CN107903177A - 4‑甲氧基‑2,3‑二硝基苯甲腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及4‑甲氧基‑2,3‑二硝基苯甲腈的制备方法。主要解决该化合物缺少工业化合成方法的技术问题。本发明方法分为2步：第一步，将浓硫酸与浓硝酸先后低温下滴加至1‑溴‑4‑甲氧基‑2‑硝基苯反应得1‑溴‑4‑甲氧基‑2，3‑二硝基苯；第二步，1‑溴‑4‑甲氧基‑2，3‑二硝基苯溶解于N‑甲基吡咯烷酮中加入氰化亚铜高温反应生成4‑甲氧基‑2,3‑二硝基苯甲腈。
Description
技术领域
本发明涉及一种由1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯合成4-甲氧基-2,3-二硝基苯甲腈的方法。
背景技术
分子前景：本发明所涉及分子及其衍生物是合成了美登素类抗体药物的重要中间体。研究表明，抗体药物偶联物（antibody drug conjugates, ADC）实现了生物大分子和小分子毒素优势的强强联合，被视为未来肿瘤治疗的重要手段。美登素及其衍生物是现阶段ADC应用最为广泛的毒素之一，采用该类毒素的ADC药物阿多曲妥珠单抗依酯（ATE）的上市，成功的将ADC的适应症血癌扩展到其他实体肿瘤。
发明内容
本发明的目的是提供一种由4-甲氧基-2,3-二硝基苯甲腈的制备方法。主要解决该化合物缺少工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种4-甲氧基-2,3-二硝基苯甲腈的制备方法，包括以下步骤，本发明方法分为2步：第一步，将浓硫酸与浓硝酸先后低温下滴加至1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯反应得1-溴-4-甲氧基-2,3-二硝基苯；第二步，1-溴-4-甲氧基-2,3-二硝基苯溶解于N-甲基吡咯烷酮中加入氰化亚铜高温反应生成4-甲氧基-2,3-二硝基苯甲腈的方法；反应式如下：
。
第一步所述低温为0℃，反应温度为0℃-室温（20-30℃），1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯和浓硝酸、浓硫酸的摩尔比为1:(2~3):(2~3)；第二步所述高温为150℃，1-溴-4-甲氧基-2,3-二硝基苯和氰化亚铜的摩尔比为1:3~5。
本发明的有益效果是：路线短，操作简单，成本低，纯化简单，是一种高效、节能的合成4-甲氧基-2,3-二硝基苯甲腈的方法。本发明属于首创，此前并无相关文献报道此分子合成方法。
具体实施方式
实施例1，
步骤一：
先将1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯加入三口烧瓶降温至0℃，保持温度依次缓慢滴加浓硝酸和浓硫酸，升至室温反应1小时得中间体1-溴-4-甲氧基-2,3-二硝基苯，1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯和浓硝酸、浓硫酸的摩尔比为1:2:3，反应液用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取，浓缩后再加入石油醚：乙酸乙酯=3:1的混合溶剂，室温下搅拌20分钟。过滤收集滤渣并干燥得到中间体1-溴-4-甲氧基-2,3-二硝基苯。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 4.8 Hz1H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz 1H), 4.00 (s, 3H).
步骤二：
将1-溴-4-甲氧基-2，3-二硝基苯溶解于N-甲基吡咯烷酮中，室温下加入氰化亚酮，1-溴-4-甲氧基-2,3-二硝基苯和氰化亚铜的摩尔比为1:4，升温至150℃反应3小时生成4-甲氧基-2,3-二硝基苯甲腈。反应液用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取，浓缩后，用石油醚:乙酸乙酯体积比=3:1的混合溶剂洗涤，干燥滤饼得到4-甲氧基-2,3-二硝基苯甲腈。MS, (M-Me) +: 208.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 9.2 Hz 1H), 7.42 (d, J =9.2 Hz 1H), 4.10 (s, 3H)。
实施例2，1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯和浓硝酸、浓硫酸的摩尔比为1:3:2，1-溴-4-甲氧基-2,3-二硝基苯和氰化亚铜的摩尔比为1:3，其余同实施例1。
实施例3，1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯和浓硝酸、浓硫酸的摩尔比为1:2.5:2.5，1-溴-4-甲氧基-2,3-二硝基苯和氰化亚铜的摩尔比为1:5，其余同实施例1。
Claims (7)
1.一种4-甲氧基-2,3-二硝基苯甲腈的制备方法，其特征是：包括以下步骤，第一步，将浓硫酸与浓硝酸先后低温下滴加至1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯反应得1-溴-4-甲氧基-2，3-二硝基苯；第二步，1-溴-4-甲氧基-2，3-二硝基苯溶解于N-甲基吡咯烷酮中加入氰化亚铜高温反应生成4-甲氧基-2,3-二硝基苯甲腈的方法；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的4-甲氧基-2,3-二硝基苯甲腈的制备方法，其特征是，1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯和浓硝酸、浓硫酸的摩尔比为1:（2~3）:（2~3）。
3.根据权利要求1所述的4-甲氧基-2,3-二硝基苯甲腈的制备方法，其特征是，第一步所述低温为0℃，反应温度为0℃-室温。
4.根据权利要求1所述的4-甲氧基-2,3-二硝基苯甲腈的制备方法，其特征是，第一步具体为：先保持0℃向1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯中逐滴依次加入浓硝酸与浓硫酸，升温室温反应1小时得中间体1-溴-4-甲氧基-2，3-二硝基苯。
5.根据权利要求1所述的4-甲氧基-2,3-二硝基苯甲腈的制备方法，其特征是，1-溴-4-甲氧基-2，3-二硝基苯和氰化亚铜的摩尔比为1:3~5。
6.根据权利要求1所述的4-甲氧基-2,3-二硝基苯甲腈的制备方法，其特征是，第二步所述高温为150℃。
7.根据权利要求1所述的4-甲氧基-2,3-二硝基苯甲腈的制备方法，其特征是，第二步在150℃的条件下反应3小时。
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