CN107935917A - 一种1‑(2‑氯乙基)‑4‑哌啶甲酸酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种1‑(2‑氯乙基)‑4‑哌啶甲酸酯的合成方法，包括以下步骤，S1、化合物Ⅰ和环氧乙烷在碱存在下开环生成中间体Ⅱ；S2、中间体Ⅱ和二氯亚砜进行氯代反应，生成1‑(2‑氯乙基)‑4‑哌啶‑甲酸酯；合成路线科学，副反应少，反应活性高，各原料均相反应，使得反应速度和转化效率增加，收率达到45%以上，反应副产物较少，工艺使用原料易得，成本较低，无特殊操作工序，对设备要求不高，环境友好、可大规模生产等。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，更具体地，涉及一种1-(2-氯乙基) -4-哌啶-甲酸酯的合成方法。
背景技术
芜地溴铵（Umeclidinium bromide）是一种长效毒蕈胆碱受体拮抗剂（LAMA），me-better类新化学实体，可用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。
2013年12月，美国药品食品监督局（FDA）批准葛兰素史克的Anoro Ellipta（芜地溴铵和维兰特罗的混合吸入粉剂）作为慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者有气流受限的人的日常长期维持治疗用药，包括慢性支气管炎和肺气肿，但不适用于急性支气管痉挛（acutebronchospasm）的缓解或哮喘（asthma）的治疗。汤姆森路透分析师平均估计，AnoroEllipta在2018年的销售额将超过20亿美元。2014年4月，芜地溴铵（Incruse®）还作为一个单独的药物获得了加拿大、美国和欧盟的批准，10月在其首要市场英国上市。芜地溴铵在英国是作为缓解COPD成年患者症状、维持治疗的单一药物。
1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸乙酯做为芜地溴铵的重要中间体，具有广阔的市场需求。
目前这一重要中间体主要有以下几条合成路线。
合成路线一：
；
该路线为原研公司葛兰素史克化合物专利路线(WO 2005/104745)，该路线使用4-哌啶甲酸乙酯为原料，无水碳酸钾作为缚酸剂，与1-溴-2-氯乙烷反应制备1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯。该工艺缺陷明显，使用1-溴2-氯乙烷，再碳基α位容易产生副反应，收率偏低。使用无水碳酸钾做碱，体系为固液反应非均相。
合成路线二：
；
该路线同为原研公司葛兰素史克持有的工艺专利，为避免副反应，使用Boc基团对哌啶环上的氨基进行保护，之后使用LiHMDS做碱，与1-溴-2-氯乙烷反应制备4-(2-氯乙基)-N-boc-4-哌啶甲酸乙酯，之后通过4M盐酸溶液脱去保护基合成1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯类似物中间体，然后使用碳酸钾作缚酸剂制备1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯。该工艺没有放大生产的价值，收率低，而且操作繁琐。
合成路线三：
；
该路线同样使用4-哌啶甲酸乙酯为原料，无水碳酸钾作为缚酸剂，与2-溴乙醇反应制备1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯，以二氯亚砜作为氯代试剂制备1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯。与路线一相比较，使用1-溴-2-氯乙烷只能得到38.6%的收率，而使用溴乙醇和碳酸钾作为试剂可以得到约80%的转化率。
合成路线四：
；
与路线三相比较，使用2-氯乙醇替换了2-溴乙醇，降低副反应发生的可能性，将无水碳酸钾更换为DBU(1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯)，将原来的固液反应变成均相反应，获得更快的反应速度和转化效率。但反应副产物仍然较高。
综上所述，合成1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸酯这一芜地溴铵重要中间体主要以4-哌啶甲酸乙酯为原料，使用的1-溴-2-氯乙烷、2-溴乙醇、2-氯乙醇等存在反应活性低，转化率低或者反应副产物多等缺点，并且均为卤代物毒性较大，对环境不友好，对于大规模生产容易对环境产生破坏。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，为改善1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸酯合成中反应活性低，转化率低，反应副产物多，卤代物毒性较大对环境不友好等缺点，本发明提供一种环氧开环、氯代两步“一锅法”的反应路线。
本发明是通过以下技术方案进行实现的：
一种1-(2-氯乙基) -4-哌啶甲酸酯的合成方法，包括以下步骤，
S1、化合物Ⅰ和环氧乙烷在碱存在下开环生成中间体Ⅱ；
S2、中间体Ⅱ和二氯亚砜进行氯代反应，生成1-(2-氯乙基) -4-哌啶-甲酸酯；
其中，化合物Ⅰ为：
，
化合物Ⅱ为
，
R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基；
合成路线如下：
。
进一步地，所述步骤S1中，碱包括Na2CO3、K2CO3、NaOH、KOH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂(LDA)、三乙胺、吡啶、奎宁、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5，7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)、MTBD、DBN或四丁基氢氧化铵中的一种。
进一步地， 所述步骤S1中，碱优选为1，5，7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
合成路线科学，副反应少，反应活性高，各原料均相反应，使得反应速度和转化效率增加，收率达到45%以上，反应副产物较少，工艺使用原料易得，成本较低，无特殊操作工序，对设备要求不高，环境友好、可大规模生产等。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征更易被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清楚的界定。
实施例1
1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯的合成
四口瓶加入25 g 4-哌啶甲酸乙酯，26.6 g 1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)，100 mL环氧乙烷。密封体系，反应5 h。降温至-10到0 ℃，除去环氧乙烷，往反应釜中加入甲苯，滴加氯化亚砜，加热反应2 h。加入水淬灭反应，调节pH值，分相。水相再次调节pH值，加入乙酸乙酯萃取产品，有机相浓缩得到油状物，减压蒸馏得到1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯21.3 g，收率61%。
实施例2
1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯的合成
四口瓶加入25 g 4-哌啶甲酸乙酯，29.1 g DBU，100 mL环氧乙烷。密封体系，反应5 h。降温至-10到0 ℃，除去环氧乙烷，往反应釜中加入甲苯，滴加氯化亚砜，加热反应2h。加入水淬灭反应，调节pH值，分相。水相再次调节pH值，加入乙酸乙酯萃取产品，有机相浓缩得到油状物，柱层析得1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯15.7 g，收率45%。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (2)
1.一种1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤，
S1、化合物Ⅰ和环氧乙烷在碱存在下开环生成中间体Ⅱ；
S2、中间体Ⅱ和二氯亚砜进行氯代反应，生成1-(2-氯乙基) -4-哌啶-甲酸酯；
其中，化合物Ⅰ为：
，
化合物Ⅱ为：
，
R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基；
合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸酯的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中，碱包括Na2CO3、K2CO3、NaOH、KOH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂(LDA)、三乙胺、吡啶、奎宁、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1 5 7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)、MTBD、DBN或四丁基氢氧化铵中的一种。
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