,ACS Med Chem Lett.,7(2016)240-244.)
细胞毒性试验
使用萤光细胞毒性测试试剂盒(购自Promega)确定合成的目标化合物(WG1-WG20)的细胞毒性。MT-4细胞在不同浓度的目标化合物(WG1-WG20及PF-74)的存在下，连续培养三天。然后根据试剂盒的相应操作步骤，确定所测试目标化合物的细胞毒性(CC50)，即目标化合物使细胞生存率降低50％时所需的浓度。(Z.Dang,L.Zhu,W.Lai,etal.,Aloperine and Its Derivatives as a New Class of HIV-1Entry Inhibitors,ACSMed Chem Lett.,7(2016)240-244.)
表1.部分含有三唑环的苯丙氨酸衍生物抗HIV活性、毒性及选择指数(MT-4细胞)
a EC50:保护50％感染HIV-1的MT-4细胞免于细胞病变的化合物浓度；
bCC50:使50％未感染HIV-1的细胞发生病变的化合物浓度；
c SI:选择性系数，CC50/EC50的比值；
-：测试浓度下无选择性抗HIV-1活性；
PF-74:已报道的一类HIV-1衣壳蛋白抑制剂，作为阳性对照。
实验结论分析：新合成的含三唑环的苯丙氨酸衍生物呈现出显著的抗HIV-1活性。化合物WG1、WG2、WG3、WG5、WG11、WG12、WG13、WG16、WG19抗HIV-1活性在4.33-14.93μM范围内，与阳性对照PF-74活性(EC50 5.95±1.32μM,CC50>70.50,SI>11.85)相当或较好。其中化合物WG16的抗HIV-1活性(EC50＝4.33±0.83μM,CC50>57.74,SI>13.33)尤为突出，具有进一步研究的价值。

Claims (7)

1.含有三唑环的苯丙氨酸衍生物，或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，具有通式I所示的结构：
其中，
m＝0,1,2,3；
n＝0,1,2,3；
R1为：H、OH、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、OC3-C6环烷基、三氟甲基；
R2为：H、F、Cl、Br、CF3；
R为：C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、OC3-C6环烷基。
2.含有三唑环的苯丙氨酸衍生物，其特征在于，n＝0，R1为OCH3，
(1)m＝1，R为具有a-d通式的取代苯环；
其中，R3为Cl、Me、CN、NO2；X为S、SO、SO2；
(2)m＝0，R为Z基团，Z为齐多夫定去除叠氮后的基团，甲氧羰基取代的苯基，或苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基团。
3.含有三唑环的苯丙氨酸衍生物，其特征在于，是下列化合物之一：
4.如权利要求1所述的含有三唑环的苯丙氨酸衍生物的制备方法，步骤如下：以取代的Boc-L-苯丙氨酸为起始原料，在二氯甲烷溶液中，通过酰胺缩合反应与取代苯胺生成中间体B；然后中间体B溶解在适量二氯甲烷溶液中，在三氟乙酸的作用下脱去Boc基团，得到中间体C；接着，中间体C与丙炔酸、丁炔酸、戊炔酸或己炔酸发生酰胺缩合反应得到带有炔片段的关键中间体D；最后，中间体D与叠氮化物在抗坏血酸钠与五水硫酸铜条件下，通过Cu(I)催化的叠氮-炔Husigen-Click环加成反应生成目标产物I；
合成路线如下：
试剂及条件：(i)取代苯胺，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃，室温；(ii)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(iii)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺,二氯甲烷，0℃，室温；(iv)抗坏血酸钠，五水硫酸铜，水/四氢呋喃，叠氮化物，30-65℃；
其中，n、m、R、R1、R2同权利要求1的通式I所示；
所述的取代苯胺为N-甲基-4-氨基苯甲醚、N-甲基-4-氨基苯甲醇、N-甲基-4-氨基苯酚；
所述的叠氮化物为取代苯环叠氮化物、取代萘环叠氮化物、取代芳砜、取代芳硫醚、取代芳亚砜、各种取代的六元杂环叠氮化物、各种取代的五元杂环叠氮化物、各种取代的六元并五元杂环叠氮化物、各种取代的六元并六元杂环叠氮化物、各种取代的五元并五元杂环叠氮化物、各种取代的苯并五元杂环叠氮化物或各种取代的苯并六元杂环叠氮化物。
5.如权利要求4所述的含有三唑环的苯丙氨酸衍生物的制备方法，步骤如下：
(1)将起始原料A加入到二氯甲烷溶液中，然后冰浴条件下向此溶液中加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，搅拌0.5h；随后向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺和取代苯胺，TLC监测，待反应完毕，减压蒸除溶剂，然后向瓶内残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取；分取有机层，加入1N HCl溶液，水相用乙酸乙酯萃取；合并有机层，加饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂得到中间体化合物B的粗品；
(2)将上步得到的粗品化合物B加入到二氯甲烷溶液中，然后向此溶液中加入过量三氟乙酸，室温条件下搅拌8-9h；然后用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的pH＝9，再加入二氯甲烷溶液萃取；合并有机层，饱和食盐水洗涤3次；无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂；硅胶柱色谱分离得到中间体C纯品；
(3)将端基炔酸加入到的二氯甲烷溶液中，然后向此溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，冰浴搅拌1h；向此溶液中加入中间体C和N,N-二异丙基乙胺，撤去冰浴后，室温搅拌7-8h；反应毕，减压蒸除溶剂，然后向瓶内残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取；分取有机层，加入1N HCl溶液，乙酸乙酯萃取；合并有机层，加饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂；硅胶柱色谱分离得到中间体D纯品；
(4)将关键中间体D和叠氮化物加入到体积比为1:1的四氢呋喃和水的混合溶剂中；然后向此溶液中加入抗坏血酸钠、五水硫酸铜；加热此混合溶液到30-65℃并剧烈搅拌4-12h；随后，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取；分取有机层，无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂；硅胶柱色谱分离；乙酸乙酯/石油醚或者二氯甲烷/正己烷重结晶得到三唑类目标化合物Ⅰ。
6.如权利要求1-3任一项所述含有三唑环的苯丙氨酸衍生物在制备治疗和预防艾滋病药物中的应用。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述含有三唑环的苯丙氨酸衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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