CN108025994A - 用于制备胆汁酸及其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及制备具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，R1是H、α‑OH、β‑OH或氧代基团。
Description
背景技术
胆汁酸和胆汁酸衍生物可用于治疗和预防疾病。已显示胆汁酸诱导TGR5融合蛋白从细胞膜内化至细胞质(Kawamata等人，2003,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]278,9435)。TGR5与cAMP的细胞内积聚有关，并且是用于治疗疾病(例如，肥胖、糖尿病和代谢综合征)的有吸引力靶标。许多胆汁酸衍生物是能够调节TGR5介导的疾病和病症的TGR5激动剂。例如，已报道，鹅脱氧胆酸(CDCA)的23-烷基取代的和6,23-二烷基取代的衍生物(例如6α-乙基-23(S)-甲基-鹅脱氧胆酸)作为TGR5的有效和选择性激动剂(Gioiello等人，2012,Exp.Opin.Ther.Pat.[治疗术专利专家评论]22,1399,Pellicciari等人，2007,J.Med.Chem.[药物化学杂志]50,4265，以及Pellicciari等人，2009,J.Med.Chem.[药物化学杂志]52,7958)。
另外，许多胆汁酸衍生物是法尼醇X受体(FXR)激动剂，并且能够调节FXR介导的疾病和病症(Gioiello等人，2014Curr.Top.Med.Chem.[医药化学当前论题]14,2159)。FXR是作为控制胆汁酸稳态的胆汁酸传感器起作用的核受体。FXR在不同器官中表达，并表现出参与例如肝脏疾病、肺部疾病、肾脏疾病、肠道疾病和心脏疾病等许多疾病和病症，以及包括葡萄糖代谢、胰岛素代谢和脂质代谢在内的生物过程。
通常，从天然产生胆汁酸的哺乳动物和微生物中分离出胆汁酸。然而，从这类生物体分离出的胆汁酸可含有毒素和污染物。而且，通过使用微生物制备胆汁酸衍生物的方法可导致最终产物的污染。因此，需要生产不含动物来源的全部部分且不含致热部分的胆汁酸的合成方法。本申请解决了这些需要。
发明内容
本申请涉及制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中：R1是H、α-OH、β-OH或氧代基团，该方法包括如下步骤：
(1)将2转化为3
(2)选择性地氧化3以产生4
(3)将4转化为5
(4)将5转化为肟6
(5)将肟6转化为7
(6)将7转化为酮8
(7)脱保护酮8以形成酮9；
(8)烯化9以产生10
(9)区域选择性地并且立体选择性地烷基化烯烃10以产生11
其中P1是保护基或H；
(10)转化11以产生12
其中P2是保护基；
(11)区域选择性地并且立体选择性地还原12以产生13
以及
(12)脱保护并选择性地还原13以产生具有式(I)的化合物。
在一个实施例中，本文所述方法中的一个或多个步骤在流动化学条件下进行。在其他实施例中，本发明方法中的一个或多个步骤在微波条件下进行。
在一个方面中，本申请涉及用于制备具有式(Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，该方法包括如下步骤：
(1)立体选择性地还原13以产生14
其中P1是H或保护基，并且P2是保护基；
(2)选择性地脱保护14以产生14a
以及
(3)水解14a以形成具有式(Ia)的化合物
在一些实施例中，步骤2中的脱保护和步骤3中的水解可以在单个步骤中进行。
在一个方面中，本申请涉及用于制备具有式(Ib)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，该方法包括如下步骤：
(1)区域选择性地氧化13以产生15
其中P1是保护基或H，并且P2是保护基；
(2)立体选择性地还原15以产生16A
(3)立体选择性地还原16A以产生17
(4)选择性地脱保护17以产生17A
以及
(5)水解17A以产生具有式(Ib)的化合物
在该方法的一些实施例中，步骤4中的脱保护和步骤5中的水解在单个步骤中进行，其中17和17A同时脱保护。
在一个方面中，本申请涉及用于制备具有式(Ic)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，该方法包括如下步骤：
(1)氧化13以区域选择性地产生15
其中P1是保护基或H，并且P2是保护基；
(2)立体选择性地还原15以产生16B
(3)立体选择性地还原16B以产生18
(4)脱保护18以产生18A
以及
(5)水解18A以产生具有式(Ic)的化合物
在该方法的一些实施例中，步骤4中的脱保护和步骤5中的水解在单个步骤中进行，其中18和18A同时脱保护。
在一个方面中，本申请涉及用于制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中：
R1是H、α-OH、β-OH或氧代基团，该方法包括如下步骤：
立体选择性地还原13以产生14
其中P1是保护基或H，并且P2是保护基；并且
脱保护14以产生具有式(I)的化合物。
在一些实施例中，立体选择性还原包括氢化。
在一些实施例中，氢化用催化剂和氢气进行。
在一些实施例中，氢化用催化剂和合成气进行。在一些实施例中，氢化也可以在流动化学条件下进行，如本文所述。
在一个方面中，本申请涉及用于制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是α-OH，该方法包括如下步骤：
立体选择性地还原15以产生16A
其中P1是保护基或H，并且P2是保护基。
在一些实施例中，15至16A的立体选择性还原包括使15与三异丁基硼氢化钾(K-Selectride)反应。在其他实施例中，15至16A的立体选择性还原可以在流动化学条件下进行。
在一个方面中，本申请涉及用于制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是α-OH，该方法包括如下步骤：
立体选择性地还原16A以产生17
其中P1是保护基或H，并且P2是保护基；并且
脱保护17以产生具有式(I)的化合物，其中R1是α-OH。
在一些实施例中，立体选择性还原包括氢化。
在一些实施例中，氢化用催化剂和氢气进行。
在一些实施例中，氢化用催化剂和合成气进行。在一些实施例中，氢化也可以在流动化学条件下进行，如本文所述。
在一个方面中，本申请涉及用于制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是α-OH，该方法包括如下步骤：
(1)立体选择性地还原15以产生16A
其中P1是保护基或H，并且P2是保护基；
(2)立体选择性地还原16A以产生17
以及
脱保护17以产生具有式(I)的化合物，其中R1是α-OH。
在一些实施例中，15至16A的立体选择性还原包括使15与三异丁基硼氢化钾反应。
在一些实施例中，16A至17的立体选择性还原包括氢化。
在一些实施例中，氢化包括使16A与催化剂和氢气反应。
在一些实施例中，氢化用催化剂和合成气进行。
任选地，氢化可以在流动化学条件下进行。
在一个方面中，本申请涉及用于制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是α-OH，该方法包括如下步骤：
(1)立体选择性地还原16A以产生17
其中P1是保护基或H，并且P2是保护基；
(2)选择性地脱保护17以产生17A
以及
(3)水解17A以产生具有式(I)的化合物，其中R1是α-OH
在一个方面中，本申请涉及用于制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是β-OH，该方法包括如下步骤：
立体选择性地还原15以产生16B
其中P1是保护基或H，并且P2是保护基；并且
脱保护16B以产生具有式(I)的化合物，其中R1是β-OH。
在一些实施例中，15至16B的立体选择性还原包括使15与NaBH4和CeCl3·7H2O反应。
在一个方面中，本申请涉及用于制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是β-OH，该方法包括如下步骤：
立体选择性地还原16B以产生18
其中P1是保护基或H，并且P2是保护基；并且
脱保护18以产生具有式(I)的化合物，其中R1是β-OH。
在一些实施例中，立体选择性还原包括氢化。
在一些实施例中，氢化用催化剂和氢气进行。
在一些实施例中，氢化用催化剂和合成气进行。
任选地，氢化可以在流动化学条件下进行。
在一个方面中，本申请涉及用于制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是β-OH，该方法包括如下步骤：
(1)立体选择性地还原15以产生16B
其中P1是保护基或H，并且P2是保护基；
(2)立体选择性地还原16B以产生18
以及
脱保护18以产生具有式(I)的化合物，其中R1是β-OH。
在一些实施例中，15至16B的立体选择性还原包括使15与NaBH4和CeCl3·7H2O反应。
在一些实施例中，16B至18的立体选择性还原包括氢化。
在一些实施例中，氢化包括使16B与催化剂和氢气反应。
在一些实施例中，氢化用催化剂和合成气进行。
任选地，氢化步骤可以在流动化学条件下进行。
在一个方面中，本申请涉及用于制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是β-OH，该方法包括如下步骤：
(1)立体选择性地还原16B以产生18
其中P1是保护基或H，并且P2是保护基；
(2)选择性地脱保护18以产生18A
以及
(3)转化18A以产生具有式(I)的化合物
在一个方面中，本申请涉及用于制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是H，该方法包括如下步骤：
(1)将2转化为3
(2)选择性地氧化3以产生4
(3)将4转化为5
(4)将5转化为肟6
(5)将肟6转化为7
(6)将7转化为酮8
(7)脱保护酮8以形成酮9；
(8)烯化9以产生10
(9)区域选择性地并且立体选择性地烷基化烯烃10以产生11
其中P1是保护基或H；
(10)转化11以产生12
其中P2是保护基；
(11)区域选择性地并且立体选择性地还原12以产生13
(12)立体选择性地还原13以产生14
(13)选择性地脱保护14以产生14a
以及
(14)水解14a以形成具有式(I)的化合物
在一个方面中，本申请涉及用于制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是α-OH，该方法包括如下步骤：
(1)将2转化为3
(2)选择性地氧化3以产生4
(3)将4转化为5
(4)将5转化为肟6
(5)将肟6转化为7
(6)将7转化为酮8
(7)脱保护酮8以形成酮9；
(8)烯化9以产生10
(9)区域选择性地并且立体选择性地烷基化烯烃10以产生11
其中P1是保护基或H；
(10)转化11以产生12
其中P2是保护基；
(11)区域选择性地并且立体选择性地还原12以产生13
(12)区域选择性地氧化13以产生15
(13)立体选择性地还原15以产生16A
(14)立体选择性地还原16A以产生17
(15)选择性地脱保护17以产生17A
以及
(16)转化17A以产生具有式(I)的化合物，其中R1是α-OH
在一个方面中，本申请涉及用于制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是β-OH，该方法包括如下步骤：
(1)将2转化为3
(2)选择性地氧化3以产生4
(3)将4转化为5
(4)将5转化为肟6
(5)将肟6转化为7
(6)将7转化为酮8
(7)脱保护酮8以形成酮9；
(8)烯化9以产生10
(9)区域选择性地并且立体选择性地烷基化烯烃10以产生11
其中P1是保护基或H；
(10)转化11以产生12
其中P2是保护基；
(11)区域选择性地并且立体选择性地还原12以产生13
(12)区域选择性地氧化13以产生15
(13)立体选择性地还原15以产生16B
(14)立体选择性地还原16B以产生18
(15)脱保护18以产生18A
以及(16)水解18A以产生具有式(I)的化合物
在一个方面中，本申请涉及用于制备化合物7：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是H、α-OH、β-OH或氧代基团，该方法包括如下步骤：
(1)将2转化为3
(2)选择性地氧化3以产生4
(3)将4转化为5
(4)将5转化为肟6
以及
(5)将肟6转化为7
在另一个方面中，本申请涉及用于制备化合物4的方法，其中R1是H、α-OH、β-OH或氧代基团，该方法包括选择性地氧化3至4，
在一个方面中，本申请涉及用于制备化合物5的方法，其中R1是H、α-OH、β-OH或氧代基团，该方法包括将4转化为5，
在一个方面中，本申请涉及用于制备化合物8的方法，其中R1是H、α-OH、β-OH或氧代基团，该方法包括将7转化为8，
在另一个方面中，本申请涉及用于制备化合物11的方法，其中R1是H、α-OH、β-OH或氧代基团；并且P1是H或保护基；该方法包括区域选择性地并且立体选择性地烷基化烯烃10以产生11，
在一个方面中，本申请涉及用于制备化合物13的方法，其中：P1是H或保护基，并且P2是保护基；该方法包括区域选择性地并且立体选择性地还原12为13，
在一个方面中，本申请涉及用于制备化合物14的方法，其中P1是H或保护基，并且P2是保护基；该方法包括将13氧化为14，
在一个方面中，本申请涉及用于制备化合物15的方法，其中P1是H或保护基，并且P2是保护基；该方法包括选择性地将13氧化为15，
在一个方面中，本申请涉及用于制备化合物16A的方法，其中P1是H或保护基，并且P2是保护基；该方法包括选择性地将15还原为16A或16B，
在一个方面中，本申请涉及用于制备化合物18的方法，其中P1是H或保护基，并且P2是保护基；该方法包括选择性地将16B还原为18，
在一个方面中，本申请涉及用于制备化合物19的方法，其中P1是H或保护基，并且P2是保护基；该方法包括选择性地将15还原为19，
在一个方面中，从披露的方法合成的具有式(I)的化合物选自下组，该组由以下组成：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物。
具体实施方式
本申请涉及从在不同植物物种中发现的薯蓣皂苷配基(天然存在的甾体皂苷元)合成胆汁酸(BA)。更具体而言，本申请涉及从薯蓣皂苷配基合成鹅脱氧胆酸(CDCA)和相关组合物，这些组合物包括但不限于：石胆酸(LCA)、7-氧代-石胆酸(也称为7-酮基-石胆酸或7-KLCA)、熊脱氧胆酸(UDCA)和其有用的中间体。有利地，本申请的合成不依赖于微生物。因此，通过本申请的方法制备的胆汁酸不含与从哺乳动物和微生物起始物质制备胆汁酸有关的毒素和污染物。中间体的分离可通过已知的纯化方法进行，这些方法包括但不限于柱层析和结晶。
合成方法
本申请提供了合成具有式(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是H、α-OH、β-OH或氧代基团，从化合物2(薯蓣皂苷配基)合成：
具有式(I)的化合物(其中R1是α-OH或β-OH)可以被氧化以给出相应的氧代化合物。
为了清楚起见，但不限制本发明的范围，在合成方案的式中，R1被指定为H、α-OH、β-OH或氧代基团。
在一个实施例中，本申请包括将化合物2转化成化合物5：
通过醋酸酐分解，随后进行选择性氧化和水解。
在一个实施例中，化合物2向化合物5的转化通过用乙酸酐的醋酸酐分解来打开化合物2的螺缩酮环系统来实现，以产生化合物3：
在一些实施例中，化合物2的醋酸酐分解可以在高压下未催化进行，或在没有压力的酸或碱催化下进行。在一个实施例中，可以用乙酸酐进行醋酸酐分解。在另一个实施例中，醋酸酐分解可以用乙酸三氟乙酸混合酸酐(ATFAA)和BF3·OEt2进行。在又另一个实施例中，反应在二甲苯、二氯甲烷或1,2-Cl2C6H4及其组合中进行。当催化醋酸酐分解时，合适的催化剂可以包括但不限于：盐酸、对甲苯磺酸、乙酰氯、氯化铝、辛酸、吡啶/乙酰氯和吡啶盐酸盐。在一个实施例中，通过乙酸酐的醋酸酐分解在净条件下在回流或微波辐射情况下进行。转化可以在约100℃至约200℃之间，例如100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃、175℃、180℃、185℃、190℃、195℃和200℃以及之间的任何度数增量的高温下进行，并且转化可以例如保持在该高温下直至反应完成。
在某些实施例中，反应可以在流动化学条件下执行或进行。使用连续流动化学的优势包括合成效率和生产率、高产品质量、伴随废物产生减少而改进的生态可持续性、以及更低的生产成本。用集成流动系统开发的方法有助于优化工艺，从而发现用线上装置最终纯化的目标化合物的稳健可靠的大规模制备。而且，使用最终由软件支持的线上分析设备可以轻松控制产品结果。因此，该方法适用于一系列不同的实施例以及一系列不同的反应步骤，例如但不限于：氧化反应、臭氧分解反应、氢化反应、还原反应、烯化反应等。具体而言，如本文所表征的那些反应包括将化合物2转化为化合物3、选择性地氧化化合物3以产生化合物4、将化合物4转化为化合物5、将化合物7转化为酮8、烯化化合物9以产生化合物10、区域选择性地并且立体选择性地还原12以得到13、立体选择性地还原化合物15以得到化合物16A、立体选择性地还原化合物16A为化合物17、立体选择性地还原化合物16B以得到化合物18。本发明预期这些步骤中的一个或多个在流动化学条件下执行或进行。在一些情况下，所有的步骤都可以在流动化学条件下进行。
转化可以在超临界条件下进行，例如CH2Cl2可以在200℃使用。根据需要，氢气和负载型催化剂(例如钯纳米颗粒)可用于涉及氢化反应的实施例。微型反应器或毛细流动反应器可用于涉及氢化或臭氧分解的实施例中。微型反应器的体积可以是2mL、5mL或10mL，并且流速可以是从0.25mL/min至1mL/min(以及之间的任何增量)，反应器体积是从0.07mL至10mL(以及之间的任何增量)，反应器通常由1mm ID管件形成。反应温度可以在从-70℃至250℃的范围内。在一些实施例中，加压反应条件可以在高达约40巴的压力使用，但是可以包括从大气压及其上的任何量，例如1巴、2巴、3巴、4巴、5巴、6巴、7巴、8巴、9巴、10巴、11巴、12巴、13巴、14巴、15巴、16巴、17巴、18巴、19巴、20巴、21巴、22巴、23巴、24巴、25巴、26巴、27巴、28巴、29巴、30巴、31巴、32巴、33巴、34巴、35巴、36巴、37巴、38巴、39巴和40巴。
在一个实施例中，反应进行从约2小时到约24小时、从4小时到约20小时、从8小时到约18小时，例如2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时并包括中间的任何增量。
然后，化合物3在20(22)烯醇双键上被选择性地氧化以产生化合物4：
在一些实施例中，包含化合物3的加热的反应混合物被冷却，并且氧化在约-20℃至约20℃(例如-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃和20℃以及中间的任何度数增量)的温度下进行。氧化可以使用合适的氧化剂在溶剂(例如CrO3，在CH3CO2H中)中进行。在一个实施例中，氧化通过使用催化的CrO3，在氧化剂(例如，臭氧或有机过酸)的存在下进行。在另一个实施例中，氧化可以使用NaIO4和RuCl3，随后添加H2SO4进行。在另一个实施例中，氧化可以用KMnO4、NaIO4和TEBAC进行。在另一个实施例中，氧化可以用臭氧进行。在另一个实施例中，该反应可以在乙酸乙酯、二氯甲烷或乙酸及其组合中进行。在将氧化剂添加到反应混合物中之后，可以将混合物加热到例如室温。在一些实施例中，对混合物进行搅拌。在其他实施例中，反应可以在流动化学条件下进行，如本文所述。
在一个实施例中，氧化反应进行约2小时至约8小时、约4小时至约6小时，例如2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时并包括任何其间的增量。
然后，通过水解将化合物4转化为化合物5：
水解可以通过碱进行。在一个实施例中，碱是金属氢氧化物(例如，氢氧化钠或氢氧化钾)。在另一个实施例中，碱是金属羧酸盐(例如乙酸钠或乙酸钾)。在另一个实施例中，碱是金属碳酸盐(例如碳酸钠或碳酸钾)。在一个实施例中，碱为叔胺(例如二异丙基乙胺或三乙胺)。在一些实施例中，反应回流约1小时和约5小时之间的时间段，例如1小时、2小时、3小时、4小时、5小时以及之间的任何增量。在某些方面中，氢化步骤可以在流动化学条件下进行。
在一些实施例中，化合物5从化合物2中的产率可以是从约50％至约90％的化合物2、从约60％至约70％的化合物2，例如约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％以及之间的任何百分数增量。
在一个实施例中，在反应完成后洗涤并过滤化合物5。
在一个实施例中，本申请的方法进一步包括将化合物5转化为肟化合物6：
在一些实施例中，通过在质子溶剂(例如乙醇)中使化合物5与NH2OH·HCl和二异丙胺(DIPA)反应来产生化合物6。在一些实施例中，将混合物回流约30分钟至约3小时、从约1小时至约3小时，例如，30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时和中间的任何增量。
在一个实施例中，将含有化合物6的反应混合物冷却、洗涤并干燥。
在一个实施例中，化合物6的产率为从约80％至90％。
在一个实施例中，将含有化合物6的反应混合物洗涤并过滤。
在一个实施例中，本申请的方法进一步包括将化合物6转化成化合物9：
在一些实施例中，化合物6通过中间体化合物7和8转化成化合物9：
在一些实施例中，化合物6向化合物9的转化是通过使化合物6与POCl3和三甲胺或吡啶在有机溶剂(例如THF、苯、甲苯或吡啶)中，在惰性气体(例如氩气)的存在下反应进行。在一些实施例中，反应可以在较低温度(例如0℃)进行，然后在较高温度(例如室温)进行。在一些实施例中，反应进行从约1小时至约4小时，例如约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时和之间的任何增量。
在一些实施例中，包含化合物7的反应产物可通过化合物8转化为化合物9，其中化合物8上的羟基保护基乙酰基(Ac)被除去以产生化合物9。在某些实施例中，化合物7可以在流动化学条件下转化为化合物9。
在一些实施例中，包含化合物7的反应混合物与碱(例如基团II金属氢氧化物(如KOH、LiOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2或NaOH))在质子溶剂中(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇或丁醇)进行反应，并且将混合物回流约6小时至约24小时，例如约6小时、约6.5小时、约7小时、约7.5小时、约8小时、约8.5小时、约9小时、约9.5小时、约10小时、约10.5小时、约11小时、约11.5小时、约12小时、约12.5小时、约13小时、约13.5小时、约14小时、约14.5小时、约15小时、约15.5小时、约16小时、约16.5小时、约17小时、约17.5小时、约18小时、约18.5小时、约19小时、约19.5小时、约20小时、约20.5小时、约21小时、约21.5小时、约22小时、约22.5小时、约23小时、约23.5小时、约24小时和之间的任何增量。然后，可以用非质子溶剂萃取混合物。在一个实施例中，非质子溶剂是乙酸烷基酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯或乙酸丁酯。在另一个实施例中，非质子溶剂是二烷基醚，例如乙醚或甲基叔丁基醚(MTBE)。在一个实施例中，非质子溶剂是甲苯或CH2Cl2。可以除去有机层以获得化合物9。在一些实施例中，化合物9是例如用甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇与水或不与水重结晶的。
在一个实施例中，本申请的方法进一步包括将化合物9转化成化合物11
其中P1是H或保护基，接着进行烷基化。保护基P1是用于掩蔽酸官能度的合适部分，并且可以是例如烷基、苄基、三烷基甲硅烷基，或者P1与羰基或对合成的进一步步骤不具有反应性的其他基团形成噁唑啉环。本领域技术人员将认识到用于保护羧酸而非另一种官能度(例如，羟基)的特定部分。保护基可以是任何在反应条件下稳定/不反应的保护基(例如，与反应中使用的试剂不反应)。在一个实施例中，保护基团选自烷基、苄基和三烷基甲硅烷基。在一个实施例中，三烷基甲硅烷基选自三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。在一个实施例中，保护基是苄基或乙基。
例如，化合物9可以被烯化以产生化合物10，然后将其烷基化以产生化合物11：
在一个实施例中，化合物9的烯化涉及包括霍纳尔-埃蒙斯方法(Horner-Emmonsprocedure)的维蒂希反应(Wittig reaction)。在一个不同的实施例中，化合物9的烯化涉及彼得森烯化反应(Peterson olefination)方法。在进一步的实施例中，涉及偕双金属衍生物(Ln M1--CHR--M2Ln)或亲核金属碳烯(Ln M＝CHR)的有机金属试剂可用于制备烯烃。L代表配体，并且M代表有机金属试剂中的金属。在一个实施例中，金属是钌。在某些方面，烯化可以在流动化学条件下进行。
在进一步的实施例中，可以使用涉及向D-环羰基添加有机金属试剂(例如，Et-MgX，其中X是Cl、Br或I；Et-Li)，随后使用脱水剂(例如，POCl3)处理中间体醇产物的两步烯化。参见Giacopello等人，1992，Zeitschrift fuer Naturforschung,47,891和Hershber等人，1951,JACS,73,5073。
在一些实施例中，化合物9可以与EtPPh3Br进行维蒂希反应以在C17位置插入亚乙基基团以产生化合物10。在一些实施例中，反应在t-BuOK和非质子溶剂存在下进行，其中将在非质子溶剂(例如THF)中的化合物9逐滴添加到EtPPh3Br、t-BuOK和THF的悬浮液中，并且然后回流。
在一些实施例中，反应进行从约2小时至约10小时，例如2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时、10小时以及之间的任何增量。
在一些实施例中，化合物9在EtAlCl2或MeAlCl2的存在下与丙烯酸甲酯或丙炔酸甲酯一起烯化以产生维蒂希-烯(Wittig-ene)加合物化合物10。
根据实施例，反应可以在降低的温度进行，例如约0℃至约-20℃，例如0℃、-5℃、-10℃、-15℃、-20℃和之间的任何度数增量，并且混合物然后可以被加热到更高的温度(例如室温)。
在一些实施例中，反应进行约24至约76小时，例如24小时、25小时、26小时、27小时、28小时、29小时、30小时、31小时、32小时、33小时、34小时、35小时、36小时、37小时、38小时、39小时、40小时、41小时、42小时、43小时、44小时、45小时、46小时、47小时、48小时、49小时、50小时、51小时、52小时、53小时、54小时、55小时、56小时、57小时、58小时、59小时、60小时、61小时、62小时、63小时、64小时、65小时、66小时、67小时、68小时、69小时、70小时、71小时、72小时、73小时、74小时、75小时、76小时以及之间的任何增量。
在一个实施例中，本申请的方法进一步包括将化合物11转化成在C3α位置处的羟基上具有保护基团P2的化合物12，并区域选择性地并且立体选择性地还原化合物12以产生化合物13。
P2保护基是用于掩蔽羟基官能度的合适部分，其在反应条件下(例如，与反应中使用的试剂不反应)是稳定的/非反应性的。本领域技术人员将认识到用于保护羟基而非另一种官能度(例如，羧酸)的特定部分。在一个实施例中，P2保护基选自C1-C6烷氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、新戊酰氧基、四氢吡喃醚(THP)、四氢呋喃基、2-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、甲氧基甲基醚(MOM)、乙氧基乙醚(EE)、对甲氧基苄基醚(PMB)、甲硫基甲基醚、三苯基甲基(三苯甲基或Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基三苯甲基(MMT)和甲硅烷基醚。在一个实施例中，甲硅烷基醚选自三甲基甲硅烷基醚(TMS)、三乙基甲硅烷基醚(TES)、三异丙基甲硅烷基醚(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBDMS)和叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)。在一个实施例中，保护基是苯甲酰基或乙酰基。
可以选择性地还原化合物12以产生化合物13。根据实施例，C16-C17双键可以被还原以产生化合物13。在一些实施例中，通过在催化剂(例如钯催化剂(例如Pd/C)、铂催化剂(例如PtO2)、镍催化剂(例如拉内镍和漆原镍))存在下氢化化合物12来实现还原，其中任何一种催化剂都可以用在碳上或在没有碳的情况下使用。在另一个实施例中，催化剂可以均匀地用于溶液中。在其他实施例中，氢化可以用催化剂和合成气进行。在某些方面中，还原步骤可以在流动化学条件下进行。在其他方面中，氢化步骤可以在流动化学条件下进行。
在一个实施例中，本申请的方法还包括化合物13的立体选择性还原以产生化合物14。
根据实施例，化合物13的C5-C6双键可以通过氢化立体选择性地还原。氢化可以例如在催化剂(例如钯催化剂(例如Pd/C)、铂催化剂(例如PtO2)、镍催化剂(例如拉内镍和漆原镍))的存在下进行，其中任何一种催化剂可以在碳上使用或在没有碳的情况下使用。在一个实施例中，氢化由碳上的铂催化。在另一个实施例中，催化剂可以均匀地用于溶液中。在另一个实施例中，氢化可以用催化剂和合成气进行。氢化步骤可以在流动化学条件下执行或进行。
然后，可以除去保护基P1和P2以产生LCA，即具有式(I)的化合物：
在一个实施例中，化合物14被选择性脱保护以除去C3位置上的羟基以得到化合物14a：
在一个实施例中，羟基的脱保护在酸性条件或碱性条件下进行。在一个实施例中，脱保护在使用酸(如HCl)的酸性条件下进行。在一个实施例中，脱保护在碱性条件下使用碱(例如金属氢氧化物(例如氢氧化钠和氢氧化钾)或碳酸盐(例如碳酸钠))进行。
在一些实施例中，通过水解除去剩余的保护基：
在另一个实施例中，本申请包括化合物13的区域选择性烯丙基氧化以产生在C7位置上具有酮基的化合物15：
化合物15可以被选择性地还原，并且所得的酮可以被脱保护以给出具有式(I)的化合物，其中R1是氧代。
在一些实施例中，本申请进一步包括酮基的立体选择性还原以产生化合物16A和/或化合物16B。在其他实施例中，本申请包括C5-C6烯烃的立体选择性还原以得到化合物19。
15至16A的还原产生alpha(α)立体化学并且15至16B的还原产生在C7位置上的羟基的beta(β)立体化学。在一些实施例中，还原可以在流动化学条件下通过氢化进行。
可通过例如DIBAL或来实现15至16A的立体选择性还原。该还原可以通过替代性还原剂(如硼氢化铝、硼氢化钠或二烷基硼烷)来实现。该反应可以在惰性气氛(例如氩气氛)、在降低的温度(如-78℃)进行。例如，可以被添加到非质子溶剂中的溶液15中，并且可以搅拌反应。该反应可以持续约1至约5小时，例如1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时以及之间的任何增量，然后添加HCl。
通过用CeCl3·7H2O和NaBH4还原15，可以实现15至16B的立体选择性还原。该反应可以在降低的温度(例如，0℃)进行，并且可以搅拌持续例如约1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时，并且然后将反应混合物加热至室温并搅拌持续例如约10小时-20小时，例如10小时、10.5小时、11小时、11.5小时、12小时、12.5小时、13小时、13.5小时、14小时、14.5小时、15小时、15.5小时、16小时和之间的任何增量。
15至19的C5-C6烯烃的立体选择性还原可以通过在质子溶剂中通过在PtO2上氢化还原15来实现。该反应可以在降低的温度(例如，0℃)进行，并且可以搅拌持续例如约1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时，并且然后将反应混合物加热至室温并搅拌持续例如约10小时-20小时，例如10小时、10.5小时、11小时、11.5小时、12小时、12.5小时、13小时、13.5小时、14小时、14.5小时、15小时、15.5小时、16小时和之间的任何增量。立体选择性还原可以通过氢化进行，其可以使用催化剂和合成气进行。在某些实施例中，还原可以在流动条件下通过氢化进行。
在立体选择性还原酮基以产生α或β立体化学之后，可以选择性地还原化合物16A和16B以分别得到化合物17或化合物18，并且可以除去保护基P1和P2以分别产生具有式(I)的化合物：CDCA或UDCA。在某些实施例中，还原可以在流动化学条件下通过氢化执行或进行。可替代地，可以选择性地还原化合物19以提供化合物17或18：
在一个实施例中，化合物17被选择性脱保护以除去C3位置上的羟基以得到化合物17A：
在一个实施例中，脱保护在酸性条件或碱性条件下进行。在一个实施例中，脱保护在酸性条件下使用酸(例如HCl)进行。在一个实施例中，脱保护在碱性条件下使用碱(例如金属氢氧化物(例如氢氧化钠和氢氧化钾)或碳酸盐(例如碳酸钠))进行。
在一些实施例中，通过水解除去剩余的保护基：
在一个实施例中，化合物18被选择性脱保护以除去C3位置上的羟基以得到化合物18A：
在一个实施例中，脱保护在酸性条件或碱性条件下进行。在一个实施例中，脱保护在酸性条件下使用酸(例如HCl)进行。在一个实施例中，脱保护在碱性条件下使用碱(例如金属氢氧化物(例如氢氧化钠和氢氧化钾)或碳酸盐(例如碳酸钠))进行。
在一些实施例中，通过水解除去剩余的保护基：
在一个方面中，提供了用于制备化合物19的方法，其中P1是H或保护基，并且P2是保护基，该方法包括选择性地还原15至19，
在另一个方面中，从披露的方法合成的具有式(I)的化合物选自下组，该组由以下组成：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物。
在一个实施例中，本申请的方法在高于-20℃的温度进行。在一个实施例中，本申请的方法在约-20℃至约150℃的温度(例如-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃以及之间的任何度数增量)进行。
在一个实施例中，本申请的方法显示在下面的方案I中：
在方案1中，具有式(I)的化合物以7-10步合成方法制备。化合物15以7步合成方法进行制备，起始材料为薯蓣皂苷元(化合物2)并且化合物18和19以10步合成工艺，用起始材料薯蓣皂苷元(化合物2)进行制备。
在一个实施例中，本申请的方法产生至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％产率的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物。在一个实施例中，本申请的方法产生至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的产率的具有式(I)的化合物。
在一个实施例中，本申请的方法产生基本上纯的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物。如本文所用，术语“纯度”是指基于本领域常用分析方法(例如HPLC)的具有式I的化合物的量。纯度基于化合物的“有机”纯度，并且不包括任何量的水、溶剂、金属、无机盐等的量度。在一个实施例中，具有式(I)的化合物的纯度通过比较HPLC中的峰下面积来与参比标准品的纯度比较。在一个实施例中，已知的纯度标准是CDCA或相关的酸参比标准。在一个实施例中，具有式(I)的化合物具有大于约96％的纯度。在一个实施例中，具有式(I)的化合物具有大于约98％的纯度。例如，具有式(I)的合成化合物的纯度是96.0％、96.1％、96.2％、96.3％、96.4％、96.5％、96.6％、96.7％、96.8％、96.9％、97.0％、97.1％、97.2％、97.3％、97.4％、97.5％、97.6％、97.7％、97.8％、97.9％、98.0％、98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％。例如，具有式(I)的合成化合物的纯度是98.0％、98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％。例如，具有式(I)的合成化合物的纯度是98.0％、98.5％、99.0％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％。例如，具有式(I)的合成化合物的纯度是98.5％、99.0％或99.5％。在一个实施例中，纯度通过HPLC来测定。
本申请提供了用于合成高纯度的具有式(I)的化合物的方法，该方法是安全的并且大规模生产具有式(I)的化合物。在一个实施例中，本申请的方法以高产率(>80％)和有限的杂质产生具有式(I)的化合物。
口服配制品和给药
本申请提供了用于口服给药的具有式(I)的化合物。在一个实施例中，配制品经口服给药用于预防和治疗FXR和/或TGR5介导的疾病和病症。
适合于口服给药的配制品可以作为离散单位提供，如片剂、胶囊剂、扁囊剂(由药剂师用于提供药物的晶片胶囊)、锭剂，各自含有预定量的一种或多种具有式(I)的化合物；如粉末或颗粒；如水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者如水包油或油包水乳液。
本申请的配制品可以通过任何合适的方法来制备，典型地通过将一种或多种具有式(I)的化合物与液体或细碎的固体载体或两者以所需的比例均匀并均质地混合，并且然后如果需要，将得到的混合物塑造成所需的形状。
例如，可通过压制包含一种或多种具有式(I)的化合物的粉末或颗粒和一种或多种任选成分(例如粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂或表面活性分散剂)的均质混合物，或者通过模制粉状活性成分和惰性液体稀释剂的均质混合物来制备片剂。
例如，可以给予一种或多种片剂以基于受试者的体重(例如约50kg至约100kg的人)达到目标剂量水平。
除了上面具体提到的成分之外，本申请的口服配制品可以包括药学领域的技术人员已知的其他药剂，考虑在讨论中的配制品的类型。适合的口服配制品可以包括调味剂。
在一个实施例中，本申请涉及一种或多种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物的药物配制品，其中一种或多种具有式(I)的化合物由本申请的方法产生。在另一个实施例中，口服地给予该配制品。
在一个实施例中，配制品呈片剂形式。在另一个实施例中，配制品包含一种或多种具有式(I)的化合物和一种或多种选自微晶纤维素、淀粉乙醇酸钠、硬脂酸镁、包衣材料或胶态二氧化硅的组分。在一个实施例中，包衣材料是包衣材料。
除非另外指出，否则在此使用的所有百分比和比率都以重量计。二聚杂质百分比是基于面积百分比的，典型地是如通过分析性HPLC所量化的。
药物组合物
具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物可用于多种医学目的。具有式(I)的化合物可用于预防或治疗FXR和/或TGR5介导的疾病和病症的方法中。在一个实施例中，所述疾病或病症选自胆道闭锁、胆汁淤积性肝病、慢性肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、丙型肝炎感染、酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬变(PBC)、进行性纤维化引起的肝损伤、肝纤维化和心血管疾病(包括动脉粥样硬化、动脉硬化、血胆甾醇过多和高脂血症)。在一个实施例中，具有式(I)的化合物可以用于降低甘油三酯和/或增加HDL的方法中。具有式(I)的化合物的其他作用包括降低碱性磷酸酶(ALP)、胆红素、ALT、AST和GGT。在一个实施例中，本申请涉及包含一种或多种具有式(I)的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其中一种或多种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物通过本申请的方法生产。
在一个实施例中，该化合物或药物组合物是口服、胃肠外或局部给予的。在一个实施例中，该化合物或药物组合物是口服给予的。
在一个实施例中，本申请涉及用于抑制患有胆汁淤积病症的受试者中的纤维化的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的一种或多种具有式(I)的化合物或其药物组合物，其中所述一种或多种具有式(I)的化合物是通过本申请的方法生产的。在一个实施例中，本申请涉及用于抑制不患有胆汁淤积病症的受试者中的纤维化的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的一种或多种具有式(I)的化合物或其药物组合物，其中所述一种或多种具有式(I)的化合物是通过本申请的方法生产的。在一个实施例中，待抑制的纤维化发生在表达FXR的器官中。
在一个实施例中，胆汁淤积病症被定义为具有异常升高的碱性磷酸酶、7-谷氨酰转肽酶(GGT)和5’核苷酸酶的血清水平。在另一个实施例中，胆汁淤积性病症被进一步定义为呈现至少一种临床症状。在另一个实施例中，所述症状是发痒(瘙痒)。在另一个实施例中，所述纤维化选自下组，该组由以下组成：肝纤维化、肾纤维化和肠纤维化。在另一个实施例中，胆汁淤积性病症选自下组，该组由以下组成：原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、药物诱导性胆汁淤积、遗传性胆汁淤积以及妊娠肝内胆汁淤积症。在另一个实施例中，该受试者不患有与选自下组的疾病或病症相关的胆汁淤积性病症，该组由以下组成：原发性肝癌和胆管癌、转移性癌症、败血症、慢性肠胃外全面营养、囊胞性纤维症和肉芽肿性肝病。
在一个实施例中，所述受试者患有与选自下组的疾病相关的肝纤维化，该组由以下组成：乙型肝炎；丙型肝炎；寄生虫性肝病；移植后细菌、病毒和真菌感染；酒精性肝病(ALD)；非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；由甲氨蝶呤、异烟肼、酚丁、甲基多巴、氯丙嗪、甲苯磺丁脲、或胺碘酮诱导的肝病；自身免疫性肝炎；结节病；威尔森氏病；血色沉着病；戈谢病；III、IV、VI、IX和X型糖原贮积病；α1-抗胰蛋白酶缺乏；泽尔韦格综合征；酪氨酸血症；果糖血症；半乳糖血症；与巴德-吉亚利综合征、静脉闭塞性疾病、或门静脉血栓形成有关的血管紊乱；以及先天性肝纤维化。
在一个实施例中，所述受试者患有与选自下组的疾病相关的肠纤维化，该组由以下组成：克罗恩病、溃疡性结肠炎、放疗后结肠炎和微观结肠炎。
在一个实施例中，所述患者患有与选自下组的疾病相关的肾纤维化，该组由以下组成：糖尿病肾病、高血压性肾硬化、慢性肾小球肾炎、慢性移植肾小球病、慢性间质性肾炎和多囊肾病。
定义
“治疗”包括任何效果，例如减轻、减少、调节或消除，其导致病症、疾病、障碍等的改进。治疗(“treating”或“treatment”)疾病状态包括：抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展；或减轻疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状临时或永久消退。
“预防”疾病状态包括在可能暴露于或易患有疾病状态但还未经历或展示疾病状态的症状的受试者中使得疾病状态的临床症状不发展。
“疾病状态”意指任何疾病、障碍、病症、症状或适应症。
如本文所使用的，当与数值一起使用时，术语“约”或“近似”等可包括大于或小于该术语所指或所涉及的数值的数值范围。例如，范围可以包括比该术语所指或所涉及的数值从少10％到多10％、从少9％到多9％、从少8％到多8％、从少7％到多7％、从少6％到多6％、从少5％到多5％、从少4％到多4％、从少3％到多3％、从少2％到多2％、或从少1％到多1％的数值。例如，“约5”可以包括从4.5至5.5、从4.55至5.45、从4.6至5.4、从4.65至5.35、从4.7至5.3、从4.75至5.25、从4.8至5.2、从4.85至5.15、从4.9到5.1、或从4.95到5.05的数值。
如在此使用的术语“有效量”是指当适当的剂量给予时产生急性或慢性治疗效果的一种或多种具有式(I)的化合物(例如，FXR活化配体)的量。所述效果包括疾病/病症(例如，肝、肾或肠的纤维化)以及相关并发症的症状、病征和潜在病理的达到任何可检测程度的预防、矫正、抑制、或逆转。
“治疗有效量”意指一种或多种具有式(I)的化合物当向哺乳动物给予以治疗疾病时足以实现所述疾病的这种治疗的量。“治疗有效量”将根据疾病及其严重性以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等来变化。
可以将治疗有效量的具有式(I)的化合物与药学上可接受的载体一起配制，用于向人类或动物给予。因此，可以给予具有式(I)的化合物或其配制品，例如通过口服、肠胃外或局部的途径，以提供有效量的化合物。在替代性实施例中，根据本申请制备的具有式(I)的化合物可以用来包衣或浸渍医疗装置，例如支架。
本申请还包括同位素标记的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物，其与本申请和以下的化学式中列举的那些相同，除了以下事实：一个或多个原子被具有与自然中最常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氟的同位素(如3H、11C、14C和18F)。
为了便于制备和可检测，可以使用氚化(即3H)和碳-14(即14C)的同位素。此外，用较重的同位素(如氘，即2H)取代可以提供由更高的代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求，并且因此在某些情况下可能是被使用的，同位素标记的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物通常可以通过执行本申请的方案和/或实例中披露的程序，通过将易得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。然而，本领域技术人员将认识到，并非所有的同位素都可以通过取代非同位素标记的试剂而被包括。在一个实施例中，具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物未进行同位素标记。在一个实施例中，氘化的具有式(I)的化合物用于生物分析测定。在另一个实施例中，具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物是放射性标记的。
“溶剂化物”意指包含化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂添加剂形式。具有式(I)的化合物可能倾向于在晶状固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果所述溶剂是水，那么所形成的溶剂化物是水合物，当所述溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物。通过将一个或多个水分子与物质之一组合形成水合物，其中水保持其作为H2O的分子状态，这种组合能够形成一种或多种水合物。此外，本申请的化合物(例如，化合物的盐)能以水合或非水合(无水的)形式存在或作为与其他溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
如本文所用的，“药学上可接受的盐”是指本申请的化合物的衍生物，其中母体化合物是通过制备其酸或碱盐来改性的。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括常规的无毒盐或例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。例如，此类常规的无毒盐包括但不限于来源于无机酸和有机酸的那些，这些无机酸和有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇对氨基苯胂酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二酸(hexylresorcinic)、海巴明(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酰硫酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸(subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸，以及常见的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
药学上可接受的盐的其他实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘糠酸等。本申请还涵盖在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替换；或与有机碱(诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配位时形成的盐。
如本文所用的，例如术语“胆汁酸代谢物”中的术语“代谢物”是指本文所述化合物的葡糖醛酸化和硫酸化衍生物，其中一个或多个葡糖醛酸或硫酸盐部分连接至本文所述的胆汁酸化合物。葡糖醛酸部分可通过与胆汁酸化合物的羟基(例如3-羟基和/或7-羟基)的糖苷键与胆汁酸化合物连接。胆汁酸化合物的硫酸化衍生物可以通过羟基(例如3-羟基和/或7-羟基、12-羟基和/或15-羟基)的硫酸化而形成。胆汁酸代谢物的实例包括但不限于：本文所述的胆汁酸化合物的3-O-葡糖苷酸、7-O-葡糖苷酸、3-O-7-O-葡糖苷酸和本文所述的胆汁酸化合物的3-硫酸盐、7-硫酸盐和3,7-二硫酸盐。
含有氮的本申请化合物可通过用氧化剂(例如3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)和/或过氧化氢)处理而转化为N-氧化物，以给出本申请的其他化合物。因此，所有示出并要求保护的含氮化合物在化学价和结构允许时都被认为包括如示出的化合物及其N-氧化物衍生物(可命名为N→O或N+-O-)。此外，在其他实例中，本申请的化合物中的氮可以转化为N-羟基或N-烷氧基化合物。例如，N-羟基化合物可以通过氧化剂(如m-CPBA)氧化母体胺来制备。所有示出并要求保护的含氮化合物在化学价和结构允许时都被认为涵盖如示出的化合物及其N-羟基(即，N-OH)和N-烷氧基(即，N-OR，其中R为经取代或未经取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、3-14元碳环或3-14元杂环)衍生物。
在本申请中，为了方便起见，化合物的结构式在某些情况下代表某种异构体，但是本申请包括所有异构体，例如几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体、互变异构体等。
“同分异构现象”意指具有相同分子式但它们的原子键合顺序不同或它们的原子空间排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体(“diastereoisomer”或“diastereomer”)”，且彼此为不重叠镜像的立体异构体被称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。含等量具有相反手性的单独对映异构体形式的混合物被称为“外消旋混合物”。
键合到四个不相同取代基的碳原子被称为“手性中心”。
“手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可作为单独非对映异构体存在或作为非对映异构体的混合物(称为“非对映异构体混合物”)存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可通过该手性中心的绝对构型(R或S)表征。绝对构型是指附接至手性中心的取代基的空间排列。附接至考虑中的手性中心的取代基根据Cahn，Ingold和Prelog顺序规则进行排列(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.[应用化学国际版]1966,5,385；勘误表511；Cahn等人，Angew.Chem.[应用化学]1966,78,413；Cahn和Ingold，J.Chem.Soc.[化学学会会刊]1951(伦敦)，612；Cahn等人，Experientia[经验]1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.[化学教育杂志]1964,41,116)。
“几何异构体”意指其存在归因于围绕双键的旋转受阻的非对映异构体。这些构型的名称通过前缀顺式和反式、或Z和E加以区分，根据Cahn-Ingold-Prelog规则，所述前缀指示基团在分子中双键的同侧或对侧。
此外，本申请中讨论的结构和其他化合物包括其所有阻转异构体。“阻转异构体”是这样一类立体异构体，其中两种异构体的原子空间排列不同。阻转异构体将其存在归因于由于大基团围绕中心键旋转受阻而引起的旋转受限。此类阻转异构体通常作为混合物存在，然而，由于最近在色谱技术方面的进展，已经可在所选情况下分离两种阻转异构体的混合物。
“互变异构体”是平衡地存在并且易于从一种异构体形式转化成另一种形式的两种或更多种结构异构体之一。这种转化导致氢原子的形式迁移，伴随着相邻共轭双键的转换。互变异构体在溶液中作为互变异构体组的混合物存在。在固体形式下，通常以一种互变异构体为主。在可能进行互变异构化的溶液中，互变异构体将达到化学平衡。互变异构体的精确比率取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。可通过互变异构作用相互转化的互变异构体的概念被称为互变异构现象。常见的互变异构体对为：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环中(例如，核碱基，诸如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)的酰胺-亚胺酸互变异构现象、胺-烯胺和烯胺-烯胺。在可能存在的各种类型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，电子和氢原子发生同时转移。环-链互变异构现象是由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的羟基(-OH)之一反应以给出环状(环形)形式而产生，如由葡萄糖所展现的。应该理解的是，本申请的这些化合物可以被描绘为不同互变异构体。还应该理解的是，当化合物具有互变异构体形式时，所有互变异构体形式均被意图包括在本申请的范围内，并且在此描述的任何化合物的命名不排除任何互变异构体形式。
如本文所用，术语“氨基酸缀合物”是指本申请化合物与任何合适的氨基酸的缀合物。氨基乙磺酸(NH(CH2)2SO3H)、甘胺酸(NHCH2CO2H)和肌氨酸(N(CH3)CH2CO2H)是氨基酸缀合物的实例。化合物的合适氨基酸缀合物具有增强胆汁或肠液中完整性的附加优点。合适的氨基酸不限于牛磺酸、甘氨酸和肌氨酸。本申请涵盖本申请化合物的氨基酸缀合物。
“药物组合物”是含有一种或多种具有式(I)的化合物的配制品，其形式适于向受试者给予。在一个实施例中，所述药物组合物处于散装形式或单位剂型。可能有利的是为了易给予以及剂量均一，以单位剂型来配制组合物。如在此所用，剂量单位形式是指适合作为用于待治疗受试者的单元剂量的物理离散单位；每个单位包含经计算产生所希望的治疗效果的预定量的活性试剂以及所需的药物载体。本申请的剂量单位形式的规格由如下决定并且直接依赖于：活性试剂的独特特征和待实现的具体治疗效果，和本领域中配制用于治疗个体的这种活性剂的固有局限性。
所述单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如胶囊、IV袋、片剂、气雾剂吸入器上的单个泵或小瓶。在单位剂量的组合物中具有式(I)的一种或多种化合物奥贝胆酸(例如，CDCA、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的配制品)的量是有效量，并且根据涉及的具体治疗而变化。本领域的技术人员应理解，有时有必要依据患者的年龄和病症对剂量进行常规改变。该剂量也将取决于给药途径。考虑了各种途径，包括口服、肺部、直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于局部或经皮给予本申请的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂以及吸入剂。在一个实施例中，将具有式(I)的化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和所需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
“受试者”包括哺乳动物，例如，人、伴侣动物(例如，狗、猫、鸟等)、农场动物(例如，牛、绵羊、猪、马、家禽等)、以及实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、鸟等)。在一个实施例中，该受试者是人。在一个实施例中，所述患者是人类儿童(例如，在约50kg到约100kg之间)。在一个实施例中，所述人类儿童已进行了肝门肠吻合术，其中当他们出生时没有胆管或出生时胆管被完全阻断，所述肝门肠吻合术有效地给予了他们功能性胆管。
如在此使用的，短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
如本文所用，术语化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。
“药学上可接受的赋形剂”意指在制备药物组合物中有用的赋形剂，所述组合物通常是安全、无毒的并且不是生物学上或其他方面不希望的，并且包括对于兽用连同人类药用可接受的赋形剂。如在说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂。
虽然可以直接给予本申请的化合物而不需要任何配制，但是具有式(I)的化合物通常以包含药学上可接受的赋形剂和一种或多种具有式(I)的化合物的药物配制品的形式进行给予。这些配制品可以通过多种途径给予，这些途径包括口服、经颊、直肠、鼻内、经皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内途径。
在一个实施例中，具有式(I)的化合物可以经皮给药。为了经皮给予，需要经皮递送装置(“贴剂”)。此类经皮贴剂可用于以可控量进行本申请的化合物的连续或间断输注。用于药学试剂递送的经皮贴剂的构造和使用是本领域中熟知的。参见例如美国专利号5,023,252。这类贴剂可以被构造用于药剂的连续、脉冲式或按需递送。
“纤维化”是指在组织或器官中涉及过度纤维结缔组织(例如，瘢痕组织)的发展的病症。瘢痕组织的此类生成可以响应于由疾病、创伤、化学剂毒性等引起的感染、炎症或器官损伤而发生。纤维化可以在多种不同组织和器官中出现，这些组织和器官包括肝、肾、肠、肺、心脏等。
如在此使用的术语“抑制(inhibiting或inhibition)”是指对疾病或病症的发展或进展的任何可检测的积极效果。这样一种积极效果可以包括所述疾病或病症的至少一种症状或病征的发作的延迟或预防，所述一种或多种症状或一种或多种病征的减轻或逆转，以及所述一种或多种症状或一种或多种病征的进一步恶化的减缓或预防。
如在此使用的，“胆汁淤积病症”是指来自肝的胆汁排泄受损或被阻断的任何疾病或病症，所述疾病或病症可以在肝或在胆管中发生。肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积是两种类型的胆汁淤积病状。肝内胆汁淤积(发生在肝脏内)最常见于原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、脓毒症(全身性感染)、急性酒精性肝炎、药物毒性、全胃肠外营养(静脉内供应)、恶性肿瘤、囊性纤维化以及妊娠。肝外胆汁淤积(发生在肝脏外)可以经由胆管肿瘤、狭窄、囊肿、憩室、胆总管中的结石形成、胰腺炎、胰腺肿瘤或假囊肿以及由于临近器官中的肿块或肿瘤而引起的压缩引起。
胆汁淤积病状的临床症状和病征包括：发痒(瘙痒)、乏力、黄疸皮肤或眼睛、无法消化某些食物、恶心、呕吐、白便、尿色深、以及右上腹腹痛。患有胆汁淤积性病症的患者可以基于一组标准临床实验室测试进行诊断和临床跟踪，这些测试包括患者血清中的碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、5’核苷酸酶、胆红素、胆汁酸、以及胆固醇水平的测量。通常，如果所有三种诊断标志物(碱性磷酸酶、GGT、和5’核苷酸酶)的血清水平都被认为异常升高，则患者被诊断为患有胆汁淤积性病症。这些标志物的正常血清水平在不同实验室之间和在不同程序之间有一定程度的变化，这取决于测试方案。因此，医师将能够基于具体的实验室和测试程序确定对于所述标志物中的每种，异常升高的血液水平是什么。例如，患有胆汁淤积病症的患者通常血液中具有大于约125IU/L的碱性磷酸酶、大于约65IU/L的GGT、和大于约17NIL的5’核苷酸酶。由于血清标志物的水平的变化性，除了上述症状中的至少一种(如发痒(瘙痒))之外，胆汁淤积病症可以基于这三种标志物的异常水平进行诊断。
术语“器官”是指由细胞和组织组成且执行生物体的一些特定功能的分化的结构(如在心脏、肺、肾、肝等中)。此术语还涵盖执行功能或在活动中协作的身体部分(例如，构成视觉器官的眼睛和相关结构)。术语“器官”进一步涵盖分化的细胞和组织的能够潜在发育成完整结构的任何部分结构(例如，肝的叶或区段)。
在此引用的所有出版物和专利文件均通过引用结合在此，如同每份此出版物或文件均被明确地和单独地指出通过引用结合在此的。公开和专利文献的引用并无意承认任何公开和专利文献是相关的现有技术，也未构成对其内容或日期的任何承认。本申请现在已经通过书面描述方式予以描述，本领域技术人员将认识到，本申请可以在多种实施方案中实现，并且前面的描述和以下实例用于举例说明目的，而不限制随后的权利要求书。
在说明书中，除非上下文另外明确地指出，否则单数形式也包括复数。除非另外定义，本文所用的全部技术术语和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常所理解的相同意义。在冲突的情况下，以本说明书为准。
实例
以下实例旨在说明本发明的某些实施例，但并不是例证本发明的全部范围。
实例1：从薯蓣皂苷元合成LCA
3β-乙酰氧基-5,16-孕甾双烯-20-酮(5)
将薯蓣皂苷元2(22g，53.06mmol)在乙酸酐(Ac2O)(100ml)中的悬浮液回流2小时。过滤沉淀并从甲醇中重结晶。将由此获得的黄色固体溶于乙酸酐(100mL)中并用水(8mL)和乙酸(75mL)稀释。将混合物冷却至0℃，并且然后在1小时内逐滴添加CrO3(15.9g，159mmol)在乙酸(50ml)中的溶液。添加后，使溶液温热至室温并搅拌另外的5小时。然后，添加在水(50mL)中的AcONa(13g，159mmol)，并将混合物回流3小时。将反应混合物冷却至室温，并且倒入冰水中以获得粘性固体。将粗产物通过快速层析(梯度：石油醚/AcOEt，从100:0(v/v)至80:20(v/v))纯化以给出3β-乙酰氧基-5,16-孕甾双烯-20-酮(5)(12.86g，36.08mmol，68％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.99(s,3H,18-CH3),1.19(s,3H,19-CH3),2.01(s,3H,3-CO2CH3),4.54-4.56(m,1H,3α-CH),5.38(d,1H,6-CH),6.4(m,1H,16-CH)。13C-NMR(CDCl3,100.6MHz):12.8,15.2,16.7,20.9,21.3,29.0,32.0,34.2,34.7,35.1,35.4,35.5,39.5,40.5,46.2,55.4,78.6,122.9,142.3,144.5,170.5,196.3。
3β-乙酰氧基-5,16-孕甾双烯-20-肟(6)
向化合物5(2.50g，7.0mmol)在乙(15mL)中的悬浮液中依次添加二异丙胺(DIPA，5.2mL)和盐酸羟胺(0.98g，14.0mmol)并且将所得混合物回流1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物溶于CH2Cl2中并用H2O和盐水洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗品在短硅胶垫(梯度：石油醚/Et2O，从100:0v/v至80:20v/v)上过滤以给出呈白色固体的3β-乙酰氧基-5,16-孕甾双烯-20-肟(6)(11.35g，30.55mmol，87％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.63(s,3H,18-CH3),1.02(s,3H,19-CH3),2.02(s,3H,3-CO2CH3),2.19(s,3H,21-CH3),4.61(m,1H,3α-CH),5.38(d,1H,6-CH),6.4(m,1H,16-CH)。
脱氢表雄酮(9)
在0℃，向3β-乙酰氧基-5,16-孕甾双烯-20-肟(6)(10g，26.92mmol)在新蒸馏的吡啶(250mL)中的溶液中添加POCl3(10g，65.22mmol)，并且将所得混合物在室温，在氩气气氛中搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水中，并且将所得橙色悬浮液用CH2Cl2萃取。将有机相用H2O、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将如此获得的黄色固体在于甲醇(100mL)中的5％(w/v)NaOH中回流12小时。然后用乙酸乙酯萃取混合物，并且在减压下蒸发有机层。将粗产物通过快速层析(梯度：石油醚/Et2O，从100:0(v/v)至70:30(v/v))纯化以给出呈白色固体的脱氢表雄酮(9)(5.01g，17.37mmol，64％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.90(s,3H,18-CH3),1.04(s,3H,19-CH3),3.52-3.54(m,1H,3α-CH),5.38(d,1H,6-CH)。13C-NMR(CDCl3,100.6MHz):13.2,19.4,20.4,21.8,30.8,37.2,31.5(2x),31.6,35.8,36.7,42.2,47.5,50.3,51.8,71.4,120.8,141.3,221.3。
(Z)-3β-羟基-孕甾-5,17(20)-双烯(10)
在室温和氩气气氛下，在15分钟内向溴化乙基三苯基鏻(26.07g，70.21mmol)在新蒸馏的THF(100mL)中的悬浮液中逐滴添加在无水THF(65mL，65mmol)中的t-BuOK 1M溶液。将橙色悬浮液在室温搅拌3小时，并且然后在15分钟内逐滴添加脱氢表雄酮(9)(5g，17.34mmol)在新鲜蒸馏的THF(50mL)中的溶液，并将混合物回流5小时。将反应混合物用250mL的3N HCl处理并用CH2Cl2萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制的棕色油在硅胶垫上(梯度：石油醚/Et2O，从100:0(v/v)至70:30(v/v))过滤以给出呈白色无定形固体的(Z)-3β-羟基-孕甾-5,17(20)-双烯(10)(4.79g，15.95mmol，92％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.90(s,3H,18-CH3),1.03(s,3H,19-CH3),3.51-3.54(m,1H,3-CH),5.14(q,J＝7.2Hz,1H,20-CH),5.36(d,J＝4.9Hz,1H,6-CH)。13C-NMR(CDCl3,100.6MHz):13.1,16.6,19.3,21.2,24.4,31.4(2x),31.6,31.7,36.5,37.0,37.2,42.2,44.0,50.1,56.5,71.7,113.4,121.5,140.7,150.2。
3β-羟基-胆-5,16-双烯-24-乙酸酯(11)
在15分钟内，在-10℃，在氩气气氛下，向丙烯酸乙酯(2.4mL，22.96mmol)在新蒸馏的CH2Cl2(100mL)中的溶液中逐滴添加在甲苯(16.6mL，49.94mmol)中的乙基二氯化铝1.8M溶液。15分钟后，在15分钟里，在-10℃，逐滴添加在新蒸馏的CH2Cl2(30mL)中的(Z)-3β-羟基-孕甾-5,17(20)-双烯(10)溶液(3g，9.98mmol)。30分钟后，除去冷却浴并将反应混合物在室温搅拌3天。将反应混合物用H2O淬灭并用CH2Cl2萃取。将有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗品通过快速层析纯化(梯度：石油醚/Et2O，从100:0v/v至80:20v/v)以给出3β-羟基-胆-5,16-双烯-24-乙酸酯(11)(3.2g，7.98mmol，80％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.78(s,3H,18-CH3),0.98-1.06(m,6H,19-CH3+21-CH3),1.23(t,J＝7.1Hz,3H,CO2CH2CH3),3.50-3.54(m,1H,3α-CH),4.12(q,J＝7.1Hz,3H,CO2CH2CH3),5.33(s,1H,16-CH),5.36(d,J＝4.9Hz,1H,6-CH)。13C-NMR(CDCl3,100.6MHz):14.2,16.0,19.3,20.8,21.9,30.6,31.1,31.2,31.6(2x),31.9,32.5,35.0,36.7,37.2,42.3,46.9,50.7,57.3,60.2,71.7,121.3,121.5,141.0,159.4,174.0。
3α-苯甲酰氧基-胆-5-烯-24-乙酸酯(13)
在0℃，在氩气气氛下，向PPh3(2.0g，7.6mmol)在新蒸馏的THF(60mL)中的悬浮液中添加DIAD(1.7mL，7.6mmol)。将混合物在此温度搅拌30分钟，并且然后在10分钟内逐滴添加3β-羟基-胆-5,16-双烯-24-酸酯(11)(2g，5mmol)在新蒸馏的THF(30mL)中的溶液。15分钟后，在0℃经10分钟逐滴添加在新鲜蒸馏THF(50mL)中的苯甲酸(1.6g，13.11mmol)的溶液。溶液由淡黄色变为彩色。使反应混合物温热至室温并再搅拌6小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶于CH2Cl2中并用H2O、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将由此获得的粗油状物溶于AcOEt(100mL)中，并在Parr装置中在25psi下在5％Pt/C(700mg)存在下氢化2小时。将反应混合物用硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。将粗品通过快速层析(环己烷/Et2O，从100:0至80:20v/v)纯化给出呈无色油状物的3α-苯甲酰氧基-胆-5-烯-24-乙酸酯(13)(2.9g，5.07mmol，产率66％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.68(s,3H,18-CH3),0.92(d,J＝6.4Hz,3H,21-CH3),1.05(s,3H,19-CH3),1.23(t,J＝7.1Hz,3H,CO2CH2CH3),2.19-2.23(m,1H),2.31-2.36(m,2H),2.53-2.61(m,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,3H,CO2CH2CH3),5.24(s,1H,3β-CH),5.31(d,J＝5Hz,1H,6-CH),7.41(t,J＝7.8Hz,2H,m-C6H5),7.52(t,J＝7.4Hz,1H,p-C6H5),7.98(d,J＝7.3Hz,2H,o-C6H5)。13C-NMR(CDCl3,100.6MHz):11.8,14.2,15.2,18.2,18.9,20.7,24.1,26.3,28.0,30.9(2x),31.2,31.7,31.8,33.9,35.3,36.5,37.0,39.6,42.3,50.1,55.7,56.6,60.1,65.8,71.1,122.2,128.2,129.4,129.5,129.9,131.0,132.6,138.3,165.9,174.3。
3α-羟基-5β-胆烷-24-酸(LCA)
将3α-苯甲酰氧基-胆-5-烯-24-乙酸酯(13)(100mg，0.197mmol)在EtOH/AcOH(5mL，50:1v/v)中的溶液在Parr装置中在10％Pd/C(20mg)上在55psi下氢化24小时。用硅藻土垫过滤悬浮液，在减压下浓缩，并用甲醇溶液(5mL)中的5％(w/v)NaOH回流18小时。将反应混合物用3N HCl(pH 2)酸化并用CH2Cl2萃取。将有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗品通过快速层析(梯度：CHCl3/iPrOH，从100:0(v/v)至95:5(v/v)+0.1％AcOH)纯化以给出3α-羟基-5β-胆烷-24-酸(LCA)(54mg，0.142mmol，68％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ0.70(s,3H,18-CH3),0.93(s,3H,19-CH3),0.96(d,J＝6.5Hz,3H,21-CH3),3.31-3.37(m,1H,3β-CH)。13C-NMR(CD3OD,100.6MHz):10.7,17.4,20.3,22.0,23.2,27.8,29.9,30.5,30.8,30.9,32.6,34.4,34.8,35.1,35.3,39.0,39.3,39.6,41.7,42.2,50.1,55.9,71.4176.7。
实例2：3α,7α-二羟基-5β-胆烷-24-酸(CDCA)
根据实例1来制备3α-苯甲酰氧基-胆-5-烯-24-乙酸酯(13)。
3α-苯甲酰氧基-7-酮-胆-5-烯-24-乙酸酯(15)
在-5℃，向3α-苯甲酰氧基-胆-5-烯-24-乙酸酯(7)(300mg，0.60mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液中依次添加t-BuOOH(水溶液80％w/w，0.93mL)和NaClO(水溶液8％w/w，1.5mL)。将所得混合物在室温搅拌16小时。将粗产物用饱和NaHCO3(20mL)水溶液淬灭，用EtOAc(3x 10mL)萃取，用盐水洗涤，在真空下浓缩并且通过快速层析(梯度：石油醚/Et2O，从100:0(v/v)至85:15(v/v))纯化以给出3α-苯甲酰氧基-7-酮-胆-5-烯-24-乙酸酯(9)(222mg，0.43mmol，72％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.70(s,3H,18-CH3),0.94(d,J＝6.4Hz,3H,21-CH3),1.06(s,3H,19-CH3),1.23(t,J＝7.1Hz,3H,CO2CH2CH3),4.11(q,J＝7.1Hz,3H,CO2CH2CH3),5.24(s,1H,3β-CH),5.45-5.75(m,1H,6-CH),7.40(t,J＝7.8Hz,2H,m-C6H5),7.53(t,J＝7.4Hz,1H,p-C6H5),7.97(d,J＝7.3Hz,2H,o-C6H5)。13C-NMR(CDCl3,100.6MHz):11.8,14.2,15.2,18.2,18.9,20.7,24.1,26.3,28.0,30.9(2x),31.2,31.7,31.8,33.9,35.3,36.5,37.0,39.6,42.3,50.1,55.7,56.6,60.1,65.8,70.9,122.2,128.2,129.4,129.5,129.9,131.2,132.8,138.1,165.6,174.3,202.8。
3α-苯甲酰氧基-7α-羟基-胆-5-烯-24-乙酸酯(16A)
在10分钟内，在-78℃，在氩气气氛下，向3α-苯甲酰氧基-7-酮-胆-5-烯-24-乙酸酯(15)(300mg，0.576mmol)在新蒸馏的THF(8mL)中的溶液中，逐滴添加在THF(4mL，4mmol)中的三异丁基硼氢化钾1M溶液。将反应混合物在-78℃搅拌4小时，并且然后缓慢添加3NHCl。将反应混合物用CH2Cl2萃取，并且将有机层用H2O、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗品通过快速层析(梯度：石油醚/AcOEt，从100:0v/v至70:30v/v)纯化以给出3α-苯甲酰氧基-7α-羟基-胆-5-烯-24-乙酸酯(16A)(192mg，0.368mmol，64％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.70(s,3H,18-CH3),0.96(d,J＝6.2Hz,3H,21-CH3),1.09(s,3H,19-CH3),1.25(t,J＝7.1Hz,3H,CO2CH2CH3),3.94(brs,1H,7β-CH),4.12(q,J＝7.2Hz,3H,CO2CH2CH3),5.24(m,1H,3β-CH),5.60(d,J＝2Hz,1H,6-CH),7.42(t,J＝7.8Hz,2H,m-C6H5),7.56(t,J＝7.4Hz,1H,p-C6H5),7.98(d,J＝7.3Hz,2H,o-C6H5)。13C-NMR(CDCl3,100.6MHz):11.8,14.2,18.4,18.7,20.8,26.2,26.3,28.4,31.0,31.3,33.6,35.3,36.1,37.0,39.5,40.7,42.9,48.3,55.1,55.9,60.2,70.7,73.1,126.2,128.3,129.5,130.9,132.7,141.3,165.8,174.3。
3α,7α-二羟基-5β-胆烷-24-酸(CDCA)
将3α-苯甲酰氧基-7α-羟基-胆-5-烯-24-乙酸酯(16A)(150mg，0.287mmol)在EtOH/AcOH(7mL，50:1v/v)中的溶液在10％Pd/C(30mg)上在Parr装置中在55psi下氢化24小时。用硅藻土垫过滤悬浮液，在减压下浓缩，并用甲醇(5mL)中的5％(w/v)NaOH回流18小时。将反应混合物用3N HCl(pH 2)酸化并用CH2Cl2萃取。将有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗品通过快速层析(梯度：CHCl3/MeOH，从100:0(v/v)至93:7(v/v)+0.1％AcOH)纯化以给出3α,7α-二羟基-5β-胆烷-24-酸(CDCA)(92mg，0.234mmol，82％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ0.70(s,3H,18-CH3),0.93(s,3H,19-CH3),0.96(d,J＝6.6Hz,3H,21-CH3),3.35-3.38(m,1H,3β-CH),3.80(s,1H,7β-CH)。13C-NMR(CD3OD,100.6MHz):10.7,17.4,20.4,22.0,23.2,27.8,29.9,30.5,30.9,32.6,34.4,34.8,35.1,35.4,39.0,39.3,39.6,41.8,42.2,50.1,55.9,67.6,71.4,176.8。
实例3：3α,7β-二羟基-5β-胆烷-24-酸(UDCA)的合成
根据实例2来制备3α-苯甲酰氧基-7-酮-胆-5-烯-24-乙酸酯(15)。
3α-苯甲酰氧基-7β-羟基-胆-5-烯-24-乙酸酯(16B)
在0℃，向3α-苯甲酰氧基-7-酮-胆-5-烯-24-乙酸酯(15)(200mg，0.384mmol)在MeOH/CH2Cl2(3:1v/v，3mL)中的溶液中，依次添加CeCl3·7H2O(15μL，0.384mmol)和NaBH4(59mg，1.536mmol)，并且将反应混合物在0℃搅拌2小时并在室温搅拌额外的16小时。将反应混合物用H2O淬灭，用CH2Cl2萃取。将有机相用H2O、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗品在短硅胶垫上过滤(梯度：石油醚/AcOEt，从100:0(v/v)至70:30(v/v))以给出3α-苯甲酰氧基-7β-羟基-胆-5-烯-24-乙酸酯(16B)(184mg，0.351mmol，92％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.71(s,3H,18-CH3),0.94(d,J＝6.2Hz,3H,21-CH3),1.09(s,3H,19-CH3),1.25(t,J＝7.1Hz,3H,CO2CH2CH3),2.56-2.65(m,1H),3.90(d,J＝7.6Hz,1H,7α-CH),4.12(q,J＝7.2Hz,3H,CO2CH2CH3),5.28(s,2H,3β-CH+6-CH),7.42(t,J＝7.8Hz,2H,m-C6H5),7.56(t,J＝7.4Hz,1H,p-C6H5),7.98(d,J＝7.3Hz,2H,o-C6H5)。13C-NMR(CDCl3,100.6MHz):11.8,14.2,18.4,18.7,20.8,26.2,26.3,28.4,31.0,31.3,33.6,35.3,36.1,37.0,39.5,40.7,42.9,48.3,55.1,55.9,60.2,70.7,73.1,126.2,128.3,129.5,130.9,132.7,141.3,165.8,174.3。
3α,7β-二羟基-5β-胆烷-24-酸(UDCA)
将3α-苯甲酰氧基-7α-羟基-胆-5-烯-24-乙酸酯(16B)(150mg，0.287mmol)在EtOH/AcOH(7mL，50:1v/v)中的溶液在10％Pd/C(30mg)上在Parr装置中在55psi下氢化24小时。用硅藻土垫过滤悬浮液，在减压下浓缩，并用甲醇(5mL)中的5％(w/v)NaOH回流18小时。将反应混合物用3N HCl(pH 2)酸化并用CH2Cl2萃取。将有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗品通过快速层析(梯度：CHCl3/MeOH+0.1％AcOH)纯化以给出3α,7β-二羟基-5β-胆烷-24-酸(UDCA)(78mg，0.20mmol，71％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ0.72(s,3H,18-CH3),0.96-0.98(m,6H,19-CH3+21-CH3),3.46-3.51(m,2H,3β-CH+7α-CH)。13C-NMR(CD3OD,100.6MHz):11.3,17.5,21.0,22.6,26.5,28.2,30.6,31.0,32.2,33.8,34.7,35.3,37.2,38.0,39.3,40.2,42.6,43.1,43.4,55.1,56.1,70.5,70.7,176.8。
实例4：3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(7-KLCA)的合成
根据实例2来制备3α-苯甲酰氧基-7-酮-胆-5-烯-24-乙酸酯(15)。
3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(7-KLCA)
将3α-苯甲酰氧基-7-酮-胆-5-烯-24-乙酸酯(15)(650mg，1.3mmol)在i-PrOH(30mL)中的溶液在PtO2(65mg)上氢化6小时。在硅藻土垫上过滤悬浮液并且在减压下浓缩。将粗残余物在室温用在MeOH(10mL)中的5％w/v NaOH处理过夜。将反应混合物用H2O(100mL)稀释并用Et2O(2×100mL)洗涤。将水相用3N HCl(pH＝4)酸化并用CH2Cl2萃取。将有机相用H2O、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以得到460mg的所需产物。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ0.71(s,3H,18-CH3),0.97(d,J＝6.49Hz,2H,21-CH3),1.22(s,3H,18-CH3),2.54(t,J＝11.39Hz,1H,6-CHa),2.98(dd,J1＝5.97,J2＝12.38,6-CHb),3.52(brm,1H,3-CH)。13C-NMR(CD3OD,100.6MHz):δ11.1,17.4,21.4,22.1,24.4,27.9,29.2,30.6,30.9,33.7,34.9,35.2,36.8,38.9,42.4,43.0,45.0,46.1,49.0,49.2,54.8,70.0,176.7,213.7。
等效物
本领域的技术人员仅仅使用常规实验就将认识到或能够确认本文具体地描述的具体实施例的许多等效物。此类等效物旨在由以下权利要求书的范围涵盖。
Claims (39)
1.一种制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是H、α-OH、β-OH或氧代基团，该方法包括如下步骤：
(1)将2转化为3
(2)选择性地氧化3以产生4
(3)将4转化为5
(4)将5转化为肟6
(5)将肟6转化为7
(6)将7转化为酮8
(7)脱保护酮8以形成酮9；
(8)烯化9以产生10
(9)区域选择性地并且立体选择性地烷基化烯烃10以产生11
其中P1是保护基或H；
(10)转化11以产生12
其中P2是保护基；
(11)区域选择性地并且立体选择性地还原12以产生13
以及
(12)脱保护并选择性地还原13以产生具有式(I)的化合物。
2.一种制备具有式(Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，该方法包括如下步骤：
(1)立体选择性地还原13以产生14
其中P1是保护基或H，并且P2是保护基；
(2)选择性地脱保护14以产生14a
以及
(3)水解14a以形成具有式(Ia)的化合物
3.如权利要求2所述的方法，其中步骤2中的脱保护和步骤3中的水解在单个步骤中进行。
4.一种制备具有式(Ib)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，该方法包括如下步骤：
(1)区域选择性地氧化13以产生15
其中P1是保护基或H，并且P2是保护基；
(2)立体选择性地还原15以产生16A
(3)立体选择性地还原16A以产生17
(4)选择性地脱保护17以产生17A
以及
(5)水解17A以产生具有式(Ib)的化合物
5.一种制备具有式(Ic)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，该方法包括如下步骤：
(1)区域选择性地氧化13以产生15
其中P1是保护基或H，并且P2是保护基；
(2)立体选择性地还原15以产生16B
(3)立体选择性地还原16B以产生18
(4)脱保护18以产生18A
以及
(5)水解18A以产生具有式(Ic)的化合物
6.如权利要求4或5所述的方法，其中步骤4中的脱保护和步骤5中的水解在单个步骤中进行。
7.一种制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是H、α-OH、β-OH或氧代基团，该方法包括如下步骤：
立体选择性地还原13以产生14
其中P1是保护基，并且P2是保护基；以及
脱保护14以产生具有式(I)的化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述立体选择性还原包括氢化。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述氢化用催化剂和氢气进行。
10.一种制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是α-OH，该方法包括如下步骤：
立体选择性地还原16A以产生17
其中P1是保护基或H，并且P2是保护基；以及脱保护17以产生具有式(I)的化合物，其中R1是α-OH。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述立体选择性还原包括氢化。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述氢化用催化剂和氢气进行。
13.一种制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是β-OH，该方法包括如下步骤：
立体选择性地还原16B以产生18
其中P1是保护基或H，并且P2是保护基；以及
脱保护18以产生具有式(I)的化合物，其中R1是β-OH。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述立体选择性还原包括氢化。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述氢化用催化剂和氢气进行。
16.一种制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是α-OH，该方法包括如下步骤：
(1)立体选择性地还原16A以产生17
其中P1是保护基或H，并且P2是保护基；
(2)选择性地脱保护17以产生17A
以及
(3)水解17A以产生具有式(I)的化合物，其中R1是α-OH
17.一种制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是β-OH，该方法包括如下步骤：
(1)立体选择性地还原16B以产生18
其中P1是保护基或H，并且P2是保护基；
(2)选择性地脱保护18以产生18A
以及
(3)水解18A以产生具有式(I)的化合物，其中R1是β-OH
18.一种制备具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是α-OH，该方法包括如下步骤：
(1)立体选择性地还原15以产生16A
其中P1是保护基或H，并且P2是保护基；
(2)立体选择性地还原16A以产生17
以及
(3)脱保护17以产生具有式(I)的化合物，其中R1是α-OH。
19.如权利要求18所述的方法，其中15至16A的立体选择性还原包括使15与三异丁基硼氢化钾反应。
20.如权利要求18所述的方法，其中16A至17的立体选择性还原包括氢化。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述氢化包括使16A与催化剂和氢气反应。
22.一种制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是β-OH，该方法包括如下步骤：
(1)立体选择性地还原15以产生16B
其中P1是保护基或H，并且P2是保护基；
(2)立体选择性地还原16B以产生18
以及
(3)脱保护18以产生具有式(I)的化合物，其中R1是β-OH。
23.如权利要求22所述的方法，其中15至16B的立体选择性还原包括使15与NaBH4和CeCl3·7H2O反应。
24.如权利要求22所述的方法，其中16B至18的立体选择性还原包括氢化。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述氢化包括使16B与催化剂和氢气反应。
26.一种制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是H，该方法包括如下步骤：
(1)将2转化为3
(2)选择性地氧化3以产生4
(3)将4转化为5
(4)将5转化为肟6
(5)将肟6转化为7
(6)将7转化为酮8
(7)脱保护酮8以形成酮9；
(8)烯化9以产生10
(9)区域选择性地并且立体选择性地烷基化烯烃10以产生11
其中P1是保护基或H；
(10)保护11以产生12
其中P2是保护基；
(11)区域选择性地并且立体选择性地还原12以产生13
(12)立体选择性地还原13以产生14
(13)选择性地脱保护14以产生14a
以及
(14)水解14a以形成具有式(I)的化合物
27.一种制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是α-OH，该方法包括如下步骤：
(1)将2转化为3
(2)选择性地氧化3以产生4
(3)将4转化为5
(4)将5转化为肟6
(5)将肟6转化为7
(6)将7转化为酮8
(7)脱保护酮8以形成酮9；
(8)烯化9以产生10
(9)区域选择性地并且立体选择性地烷基化烯烃10以产生11
其中P1是保护基或H；
(10)保护11以产生12
其中P2是保护基；
(11)区域选择性地并且立体选择性地还原12以产生13
(12)区域选择性地氧化13以产生15
(13)立体选择性地还原15以产生16A
(14)立体选择性地还原16A以产生17
(15)选择性地脱保护17以产生17A
以及
(16)转化17A以产生具有式(I)的化合物，其中R1是α-OH
28.一种制备具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的方法，其中R1是β-OH，该方法包括如下步骤：
(1)将2转化为3
(2)选择性地氧化3以产生4
(3)将4转化为5
(4)将5转化为肟6
(5)将肟6转化为7
(6)将7转化为酮8
(7)脱保护酮8以形成酮9；
(8)烯化9以产生10
(9)区域选择性地并且立体选择性地烷基化烯烃10以产生11
其中P1是保护基或H；
(10)转化11以产生12
其中P2是保护基；
(11)区域选择性地并且立体选择性地还原12以产生13
(12)区域选择性地氧化13以产生15
(13)立体选择性地还原15以产生16B
(14)立体选择性地还原16B以产生18
(15)脱保护18以产生18A
以及
(16)水解18A以产生具有式(I)的化合物，其中R1是β-OH
29.一种制备化合物7的方法：
其中R1是H、α-OH、β-OH或氧代基团，该方法包括如下步骤：
(1)将2转化为3
(2)选择性地氧化3以产生4
(3)将4转化为5
(4)将5转化为肟6
以及
(5)将肟6转化为7
30.一种制备化合物4的方法，其中R1是H、α-OH、β-OH或氧代基团，
该方法包括选择性地将3氧化为4，
31.一种制备化合物5的方法，其中R1是H、α-OH、β-OH或氧代基团，
该方法包括将4转化为5，
32.一种制备化合物8的方法，其中R1是H、α-OH、β-OH或氧代基团，
该方法包括将7转化为8，
33.一种制备化合物11的方法，其中R1是H、α-OH、β-OH或氧代基团；并且P1是H或保护基，该方法包括区域选择性地并且立体选择性地烷基化烯烃10以产生11
34.一种制备化合物13的方法，其中P1是H或保护基，并且P2是保护基，该方法包括区域选择性地并且立体选择性地还原12为13，
35.一种制备化合物14的方法，其中P1是H或保护基，并且P2是保护基，该方法包括将13氧化为14，
36.一种制备化合物15的方法，其中P1是H或保护基，并且P2是保护基，该方法包括选择性地将13氧化为15
37.一种制备化合物16A或16B的方法，其中P1是H或保护基，并且P2是保护基，该方法包括选择性地将15还原为16A或16B，
38.一种制备化合物18的方法，其中P1是H或保护基，并且P2是保护基；该方法包括选择性地将16B还原为18，
39.一种制备化合物19的方法，其中P1是H或保护基，并且P2是保护基，该方法包括选择性地将15还原为19，
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