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CN107801395A - 制备两亲性咪唑啉鎓化合物的方法 - Google Patents

制备两亲性咪唑啉鎓化合物的方法 Download PDF

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CN107801395A CN201680039668.4A CN201680039668A CN107801395A CN 107801395 A CN107801395 A CN 107801395A CN 201680039668 A CN201680039668 A CN 201680039668A CN 107801395 A CN107801395 A CN 107801395A
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Abstract

本发明通常涉及改进的制备两亲性咪唑啉鎓化合物，如1‑[2‑(9(Z)‑十八烯酰氧基)乙基]‑2‑(8(Z)‑十七烯基)‑3‑(2‑羟乙基)氯化咪唑啉鎓（DOTIM）的方法。特别地，本发明涉及合成此类化合物的方法，该方法不需要有毒的试剂，更经济，并且导致比常规方法更少的废弃物。DOTIM和类似化合物可以配制为阳离子脂质体，其可以在基因疗法中用作核酸递送的化学媒介物。

Description

制备两亲性咪唑啉鎓化合物的方法
发明领域
本发明通常涉及改进的制备两亲性咪唑啉鎓化合物，如1-[2-(9(Z)-十八烯酰氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯基)-3-(2-羟乙基)氯化咪唑啉鎓（DOTIM）的方法。DOTIM和类似化合物可以配制为阳离子脂质体,，其可以在基因疗法中用作核酸递送的化学媒介物（vector）。
发明背景
基因疗法使用核酸作为基因缺陷和大量获得性疾病的治疗，并包括大的DNA分子（质粒DNA；pDNA），但是也包括小的DNA（寡核苷酸；ODN）和RNA（核糖酶、SiRNA和mRNA）分子。基因疗法的成功很大程度上取决于基因递送媒介物的开发，该媒介物可以是病毒媒介物或非病毒媒介物，如化学载体或通过物理方法递送裸DNA。非病毒媒介物具有超出病毒媒介物的许多优点，包括简单的大规模生产、缺少免疫原性和低毒性。
能够形成带正电荷的脂质体的阳离子脂质是最广泛用于基因递送的非病毒媒介物之一（Zhi等人, Bioconjugate Chemistry, 2013, 24: 478-519）。阳离子脂质是两亲性分子，通常由疏水性域（例如脂族链、类固醇环）、亲水性头基团（例如胺、季铵盐、胍鎓、杂环）和连接这两个域的连接基团（例如醚、酯、氨基甲酸酯或酰胺键）构成。亲水性头基团能够通过与基因的带负电荷的磷酸根基团的静电相互作用来缩合核酸，并进一步控制转染效率。阳离子脂质通常与中性共脂质如二油酰基磷脂酰乙醇胺（DOPE）或胆固醇一起配制成阳离子脂质体以改善转染。当与带负电荷的DNA混合时，带正电荷的脂质体自发地形成称为脂质体复合物的独特的紧密结构。
Solodin和同事报道了利用咪唑啉鎓阳离子脂质作为合成载体以便将基因递送到细胞中（Solodin等人, Biochemistry, 1995, 34(41): 13537-13544）。这些脂质包括1-[2-(9(Z)-十八烯酰氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯基)-3-(2-羟乙基)氯化咪唑啉鎓（DOTIM）及其类似物1-[2-(十六烷酰氧基)乙基]-2-十五烷基-3-(2-羟乙基)氯化咪唑啉鎓（DPTIM）和1-[2-(十四烷酰氧基)乙基]-2-十三烷基-3-(2-羟乙基)-氯化咪唑啉鎓（DMTIM）。对体外转染和体内基因递送而言，发现DOTIM是三种化合物中最有效的。DMTIM、DPTIM和DOTIM的结构如下：
。
从多官能化合物N,N'-双(2-羟乙基)乙二胺开始制备脂族咪唑啉鎓化合物的方法已经描述在美国专利号5,705,655（Heath）、5,830,878（Gorman）和8,044,215（Yu）中。但是，这些现有技术的方法显示出各种缺点。例如，为了酰化伯羟基而不相伴地酰化更亲核的仲胺，用叔丁氧基羰基保护后者。这些保护基团是常见的，并在本文中称为“BOC”基团。该步骤需要试剂二碳酸二叔丁酯，这是昂贵且有毒的化合物。另外，该BOC保护基团必须在后继步骤中通过酸水解除去，造成额外量的有机和水性废弃物。
此外，这种BOC保护的中间体的酰化程序需要在碱（例如三乙胺）的存在下使用酰基卤，或在N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）的存在下与羧酸反应。在酰化反应中对三乙胺或DMAP的需求导致附加的成本与废弃物。此外，该DCC/DMAP程序导致形成二环己基脲（DCU）作为副产物，并通常需要纯化形成的酯，这可能是耗费劳力的。
因此，存在对于改进的制备和纯化DOTIM与其它两亲性咪唑啉鎓化合物的方法的需求。特别地，存在对于容易规模化、成本有效、环境友好并能够持续产生高度纯的化合物的此类方法的需求。
发明概述
因此，简而言之，本发明涉及改进的制备两亲性咪唑啉鎓化合物，包括1-[2-(9(Z)-十八烯酰氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯基)-3-(2-羟乙基)氯化咪唑啉鎓（DOTIM）的方法。
在各种实施方案中，本发明涉及制备式（I）的两亲性咪唑啉鎓化合物的方法：
其中R是直链、脂族、饱和或不饱和的11至29个碳原子的烃基。该方法包括使式（II）的化合物与卤化氢（HX）反应以提供式（III）的化合物，其中X是Cl、Br或I：
式（III）的化合物与酰卤[RC(O)Y]（其中Y选自Cl、Br、F和I）或羧酸酐[RC(O)OC(O)R2]（其中R如对式(I)所定义，并且R2是直链或支链的、脂族的、饱和或不饱和的1至29个碳原子的烃基）反应以提供式（IV）的化合物：
将式（IV）的化合物加热以提供式（I）的化合物：
。
在各种其它实施方案中，本发明涉及制备式（I）的化合物的方法
其中R是直链、脂族、饱和或不饱和的11至29个碳原子的烃基。该方法包括在包含有机溶剂和碱的反应混合物中加热式（IV）的化合物以提供式（I）的化合物，其中R如上定义，且X是Cl、Br或I。
其它目的和特征将是部分明确和部分在下文中指出。
优选实施方案详述
本发明通常涉及制备两亲性咪唑啉鎓化合物的方法，其提供超出现有技术的优点。例如，该方法在酰化程序过程中避免使用BOC保护基团，并且不需要碱，由此降低了该方法的成本、毒性问题和生成的废弃物量。
特别地，本发明提供了制备式（I）的两亲性咪唑啉鎓化合物的方法：
其中R是直链、脂族、饱和或不饱和的11至29个碳原子、或12至25个碳原子的烃基。当不饱和时，该R基团可以具有一个或多个烯键式不饱和键。
示例性的R基团与其连接的羰基基团一起（即RC(O)-）包括油酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、亚油酰基、二十烷酰基、二十三烷酰基和二十九烷酰基（衍生自相应名称的脂肪酸：油酸、月桂酸、肉豆蔻酸等等）。当给定体系单独对R基团命名时，衍生自油酸的烃基的相应名称是顺式-8-十七烯基；衍生自月桂酸的是十一烷基；衍生自肉豆蔻酸的是十三烷基；衍生自棕榈酸的是十五烷基；衍生自硬脂酸的是十七烷基；衍生自亚油酸的是顺式,顺式-8,11-十七烷二烯基；衍生自二十烷酸的是十九烷基；衍生自二十三碳酸的是二十二烷基；衍生自三十碳酸的是二十九烷基。特别优选的式（I）的化合物是1-[2-(9(Z)-十八烯酰氧基乙基]-2-[8(Z)-十七烯基]-3-羟乙基氯化咪唑啉鎓（DOTIM）：
。
本发明的咪唑啉鎓化合物是具有药学上可接受的阴离子的盐。通常，根据本发明的方法形成的咪唑啉鎓盐是氯化物盐。但是，该阴离子可以交换以提供具有不同阴离子的盐。例如，该氯化咪唑啉鎓盐可以溶解在合适的溶剂中并用含有所需阴离子的溶液洗涤。尽管氯离子是优选的阴离子，也可以使用溴离子和其它生理上可接受的阴离子，包括乙酸根、琥珀酸根和柠檬酸根。
根据本发明，制备式（I）的两亲性咪唑啉鎓化合物的一般方法如下：
。
上文作为步骤2的产物描述的式（IVa）和式（IVb）通常在本文中（包括在所附权利要求书中）称为式（IV）。
步骤1：保护仲氨基
该方法中的第一步骤是制备N,N'-双(2-羟乙基)乙二胺的氢卤酸盐（式(III)）。这通过在反应混合物中使N,N'-双(2-羟乙基)乙二胺（式(II)）与卤化氢（HX）反应来实现，所述反应混合物通常包含合适的溶剂，其中X是Cl、Br或I。在各种优选实施方案中，该卤化氢是氯化氢（其中X是Cl）或溴化氢（其中X是Br）。在各种特别优选的实施方案中，该卤化氢是溴化氢。通常，将卤化氢引入到包含N,N'-双(2-羟乙基)乙二胺的反应混合物中。这可以例如通过向该反应混合物中引入气体形式的卤化氢来实现，所述反应混合物通常为溶解在有机溶剂中的N,N'-双(2-羟乙基)乙二胺溶液的形式。或者，可以向该反应混合物中添加有机溶剂中的卤化氢溶液（例如，非水性HBr在乙酸中，或在甲醇、乙醇、二氧杂环己烷或二乙醚中的HCl溶液）。在液相中向该反应混合物中引入卤化氢通常是优选的。
适于制备式（III）的氢卤酸盐的有机溶剂包括但不限于C2-C6羧酸；C2-C6腈；C1-C6醇；C2-C10醚；C3-C6乙酸烷基酯；C3-C10酮；C5-C8脂族烃；C1-C6氯化烃；C3-C8碳酸烷基酯；环丁砜；二甲亚砜；甲苯；氯苯；以及其单相或多相混合物。
此类溶剂的具体实例包括但不限于乙酸、丙酸、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、丙酮、甲乙酮、己烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、碳酸亚丙酯、环丁砜、二甲亚砜、甲苯、氯苯及其组合。优选地，该溶剂选自乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯及其组合。
形成式（III）的氢卤酸盐的反应例如通过向该反应混合物中受控添加卤化氢从而通常在大约0℃至大约60℃的温度下，更通常在大约10℃至大约30℃的温度下进行。
通常，在添加试剂后大约10至大约120分钟、更通常大约30至大约60分钟的反应时间内，该起始材料转化成式（III）的氢卤酸盐。
氢卤酸盐形式的式（III）的化合物容易在该反应混合物中形成沉淀物，并可以通过过滤分离。随后，通常将回收的产物洗涤并在真空下干燥。
步骤2：酰化伯羟基
随着N,N'-双(2-羟乙基)乙二胺的仲氨基以卤化物盐形式被保护，式（III）的化合物的伯羟基基团被酰化以产生二酯。
酰化剂可以是活化的羧酸衍生物如酰卤（RC(O)Y）或羧酸酐（RC(O)OC(O)R2），其中R如上文对式（I）所定义，并且R2是直链或支链的、脂族的、饱和或不饱和的1至29个碳原子、或12至25个碳原子的烃基。在该羧酸酐中，R和R2可以相同（即对称羧酸酐）。但是，R和R2通常不相同。通常，R2是C1-C10直链或支链的脂族烃，更通常R2是C3-C10支链脂族烃。目前据信，空间位阻的或支链的R2基团（例如叔丁基或异丙基）产生所需产物，同时尽量减少了不期望的混合产物酯的形成。在酰卤中，Y通常选自Cl、Br、F和I。更通常地，Y是Cl或Br。Y可以与式（III）的化合物的抗衡离子X相同，但是这并非必要。作为酰化剂，酰氯通常是优选的，超出溴化物、氟化物和碘化物以及羧酸酐，因为它们成本更低且即时可用。为了制备DOTIM，该酰卤优选是油酰氯。
酰卤酰化剂是市售的。但是，已经发现，当酰卤与本发明的方法同时或在其临使用前制备时，可以获得式（IV）的化合物的更高产率。制备酰卤酰化剂（油酰氯）的一种合适的方法显示在实施例2中。
对于式（III）的氢溴酸盐，与酰溴或羧酸酐的反应产生上文所示的式（IVa）的化合物。类似地，对于式（III）的氢氯酸盐，与酰基氯或羧酸酐的反应产生式（IVb）的化合物。
对于酰化步骤，将N,N'-双(2-羟乙基)乙二胺的氢卤酸盐（式(III)）稀释在有机溶剂中，随后加入活化的羧酸酰化剂。适于该酰化步骤的有机溶剂包括但不限于C2-C6腈；C2-C10醚；C3-C6乙酸烷基酯；C3-C10酮；C5-C8脂族烃；C1-C6氯化烃；C3-C8碳酸烷基酯；环丁砜；二甲亚砜；甲苯；氯苯；以及其单相或多相混合物。
此类溶剂的具体实例包括但不限于乙腈、丙腈、二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、丙酮、甲乙酮、己烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、碳酸亚丙酯、环丁砜、二甲亚砜、甲苯和氯苯。优选地，该溶剂选自乙腈、丙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃及其组合。
该酰化通常在大约0℃至大约120℃、更通常大约20℃至大约100℃和再更通常大约40℃至大约80℃的温度下进行。
酰化反应通常进行大约1至大约12小时，更通常大约2至大约6小时的时间。
当该酰化剂是酰卤时，在反应过程中释放卤化氢气体，并可以用洗气器吸收该卤化氢气体。当该酰化剂是羧酸酐时，产生副产物羧酸，并留在该有机溶剂中。
N,N'-双(2-羟乙基)乙二胺的氢卤酸盐（式(III)）的酰化顺利地进行，并以高产率提供了必不可少的式（IV）的二酯。在该反应完成时，通常将反应混合物冷却到大约20℃至大约40℃的温度，并可以用丙酮稀释以改善形成的沉淀物的过滤。沉淀的式（IV）的产物随后容易地回收，将滤液洗涤，回收的固体在真空下干燥。
与现有技术中描述的酰化过程相反，该转化无需加入碱。此外，本发明的方法的酰化步骤通常在不存在任何酸催化剂的情况下进行。特别地，该步骤不使用酸催化剂，如对甲苯磺酸、苯磺酸、磺基乙酸、磷酸和三氯化磷。
在各种优选实施方案中，式III中的X是Br，N,N'-双(2-羟乙基)乙二胺的氢溴酸盐（式(III)）与酰卤（例如油酰氯）反应。已经观察到该反应容易形成式（IVb）的化合物。当式III中的X是Cl时，N,N'-双(2-羟乙基)乙二胺的氢氯酸盐（式(III)）也可以与酰卤（例如油酰氯）反应。但是，基于其溶解度，可能必须在高度极性溶剂如环丁砜、二甲基甲酰胺（DMF）和二甲基乙酰胺（DMAC）中溶解该N,N'-双(2-羟乙基)乙二胺的氯化物盐。由于需要附加的后处理和增加的成本，该程序通常较不需要。
氢卤酸盐IVa转化成氢氯酸盐IVb
由于氯离子是式（I）的最终产物中的抗衡离子，当式（IV）的化合物是氢氯酸盐之外的氢卤酸盐（例如其中式(III)的化合物与酰卤RC(O)Y反应，其中Y不是Cl）时，需要附加的洗涤步骤。但是，当由式（III）的化合物制备氢氯酸盐（IVb）时，不需要洗涤。
对任何需要的洗涤步骤而言，将式（IVa）的化合物溶解在合适的溶剂中，并用浓缩的氯化钠水溶液洗涤。通常采用多次洗涤，例如可以采用2次或更多次洗涤。进行阴离子交换的这种洗涤通常在大约0℃至大约60℃、更通常大约10℃至大约30℃和再更通常大约15℃至大约25℃的温度下进行。在分离最终的含水氯化钠（盐水）层后，将有机相浓缩以获得所需式（IVb）的氢氯酸盐。
适于阴离子交换步骤的溶剂包括但不限于C2-C6腈；C2-C10醚；C3-C6乙酸烷基酯；C3-C10酮；C5-C8脂族烃；C1-C6氯化烃；甲苯；氯苯；以及其单相或多相混合物。
此类溶剂的具体实例包括但不限于乙腈、丙腈、二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、丙酮、甲乙酮、己烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯及其混合物。优选地，该溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲苯及其组合。
步骤3：重排反应
为了进行重排反应，将式（IVb）的化合物溶解在包含合适的溶剂的反应混合物中，并加热和搅拌该反应混合物，由此发生酰基基团迁移和随后的缩合，导致形成式（I）的咪唑啉鎓化合物。
适于该重排反应的溶剂包括但不限于C2-C6腈；C1-C6醇；C2-C10醚；C3-C6乙酸烷基酯；C3-C10酮；C5-C8脂族烃；C1-C6氯化烃；C3-C8碳酸烷基酯；环丁砜；二甲亚砜；甲苯；氯苯；以及其单相或多相混合物。
此类溶剂的具体实例包括但不限于乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、丙酮、甲乙酮、己烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、碳酸亚丙酯、环丁砜、二甲亚砜、甲苯、氯苯及其混合物。
在某些实施方案中，该溶剂是氯化烃和醇的混合物，如氯仿与甲醇的混合物。在这样的情况下，氯仿对甲醇的重量比通常为大约4:1至大约10:1，或大约6:1至大约8:1。此外或或者，氯仿对甲醇的体积比通常为大约2:1至大约6:1，或大约3:1至大约5:1。
在某些实施方案中，与溶剂或溶剂混合物一起，该反应混合物进一步包含碱。在一些实施方案中，使用弱碱。合适的弱碱包括但不限于碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、叔胺及其混合物。
通常，该碱以大约0.25:1至大约1.75:1或大约0.8:1至大约1.5:1的对式（IVb）的化合物的摩尔比混入。在某些实施方案中，该碱以大约1:1至大约1:5:1或大约1:1至大约1.2:1（例如大约1.1:1）的对式（IVb）的化合物的摩尔比混入。
除了有机溶剂或溶剂混合物以及任选的碱之外，在加热前可以向该反应混合物中加入干燥剂。合适的干燥剂包括例如分子筛（例如孔尺寸为2Å至5Å的那些）、氯化钙、硫酸镁和硫酸钠。特别合适的干燥剂包括分子筛（例如孔尺寸为2Å至5Å或大约3Å的那些）和硫酸镁。活性炭也是合适的干燥剂。干燥剂的量并非十分关键，但是应足以吸收在重排/缩合反应过程中生成的水。
该反应混合物通常在大约20℃至大约100℃、更通常大约40℃至大约80℃和再更通常大约50℃至大约70℃的温度下进行。
该重排步骤通常进行大约2至大约48小时，更通常大约12至大约36小时的时间。尽管此类时间段是可接受的，在其中向反应混合物中混入碱的某些实施方案中，该重排反应以更快的速率进行。在此类实施方案中，该重排步骤进行大约2至大约12小时，或大约4至大约10小时，或甚至大约5小时或大约6小时的时间。
在该反应混合物冷却或使其冷却至室温后，将该混合物过滤以除去固体级分，并提供含有式（I）的咪唑啉鎓化合物的滤液。将该滤液浓缩以获得通常为蜡状固体形式的粗产物。该粗产物可以通过本领域中已知的合适方法纯化，包括例如用溶剂洗涤、通过重结晶、或甚至通过合适的色谱法。
优选的纯化/产物回收方案包括用丙酮处理粗产物滤液，随后过滤并浓缩以回收所需固体产物。另一优选的纯化/产物回收方案包括使用硅胶柱和二氯甲烷或氯仿过滤。特别地，这些优选的产物纯化/产物回收方案并非色谱法，因此与本领域中常规采用的基于色谱法的回收方法相比更简单和更适于以商业规模使用。有利地，非色谱法的本发明方法中所用的纯化/产物回收方案提供超过95%或更高（例如超过97%）的产物纯度。
通常，该重排步骤以至少大约70%、至少大约75%、至少大约80%、至少大约85%、至少大约90%或至少大约95%（例如大约97%或更高）的产率（基于式(IVb)的化合物）提供式（I）的化合物。
已经详细描述了本发明，明确的是在不背离所附权利要求中限定的本发明的范围的情况下，可以进行修改和改变。
实施例
提供下列非限制性实施例以进一步描述本发明。
实施例1：合成N,N'-双(2-羟乙基)乙烷-1,2-二胺鎓二溴化物
将N,N'-双(2-羟乙基)乙二胺（20克，0.135摩尔）溶解在100毫升乙酸中（放热）。在将该溶液冷却至大约20℃后，经45分钟向该反应混合物中缓慢地添加氢溴酸（0.283摩尔；50.3毫升，在乙酸中的33%溶液），使得该反应混合物的温度不超过30℃。在向该反应混合物中添加氢溴酸的过程中，形成白色沉淀物。在完全添加后，该反应混合物搅拌30分钟，接着过滤沉淀物。该沉淀物随后用乙腈（2×25毫升）洗涤并在30℃下在真空（5毫巴）下干燥以获得40.58克（0.131摩尔，97%产率）白色固体形式的N,N'-双(2-羟乙基)乙烷-1,2-二胺鎓二溴化物。产物的结构通过NMR光谱法来证实：1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 8.62 (4H,bs), 5.34 (2H, bs), 3.67 (4H, bs), 3.29 (4H, bs), 和3.07 (4H, bs) ppm。
实施例2：合成N,N'-双{2-[(9Z)-十八碳-9-烯酰氧基]乙基}乙烷-1,2-二胺鎓二 溴化物
通过用新鲜制备的油酰氯酰化N,N'-双(2-羟乙基)乙烷-1,2-二胺鎓二溴化物来制备N,N'-双{2-[(9Z)-十八碳-9-烯酰氧基]乙基}乙烷-1,2-二胺鎓二溴化物。
通过将油酸（9.0克，0.0319摩尔，99%纯度）溶解在20毫升二氯甲烷中，接着在20℃下添加草酰氯（8.08克，0.064摩尔）来制备油酰氯。在添加后，该反应混合物搅拌60分钟。在30℃下在真空（750毫巴，逐渐至50毫巴）下蒸发二氯甲烷和过量的草酰氯以获得9.5克（0.0315摩尔，99%产率）无色油状的油酰氯。产物的结构通过NMR光谱法来证实：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ = 5.34 (2H, m), 2.88 (2H, t), 2.01 (4H, m), 1.71 (2H, m),1.31 (20H, m), 和0.88 (3H, t) ppm。
将如实施例1中所述制备的N,N'-双(2-羟乙基)乙烷-1,2-二胺鎓二溴化物（25克，0.0806摩尔）在20℃下添加到200毫升乙腈中以提供白色浆料。在加热至大约82℃后，经1小时向该反应混合物中添加新鲜制备的油酰氯（72.8克，0.242摩尔），接着在大约82℃下进一步搅拌3小时。在此过程中，气态氯化氢从该反应混合物中释放，其在洗气器中被吸收。在冷却至40℃后，该反应混合物用150毫升丙酮稀释以改善形成的沉淀物的过滤行为。在20℃下，将该浆料过滤并相继用丙酮（1×20毫升）、水（1×40毫升）和丙酮（2×25毫升）洗涤。剩余固体在40℃下在真空（5毫巴）下干燥以获得54.1克（0.0645摩尔，80%产率）灰白色固体形式的N,N'-双{2-[(9Z)-十八碳-9-烯酰氧基]乙基}乙烷-1,2-二胺鎓二溴化物。产物中溴化物/氯化物之比通过离子色谱法测定为18:1。产物的结构通过NMR光谱法来证实：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ = 9.50 (4H, bs), 5.34 (4H, m), 4.52 (4H, m), 3.81 (4H,bs), 3.45 (4H, bs), 2.47 (4H, m), 2.00 (8H, m), 1.62 (4H, m), 1.29 (40H, m),和0.88 (6H, m) ppm。
实施例3：合成N,N'-双{2-[(9Z)-十八碳-9-烯酰氧基]乙基}乙烷-1,2-二胺鎓二 氯化物
将N,N'-双{2-[(9Z)-十八碳-9-烯酰氧基]乙基}乙烷-1,2-二胺鎓二溴化物（42克，0.050摩尔） 溶解在氯仿（500毫升）中。在20℃下向该溶液中加入250毫升水和500毫升浓缩的氯化钠水溶液。通过搅拌一小时来搅动该反应混合物，随后将有机相与水层分离。预先离心（在3000至5000 RPM下）该反应混合物通常获得更好的相分离。该有机层以相同的方式再次用氯化钠水溶液处理（2×）。最后，有机层用水洗涤，在2克氯化钙上干燥，并在40℃下在真空（500毫巴，逐渐至20毫巴）下浓缩以获得31.9克（0.0425摩尔，85%）灰白色固体形式的N,N'-双{2-[(9Z)-十八碳-9-烯酰氧基]乙基}乙烷-1,2-二胺鎓二氯化物。产物的结构通过NMR光谱法来证实：1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 10.10 (4H, bs), 5.35 (4H, m),4.49 (4H, m), 3.69 (4H, bs), 3.38 (4H, m), 2.45 (4H, m), 1.99 (8H, m), 1.61(4H, m), 1.29 (40H, m), 和0.88 (6H, m) ppm。
发现用浓缩氯化钠水溶液第3次洗涤后获得的产物的溴化物/氯化物之比为1:180。
实施例4：合成1-[2-(9(Z)-十八烯酰氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯基)-3-(2-羟乙 基)氯化咪唑啉鎓
将N,N'-双{2-[(9Z)-十八碳-9-烯酰氧基]乙基}乙烷-1,2-二胺鎓二氯化物（20克，0.0266摩尔）溶解在氯仿（160毫升）和甲醇（40毫升）的混合物中，随后向该混合物中加入3Å分子筛（5克）。将该反应混合物加热至大约54℃并搅拌24小时。该反应混合物随后冷却至室温并过滤以除去固体。在真空（500毫巴，逐渐至5毫巴）中在40℃下将滤液浓缩以获得淡黄色蜡状固体。粗产物用30毫升丙酮处理并在40℃下搅拌30分钟。将所得浆料过滤，滤液在真空下再次浓缩以获得14.4克（0.0207摩尔，78%产率）无色蜡状固体形式的1-[2-(9(Z)-十八烯酰氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯基)-3-(2-羟乙基)氯化咪唑啉鎓。产物的结构通过NMR光谱法来证实：1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 6.12 (1H, bs), 5.34 (4H, m), 4.34 (2H,m), 4.09 (4H, s), 3.87 (2H, m), 3.77 (2H, m), 3.52 (2H, m), 2.78 (2H, m),2.32 (2H, m), 2.00 (8H, m), 1.59 (4H, m), 1.30 (40H, m), 和0.88 (6H, m) ppm。
实施例5：在添加碱的情况下合成(1-[2-(9(Z)-十八烯酰氧基)乙基]-2-(8(Z)-十 七烯基)-3-(2-羟乙基)氯化咪唑啉鎓)
将N,N'-双{2-[(9Z)-十八碳-5-烯酰氧基]乙基}乙烷-1,2-二胺鎓二氯化物（140克，0.186摩尔）和碳酸氢钠（15.68克，0.205摩尔）在20℃下悬浮在氯仿（1120毫升）和甲醇（280毫升）的混合物中。将该反应混合物加热至大约50-52℃的温度并搅拌5小时。随后在真空（40℃；150毫巴）下浓缩该混合物以除去溶剂并提供残余物（196克）。粗产物残余物溶解在丙酮（1120毫升）中并随后加入活性炭（28克，已经在120℃下干燥），悬浮液在室温下搅拌30分钟。将所得浆料过滤，滤饼用丙酮（150毫升）洗涤。合并的澄清黄色滤液在真空（40℃；4毫巴）下浓缩以提供120.3克（0.173摩尔，92.7%产率）的(1-[2-(9(Z)-十八烯酰氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯基)-3-(2-羟乙基)氯化咪唑啉鎓)。
实施方案
为了进一步说明，下面显示本公开的附加非限制性实施方案。
实施方案A1是制备式（I）的化合物的方法
其中R是直链、脂族、饱和或不饱和的11至29个碳原子的烃基。该方法包括：使式（II）的化合物与卤化氢（HX）反应以提供式（III）的化合物，其中X是Cl、Br或I；
使式（III）的化合物与酰卤[RC(O)Y]（其中Y选自Cl、Br、F和I）或羧酸酐[RC(O)OC(O)R2]（其中R如对式(I)所定义，并且R2是直链或支链的、脂族的、饱和或不饱和的1至29个碳原子的烃基）反应以提供式（IV）的化合物；和
将式（IV）的化合物加热以提供式（I）的化合物
。
实施方案A2是实施方案A1的方法，其中当式（III）的化合物与酰卤[RC(O)Y]反应，并且X不为Cl且提供式（IVa）的化合物时，该方法进一步包括用氯化钠的水溶液洗涤式（IVa）的化合物以提供式（IVb）的化合物
。
实施方案A3是实施方案A1的方法，其中当式（III）的化合物与羧酸酐[RC(O)OC(O)R2]或酰卤[RC(O)Y]反应且X = Cl时，提供式（IVb）的化合物。
实施方案A4是实施方案A2或A3的方法，其中式（III）的化合物在不存在酸催化剂的情况下与酰卤或羧酸酐反应。
实施方案A5是实施方案A2或A3的方法，其中式（III）的化合物在不存在选自对甲苯磺酸、苯磺酸、磺基乙酸、磷酸和三氯化磷的酸催化剂的情况下与酰卤或羧酸酐反应。
实施方案A6是实施方案A1至A5任一者的方法，其中式（II）的化合物在进一步包含有机溶剂的反应混合物中与卤化氢（HX）反应。
实施方案A7是实施方案A6的方法，其中该有机溶剂选自C2-C6羧酸、C2-C6腈、C1-C6醇、C2-C10醚、C3-C6乙酸烷基酯、C3-C10酮、C5-C8脂族烃、C1-C6氯化烃、C3-C8碳酸烷基酯、环丁砜、二甲亚砜、甲苯、氯苯及其组合。
实施方案A8是实施方案A7的方法，其中该有机溶剂选自乙酸、丙酸、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、丙酮、甲乙酮、己烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、碳酸亚丙酯、环丁砜、二甲亚砜、甲苯、氯苯及其组合。
实施方案A9是实施方案A8的方法，其中该有机溶剂选自乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯及其组合。
实施方案A10是实施方案A1至A9任一者的方法，其中式（II）的化合物与卤化氢在大约0℃至大约60℃的温度下反应。
实施方案A11是实施方案A10的方法，其中该温度为大约10℃至大约30℃。
实施方案A12是实施方案A1至A11任一者的方法，其中R2是C1-C10直链或支链的脂族烃。
实施方案A13是实施方案A1至A11任一者的方法，其中R2是C3-C10支链脂族烃。
实施方案A14是实施方案A1至A13任一者的方法，其中式（III）的化合物与酰卤[RC(O)Y]反应，其中R是C11-C29直链烃基，并且Y是Cl或Br。
实施方案A15是实施方案A14的方法，其中R是C12-C25直链、脂族、饱和或不饱和的烃基。
实施方案A16是实施方案A14的方法，其中该酰卤是油酰氯。
实施方案A17是实施方案A1至A13任一者的方法，其中式（III）的化合物与羧酸酐[RC(O)C(O)R2]反应，其中R是C11-C29直链饱和或不饱和的脂族烃基，并且R2是C1-C10直链或支链的脂族烃。
实施方案A18是实施方案A17的方法，其中R是C12-C25直链饱和或不饱和的烃基。
实施方案A19是实施方案A1至A18任一者的方法，其中式（III）的化合物在进一步包含有机溶剂的反应混合物中与羧酸酐[RC(O)OC(O)R2]或酰卤[RC(O)Y]反应。
实施方案A20是实施方案A19的方法，其中该有机溶剂选自C2-C6腈、C2-C10醚、C3-C6乙酸烷基酯、C3-C10酮、C5-C8脂族烃、C1-C6氯化烃、C3-C8碳酸烷基酯、环丁砜、二甲亚砜、甲苯、氯苯及其组合。
实施方案A21是实施方案A20的方法，其中该有机溶剂选自乙腈、丙腈、二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、丙酮、甲乙酮、己烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、碳酸亚丙酯、环丁砜、二甲亚砜、甲苯、二氯苯及其组合。
实施方案A22是实施方案A21的方法，其中该有机溶剂包含乙腈、丙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃及其组合。
实施方案A23是实施方案A1至A22任一者的方法，其中式（III）的化合物与羧酸酐或酰卤在大约0℃至大约120℃的温度下反应。
实施方案A24是实施方案A23的方法，其中该温度为大约20℃至大约120℃。
实施方案A25是实施方案A24的方法，其中该温度为大约40℃至大约85℃。
实施方案A26是实施方案A2至A25任一者的方法，其中式（IVa）的化合物与氯化钠水溶液接触以提供式（IVb）的化合物。
实施方案A27是实施方案A26的方法，其中式（IVa）的化合物在进一步包含有机溶剂的反应混合物中与氯化钠水溶液接触。
实施方案A28是实施方案A27的方法，其中该有机溶剂选自C2-C6腈、C2-C10醚、C3-C6乙酸烷基酯、C3-C10酮、C5-C8脂族烃、C1-C6氯化烃、甲苯、氯苯及其组合。
实施方案A29是实施方案A28的方法，其中该有机溶剂选自乙腈、丙腈、二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲基叔丁基醚、丙酮、甲乙酮、己烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、氯苯及其组合。
实施方案A30是实施方案A29的方法，其中该有机溶剂包含二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲苯及其组合。
实施方案A31是实施方案A27至A30任一者的方法，其中式（IVa）的化合物在大约0℃至大约60℃的温度下与氯化钠水溶液接触。
实施方案A32是实施方案A31的方法，其中该温度为大约10℃至大约30℃。
实施方案A33是实施方案A2至A32任一者的方法，其中在包含式（IVb）的化合物与有机溶剂的反应混合物中加热式（IVb）的化合物。
实施方案A34是实施方案A33的方法，其中该有机溶剂选自C2-C6腈、C1-C6醇、C2-C10醚、C3-C6乙酸烷基酯、C3-C10酮、C5-C8脂族烃、C1-C6氯化烃、C3-C8碳酸烷基酯、环丁砜、二甲亚砜、甲苯、氯苯及其组合。
实施方案A35是实施方案A34的方法，其中该有机溶剂选自乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、丙酮、甲乙酮、己烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、碳酸亚丙酯、环丁砜、二甲亚砜、甲苯、氯苯及其组合。
实施方案A36是实施方案A35的方法，其中该有机溶剂包含氯仿和甲醇。
实施方案A37是实施方案A33至A36任一者的方法，其中包含式（IVb）的化合物的反应混合物进一步包含碱。
实施方案A38是实施方案A37的方法，其中该碱是弱碱。
实施方案A39是实施方案A38的方法，其中该碱是碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、叔胺或其混合物。
实施方案A40是实施方案A33至A39任一者的方法，其中包含式（IVb）的化合物和有机溶剂的反应混合物进一步包含干燥剂，所述干燥剂选自分子筛、氯化钙、硫酸镁、硫酸钠、活性炭或其组合。
实施方案A41是实施方案A33至A40任一者的方法，其中将包含式（IVb）的化合物和有机溶剂的反应混合物加热到大约20℃至大约100℃的温度。
实施方案A42是实施方案A41的方法，其中将包含式（IVb）的化合物和有机溶剂的反应混合物加热到大约40℃至大约80℃的温度。
实施方案A43是实施方案A42的方法，将包含式（IVb）的化合物和有机溶剂的反应混合物加热到大约50℃至大约70℃的温度。
实施方案A44是实施方案A1至A43任一者的方法，其中加热式（IV）的化合物形成包含式（I）的化合物的产物混合物，并且该方法进一步包括过滤该产物混合物以形成固体级分和包含式（I）的化合物的滤液。
实施方案A45是实施方案A44的方法，其中式（I）的化合物从产物混合物滤液中回收，并通过用溶剂洗涤、通过重结晶或通过色谱法来纯化。
实施方案A46是实施方案A44的方法，其中该产物混合物滤液用溶剂洗涤以形成浆料，并且产物式（I）的化合物通过过滤从该浆料中回收，该产物具有至少95%的纯度。
实施方案A47是实施方案A44的方法，其中该产物混合物滤液通过硅胶柱，并且回收产物式（I）的化合物，该产物具有至少95%的纯度。
实施方案A48是实施方案A1至A47任一者的方法，其中式（I）的化合物是1-[2-(9(Z)-十八烯酰氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯基)-3-(2-羟乙基)氯化咪唑啉鎓（DOTIM）：
。
实施方案B1是制备式（I）的化合物的方法
其中R是直链、脂族、饱和或不饱和的11至29个碳原子的烃基，该方法包括：
在包含有机溶剂和碱的反应混合物中加热式（IV）的化合物以提供式（I）的化合物
其中R如上对式(I)所定义，且X是Cl、Br或I。
实施方案B2是实施方案B1的方法，进一步包括用氯化钠的水溶液洗涤其中X不为Cl的式（IVa）的化合物以提供式（IVb）的化合物，并且该反应混合物包含式（IVb）的化合物
。
实施方案B3是实施方案B1或B2的方法，其中该碱是弱碱。
实施方案B4是实施方案B1至B3任一者的方法，其中该碱是碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、叔胺或其混合物。
当介绍本发明的要素或其优选实施方案时，冠词“一个”、“一种”、“该”和“所述”意在指存在一个或多个该要素。术语“包含”、“包括”和“具有”意在指可以存在除列举的要素之外的附加要素。
鉴于上述内容，可以看出，实现本发明的多个目的，并取得其它有利结果。
由于可以在上述组合物和方法中进行各种改变而不背离本发明的范围，包含在上面的说明书中和本文中提供的所有事项应被解释为说明性的而非限制性含义。

Claims (25)

1.制备式（I）的化合物的方法
其中R是直链、脂族、饱和或不饱和的11至29个碳原子的烃基，所述方法包括：使式（II）的化合物与卤化氢（HX）反应以提供式（III）的化合物，其中X是Cl、Br或I；
使式（III）的化合物与以下物质反应：酰卤[RC(O)Y]，其中Y选自Cl、Br、F和I，或羧酸酐[RC(O)OC(O)R2]，其中R如上对式(I)所定义并且R2是直链或支链的、脂族的、饱和或不饱和的1至29个碳原子的烃基，以提供式（IV）的化合物；和
将式（IV）的化合物加热以提供式（I）的化合物
。
2.权利要求1的方法，其中当式（III）的化合物与酰卤[RC(O)Y]反应，并且X不为Cl且提供式（IVa）的化合物时，所述方法进一步包括用氯化钠的水溶液洗涤式（IVa）的化合物以提供式（IVb）的化合物
。
3.权利要求1的方法，其中当式（III）的化合物与羧酸酐[RC(O)OC(O)R2]或酰卤[RC(O)Y]反应且X = Cl时，提供式（IVb）的化合物。
4.权利要求2或3的方法，其中式（III）的化合物在不存在酸催化剂的情况下与酰卤或羧酸酐反应。
5.权利要求2或3的方法，其中式（III）的化合物在不存在选自对甲苯磺酸、苯磺酸、磺基乙酸、磷酸和三氯化磷的酸催化剂的情况下与酰卤或羧酸酐反应。
6.权利要求1至5任一项的方法，其中式（II）的化合物在进一步包含有机溶剂的反应混合物中与卤化氢（HX）反应，所述有机溶剂选自C2-C6羧酸、C2-C6腈、C1-C6醇、C2-C10醚、C3-C6乙酸烷基酯、C3-C10酮、C5-C8脂族烃、C1-C6氯化烃、C3-C8碳酸烷基酯、环丁砜、二甲亚砜、甲苯、氯苯及其组合。
7.前述权利要求任一项的方法，其中式（II）的化合物与卤化氢在大约0℃至大约60℃的温度下反应。
8.前述权利要求任一项的方法，其中R2是C1-C10直链或支链的脂族烃。
9.前述权利要求任一项的方法，其中式（III）的化合物与酰卤[RC(O)Y]反应，其中R是C11-C29直链烃基，并且Y是Cl或Br。
10.权利要求1至8任一项的方法，其中式（III）的化合物与羧酸酐[RC(O)C(O)R2]反应，其中R是C11-C29直链饱和或不饱和的脂族烃基，并且R2是C1-C10直链或支链的脂族烃。
11.前述权利要求任一项的方法，其中式（III）的化合物在进一步包含有机溶剂的反应混合物中与羧酸酐[RC(O)OC(O)R2]或酰卤[RC(O)Y]反应，所述有机溶剂选自C2-C6腈、C2-C10醚、C3-C6乙酸烷基酯、C3-C10酮、C5-C8脂族烃、C1-C6氯化烃、C3-C8碳酸烷基酯、环丁砜、二甲亚砜、甲苯、氯苯及其组合。
12.前述权利要求任一项的方法，其中式（III）的化合物与羧酸酐或酰卤在大约0℃至大约120℃的温度下反应。
13.权利要求2至12任一项的方法，其中式（IVa）的化合物与氯化钠水溶液接触以提供式（IVb）的化合物。
14.权利要求13的方法，其中式（IVa）的化合物在进一步包含有机溶剂的反应混合物中与氯化钠水溶液接触，所述有机溶剂选自C2-C6腈、C2-C10醚、C3-C6乙酸烷基酯、C3-C10酮、C5-C8脂族烃、C1-C6氯化烃、甲苯、氯苯及其组合。
15.权利要求14的方法，其中式（IVa）的化合物在大约0℃至大约60℃的温度下与氯化钠水溶液接触。
16.权利要求2至15任一项的方法，其中在包含式（IVb）的化合物与有机溶剂的反应混合物中加热式（IVb）的化合物，并且所述有机溶剂选自C2-C6腈、C1-C6醇、C2-C10醚、C3-C6乙酸烷基酯、C3-C10酮、C5-C8脂族烃、C1-C6氯化烃、C3-C8碳酸烷基酯、环丁砜、二甲亚砜、甲苯、氯苯及其组合。
17.权利要求16的方法，其中包含式（IVb）的化合物的反应混合物进一步包含弱碱，所述弱碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、叔胺或其混合物。
18.权利要求16或17的方法，其中包含式（IVb）的化合物和有机溶剂的反应混合物进一步包含干燥剂，所述干燥剂选自分子筛、氯化钙、硫酸镁、硫酸钠、活性炭或其组合。
19.权利要求16至18任一项的方法，其中将包含式（IVb）的化合物和有机溶剂的反应混合物加热到大约20℃至大约100℃的温度。
20.前述权利要求任一项的方法，其中加热式（IV）的化合物形成包含式（I）的化合物的产物混合物，并且所述方法进一步包括过滤所述产物混合物以形成固体级分和包含式（I）的化合物的滤液。
21.权利要求20的方法，其中式（I）的化合物从产物混合物滤液中回收，并通过用溶剂洗涤、通过重结晶或通过色谱法来纯化。
22.前述权利要求任一项的方法，其中式（I）的化合物是1-[2-(9(Z)-十八烯酰氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯基)-3-(2-羟乙基)氯化咪唑啉鎓（DOTIM）：
。
23.制备式（I）的化合物的方法
其中R是直链、脂族、饱和或不饱和的11至29个碳原子的烃基，所述方法包括：
在包含有机溶剂和碱的反应混合物中加热式（IV）的化合物以提供式（I）的化合物
其中R如上对式(I)所定义，且X是Cl、Br或I。
24.权利要求23的方法，进一步包括用氯化钠的水溶液洗涤其中X不为Cl的式（IVa）的化合物以提供式（IVb）的化合物，并且所述反应混合物包含式（IVb）的化合物
。
25.权利要求23或24的方法，其中所述碱是弱碱，所述弱碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、叔胺或其混合物。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995014380A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 Megabios Corporation Amphiphilic imidazolinium derivatives
US20100280248A1 (en) * 2005-03-02 2010-11-04 Abbott Laboratories Novel compounds that are useful for improving pharmacokinetics
WO2010126978A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-04 Juvaris Biotherapeutics, Inc. Methods for the preparation of amphiphilic nitrogen containing imidazolinium derivative compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5830878A (en) 1995-06-07 1998-11-03 Megabios Corporation Cationic lipid: DNA complexes for gene targeting
US6121457A (en) * 1997-11-14 2000-09-19 Megabios Corporation Compositions and methods using novel substituted imidazolium lipids
GB0201165D0 (en) * 2002-01-18 2002-03-06 Unilever Plc Azetidinium modidfied poymers and fabric treatment composition

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995014380A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 Megabios Corporation Amphiphilic imidazolinium derivatives
US20100280248A1 (en) * 2005-03-02 2010-11-04 Abbott Laboratories Novel compounds that are useful for improving pharmacokinetics
WO2010126978A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-04 Juvaris Biotherapeutics, Inc. Methods for the preparation of amphiphilic nitrogen containing imidazolinium derivative compounds

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