CN107759603A - 一种杂环化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学医药技术领域，具体涉及以优地那非为代表的一类杂环化合物的制备方法。本发明要解决的技术问题是现有合成方法的生产成本高、收率低、废酸废气的处理量大，存在安全隐患。本发明解决上述技术问题的方案是提供一种杂环化合物的制备方法，包括以下步骤：1、起始原料A在有机溶剂和碱的作用下，反应生成中间体1；2、中间体1与磺化剂反应，生成中间体2；3、中间体2与起始原料B在有机溶剂中反应，得到终产物式I化合物。本发明提供的制备方法，所需原料易得，价格低廉，避免了昂贵的耦合试剂，提高了下步磺化反应的选择性，产品收率和纯度高，反应条件温和，利于车间生产放大。
Description
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，具体涉及一种杂环化合物的制备方法。
背景技术
勃起功能障碍(ED)是男性生殖系统发病率较高的疾病之一。随着老龄化步伐加快和当代社会的心理压力加大等原因，ED患者人数逐年攀升，因此,对于提高患者生活质量的良好治疗药物的需求日益迫切。
在多种ED疗法中，5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂使用方便、安全、有效，易被多数患者接受，目前作为抗ED的首选疗法。目前PDE-5抑制剂类产品主要包括西地那非、伐地那非，他达拉非，阿伐那非、优地那非，米罗那非是上市抗ED治疗一线用药最集中的类型，其中多种都属于吡唑并嘧啶酮类杂环衍生物。
其中，具有吡唑并嘧啶酮杂环结构的优地那非是东亚制药株式会社研发的口服磷酸二酯酶5抑制剂(PDE5I)，用于治疗勃起功能障碍(ED)，2005年在韩国上市，后又在俄罗斯、中东、拉丁美洲和印度上市。由于优地那非对勃起功能障碍的显著功效以及小的副作用，成为研究热点。优地那非的化学结构式如式I’所示，其化学名称为5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮。
中国专利CN1325398A公开了一种优地那非的制备方法，包括以下步骤：
1将5-(氯磺酰基)-2-丙氧基苯甲酸与N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷在适当的温度和溶剂下反应，生成磺酰胺；
2然后在耦合试剂或者活化试剂条件下，与吡唑胺反应得到羧酰胺；
3在碱性条件下关环生成吡唑并嘧啶酮，即得到产物优地那非。
该方法的反应路线如下所示：
然而，上述方法存在一些缺点：
1、在步骤1构建磺酰胺时，生成的磺酰胺中间体水溶性大，难以分离提纯，导致反应收率低，从而降低了本方法的总收率，本方法的总收率约不大于30％，并且该中间体需要多次纯化才能获得高纯度的产物优地那非，收率低，且不利于药品质量控制；
2、在步骤2构建羧酰胺的反应时，需要昂贵的耦合试剂或活化剂，例如三氯苯甲酰氯和EEDQ(N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,3-二氢喹啉)，极大的增加了生产成本；
3、N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷(起始原料B’)也是比较昂贵的原料，其在步骤1中使用，增加了其用量，从而也增加了成本；
4、起始原料5-(氯磺酰基)-2-丙氧基苯甲酸的制备需要氯磺酸，将氯磺酸用到了靠前的步骤，增加了其用量，为工业化大生产废酸废气的处理和安全性带来了隐患。
基于解决上述方法的缺点的需求，中国专利CN1441802A公开了另一种制备优地那非的方法，包括以下步骤：
1将羧酰胺起始原料2-甲基-4-(2-丙氧基苯甲酰基氨基)-5-丙基-2H-吡唑-3-羧酰胺)进行氯磺化生成磺酰氯；
2再与吡咯烷胺反应构建磺酰胺；
3最后在碱性条件下关环生成，即目标产物优地那非。
该方法的反应路线的流程如下所示：
该方法虽然克服了中国专利CN1325398A公开的方法中磺酰胺中间体水溶性大难以分离纯化影响收率、并且需要昂贵的耦合试剂或活化剂的缺陷，但是仍然存在昂贵的起始原料B在前面的步骤使用，增加用量从而增加成本，以及氯磺酸用在前面的步骤，增加用量从而为工业化生产废酸废气的处理和安全性带来了隐患的缺陷；并且进一步地，该方法还存在步骤1的氯磺化时活性位点多，副反应多，步骤2得到的中间体需要多次分离纯化才能得到高纯度的产物优地那非，不利于生产的方法以及药品质量的控制的缺陷。
因此，有必要开发出一种能够高产率高纯度地合成包括优地那非在内的吡啶并嘧啶酮类杂环化合物的新方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有合成方法的生产成本高、收率低、不利于药品质量控制、存在安全隐患的问题。
本发明解决上述技术问题的方案是提供一种杂环化合物的制备方法，所述杂环化合物的结构如式I所示：
其中，R1、R2、R3分别独立地选自C1-C6烷基，R4表示被苯基、杂环基取代的C1-C10烷基、未取代的C1-C10烷基。
该方法包括以下步骤：
步骤1：起始原料A在有机溶剂和碱的作用下，反应生成中间体1。
其中，R4是被吡啶基、吡咯基取代的C1-C10烷基。
其中，杂环化合物的结构如式I’所示：
进一步地，本发明提供的制备方法，还包括以下步骤：
步骤2：中间体1与磺化剂反应，生成中间体2；
步骤3：中间体2与起始原料B在有机溶剂中反应，得到式I化合物。
进一步地，本发明提供的制备方法，其中杂环化合物为优地那非(即式I’化合物)，该方法的步骤如下所示：
上述制备方法，包括以下步骤：
1起始原料A’在有机溶剂和碱的作用下，反应生成中间体1’；
2中间体1’与磺化剂反应，生成中间体2’；
3中间体2’与起始原料B’在有机溶剂中反应，得到优地那非(即式I’化合物)。
上述制备方法中，步骤1所述的碱为醇的金属盐、氨的金属盐、碱或碱土金属氢化物、氢氧化物或碳酸盐中的至少一种。
优选的，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或氨基钠中的至少一种，例如任意一种或多种的混合物。
上述制备方法中，步骤1所述碱与起始原料A的摩尔比为0.5︰1～3︰1。优选的，所述碱与起始原料A的用量摩尔比为1︰1～2︰1。
上述制备方法中，步骤1所述的有机溶剂为碳原子个数不大于4的醇类溶剂、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮中的任意一种或多种。
上述制备方法中，步骤1所述反应的温度为40℃以上。进一步优选的，上述优地那非的制备方法中，步骤1所述反应的温度为40℃至步骤1有机溶剂的沸点。
上述制备方法中，步骤2所述的磺化剂为氯磺酸或氯磺酸/氯化亚砜混合物；所述氯磺酸/氯化亚砜混合物中氯磺酸与氯化亚砜的体积比为1:0～1：2。
上述制备方法中，步骤2所述磺化剂的用量为，按每克中间体1计算，磺化剂1～5mL。
上述制备方法中，步骤2所述反应的温度为-10℃～50℃。
上述制备方法中，步骤3所述起始原料B与中间体1的摩尔比为1︰1～3︰1。进一步优选的，所述起始原料B与中间体1的摩尔比为1.2︰1～2︰1。
上述制备方法中，步骤3所述的有机溶剂为非质子溶剂。进一步优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中的任意一种或多种。
上述制备方法中，步骤3所述反应的温度为-10℃～40℃。
另一方面，本发明还提供了一种提高产品收率和纯度的方法，其特征在于，根据上述制备方法合成式I化合物。
另一方面，本发明还提供了上述中间体1在制备高收率高纯度的杂环化合物中的用途，其特征在于，所述杂环化合物的结构如式I所示：
其中，高收率高纯度是指步骤3得到终产物反应的收率为74％以上，终产物纯度为99％以上。
另外，上述制备方法中，所述的起始原料A’的制备可以采用常规方法制备得到。例如，可由对应的丙氧基苯甲酸和吡唑胺缩合制备而得。以下提供一种合成起始原料A’的反应路线：
在本发明提供的一个示例性实施例中，通过丙氧基苯甲酸与二氯亚砜反应制备酰氯，然后与吡唑胺对接反应生成起始原料A’。
起始原料A’的来源广泛，制备过程中也不需要耦合试剂，制备成本低廉。
本发明以起始原料A为原料，先进行分子内关环生成吡唑并嘧啶酮即中间体1，然后经磺化反应生成磺酰氯即中间体2，进而与起始原料B吡咯烷胺反应构建磺酰胺结构片段，获得目标产物。
本发明的有益效果在于：
1、所需的原料易得，价格低廉，避免了昂贵的耦合试剂的使用；
2、本发明创造性地首先进行关环生成吡唑并嘧啶酮，钝化了化合物活性，提高了下步磺化反应的选择性，产品收率和纯度高，使药品的安全性得到了保证；
3、本发明提供的方法反应条件温和，利于车间生产放大；
4、本发明创造性地把价格昂贵起始原料B’即吡咯烷胺放在了反应路线的末端，控制了生产成本；
5、本发明创造性地把磺化反应设计在反应的末端，减少了磺化剂的使用量，减轻了工业化大生产中磺化过程的酸性废水、废气的环保压力，保证了安全性。
具体实施方式
下面以优地那非为例，具体描述本发明杂环化合物的制备方法：
步骤1：起始原料A’在有机溶剂和碱的作用下，反应生成中间体1’；
所述的碱为醇的金属盐、氨的金属盐、碱或碱土金属氢化物、氢氧化物或碳酸盐中的任意一种或多种，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或氨基钠中的任意一种或多种，例如一种或两种以上混合物；
所述碱与起始原料A’的摩尔比为0.5︰1～3︰1，优选的为1︰1～2︰1；
所述的有机溶剂为碳原子个数不大于4的醇类溶剂(如乙醇、异丙醇)、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮中的任意一种或多种；
反应的温度为40℃以上，优选为40℃至上述有机溶剂的沸点；
可以从反应混合物中分离或分离纯化出中间体1进行下一反应步骤2；
步骤2：中间体1’与磺化剂反应，生成中间体2’；
所述磺化剂为氯磺酸或氯磺酸/氯化亚砜混合物；所述氯磺酸/氯化亚砜混合物中氯磺酸:氯化亚砜的体积比为1:0～1︰2；
所述磺化剂的用量为每克中间体1’需磺化剂1～5mL；
所述反应的温度为-10℃～50℃；
可以从反应混合物中分离或分离纯化出中间体2进行下一反应步骤3；
步骤3：中间体2’与起始原料B’在有机溶剂中反应，得到优地那非；
所述起始原料B’与中间体1’的摩尔比为1︰1～3︰1，优选为1.2︰1～2︰1。
所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中的任意一种或多种；
所述反应的温度为-10℃～40℃。
本方法创造性地以起始原料A’为原料，先进行分子内关环生成吡唑并嘧啶酮即中间体1’，然后经磺化反应生成磺酰氯即中间体2’，进而与起始原料B’吡咯烷胺反应构建磺酰胺结构片段，获得目标产物优地那非。
本制备工艺所需原料易得，反应路线收率高、纯度高；首先进行关环反应钝化了中间体活性，后期磺化反应选择性高，提高了收率，控制了中间体质量；把氯磺化和N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷即起始原料B’放在了反应末端，首先避免了磺化剂的大量使用，减轻了工业化大生产中磺化过程中酸性废水、废气的环保压力；由于N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷即起始原料B’价格昂贵，放在反应的末端降低了成本，并且在研究过程中发现采取先关环后磺化、对接酰胺的步骤在收率和产品质量方面较现有技术具有显著的进步。
本发明的化合物的分子结构可以通过如下方式来证实：红外光谱(IR)，紫外光谱(UV)，核磁共振谱(NMR)，质谱和元素分析。
具体反应条件详述于以下两个实施例中，下述实施例的反应条件不理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1
步骤1起始原料A’在有机溶剂和碱的作用下生成中间体1’：
依次加入34.4g(0.1mol)起始原料A’、叔丁醇172mL，然后分批次加入22.4g(0.2mol)叔丁醇钾，回流反应，TLC检测原料点消失。反应结束后冷却至20～25℃，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相45℃减压浓缩至干，用甲基叔丁基醚打浆，抽滤，45℃烘干得白色固体26.1g(纯度99.48％，各单杂均小于0.10％，收率80.1％)。
1H-NMR：1.004-1.040(t，3H)，1.162-1.200(t，3H)，1.388-1.502(m，2H)，1.960-2.012(m，2H)，2.899-2.937(t，2H)，4.126-4.158(t，2H)，4.255(s，1H)，6.991-7.012(d，1H)，7.091-7.129(t，1H)，7.399-7.438(t，1H)，8.442-8.462(d，1H)，11.162(s，1H)。
步骤2：中间体1’与磺化剂反应生成中间体2’：
冰盐浴中，加入43mL氯磺酸，13mL氯化亚砜，冷却至-10℃，分批加入26g中间体1’，加料完毕后，升至25℃搅拌反应，TLC检测判断反应结束后停止反应。反应液加入到520g冰和260g水的混合物中淬灭反应，有白色固体析出，搅拌20分钟，抽滤，滤饼用130mL水淋洗；滤饼用390mL二氯甲烷溶解，用260mL水洗涤，得到的中间体2’的二氯甲烷溶液直接投入下一步。
3中间体2’与起始原料B’在有机溶剂中生成目标产物优地那非：
把上一步得到的中间体2’的二氯甲烷溶液，冷却至10℃以下，滴加起始原料B即N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷(以摩尔比计算，起始原料B︰中间体1＝1︰1，滴加完毕后，升至25℃反应1h。加入260mL水淬灭反应，用130mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用130mL10％碳酸氢钠水溶液洗涤一次，130mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，45℃减压浓缩，得白色块状固体，用260mL乙酸乙酯重结晶，45℃真空干燥，得30.6g白色优地那非固体(纯度99.52％，收率74.1％)。
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实施例2
1起始原料A’在有机溶剂和碱的作用下生成中间体1’：
依次加入34.4g(0.1mol)起始原料A、乙醇100mL，然后分批次加入8g(0.2mol)氢氧化钠，回流反应，TLC检测原料点消失。反应结束后冷却至室温，加入水淬灭反应，盐酸调节pH至中性，析出白色固体，抽滤，45℃烘干得白色固体31.2g(中间体1，收率96％，纯度99.78％，最大单杂小于0.10％)。
2中间体1’与磺化剂反应生成中间体2’：
冰盐浴中，加入52mL氯磺酸，冷却至-5℃，分批加入26g中间体1，加料完毕后，升至25℃搅拌反应，TLC检测判断反应结束后停止反应。反应液加入到520g冰、260g水、390mL二氯甲烷中淬灭原位溶解，二氯甲烷层用260mL水洗涤，得到的中间体2’的二氯甲烷溶液直接投入下一步。
3中间体2’与起始原料B’在有机溶剂中生成目标产物优地那非：
把上一步得到的中间体2’的二氯甲烷溶液，冷却至10℃以下，滴加起始原料B’即N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷(以摩尔比计算，起始原料B︰中间体1＝1.2︰1，滴加完毕后，升至30℃反应1h。加入260mL水淬灭反应，用130mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用130mL10％碳酸氢钠水溶液洗涤一次，130mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，45℃减压浓缩，得白色块状固体，用260mL乙酸乙酯重结晶，45℃真空干燥，得32.2g白色优地那非固体(纯度99.62％，收率78％)。
实施例3
1起始原料A’在有机溶剂和碱的作用下生成中间体1’：
依次加入34.4g(0.1mol)起始原料A’、100mL二甲基甲酰胺(DMF)，然后分批次加入1.2g(0.05mol)氢化钠(NaH)，40℃反应至TLC检测原料点消失。反应结束后加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，45℃减压浓缩至干，甲基叔丁基醚打浆，抽滤，45℃烘干得白色固体28.3g(纯度99.78％，各单杂均小于0.10％，收率87.0％)。
2中间体1’与磺化剂反应生成中间体2’：
冰盐浴中，加入13mL氯磺酸，13mL氯化亚砜，冷却至0℃，分批加入26g中间体1’，加料完毕后，升至25℃搅拌反应，TLC检测判断反应结束后停止反应。反应液加入到520g冰和260g水的混合物中淬灭反应，有白色固体析出，搅拌20分钟，抽滤，滤饼用130mL水淋洗；滤饼用390mL乙酸乙酯溶解，用260mL水洗涤，得到的中间体2’的乙酸乙酯溶液直接投入下一步。
3中间体2’与起始原料B’在有机溶剂中生成目标产物优地那非：
把上一步得到的反应液冷却至10℃以下，滴加起始原料B’即N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷(以摩尔比计算，起始原料B’：中间体1＝1.5：1，滴加完毕后，升至35℃反应1h。加入260mL水淬灭反应，用130mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用130mL10％碳酸氢钠水溶液洗涤一次，130mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，45℃减压浓缩至干，得白色块状固体，用260mL乙酸乙酯重结晶，45℃真空干燥，得33.0g白色优地那非固体(纯度99.78％，收率80.0％)。
实施例4
1起始原料A’在有机溶剂和碱的作用下生成中间体1’：
依次加入34.4g(0.1mol)起始原料A’、甲醇mL，然后分批次加入31.8g(0.3mol)碳酸钠，回流反应至TLC检测原料点消失。反应结束后冷却至20～25℃，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，45℃减压浓缩至干，用甲基叔丁基醚打浆，抽滤，45℃烘干得白色固体27.8g(纯度99.75％，各单杂均小于0.10％，收率85.2％)。
2中间体1’与磺化剂反应生成中间体2’：
冰盐浴中，加入26mL氯磺酸，冷却至10℃，分批加入26g中间体1’，加料完毕后，升至25℃搅拌反应，TLC检测判断反应结束后停止反应。反应液加入到520g冰和260g水的混合物中淬灭反应，有白色固体析出，搅拌20分钟，抽滤，滤饼用130mL水淋洗；滤饼用200mL二氯甲烷、100mL四氢呋喃溶解，用260mL水洗涤，得到的中间体2的二氯甲烷溶液直接投入下一步。
3中间体2’与起始原料B’在有机溶剂中生成目标产物优地那非：
把上一步得到的反应液冷却至10℃以下，滴加起始原料B’即N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷(以摩尔比计算，起始原料B︰中间体1＝2︰1，滴加完毕后，升至40℃反应1h。加入260mL水淬灭反应，用130mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用130mL10％碳酸氢钠水溶液洗涤一次，130mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，45℃减压浓缩至干，得白色块状固体，用260mL乙酸乙酯重结晶，45℃真空干燥，得33.8g白色优地那非固体(纯度99.82％，收率81.8％)。
实施例5
1)起始原料A’在有机溶剂和碱的作用下生成中间体1’；
依次加入34.4g(0.1mol)起始原料A’、二甲基亚砜150mL，然后加入11.2g(0.2mol)氢氧化钾，60℃反应至TLC检测原料点消失。反应结束后冷却至20～25℃，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，45℃减压浓缩至干，用甲基叔丁基醚打浆，抽滤，45℃烘干得白色固体27.6g(中间体1’，纯度99.68％，收率84.7％)。
2)中间体1’与磺化剂反应生成中间体2’；
冰盐浴中，加入52mL氯磺酸，26mL氯化亚砜，30℃下分批加入26g中间体1’，加料完毕后，升至30℃搅拌反应，TLC检测判断反应结束后停止反应。反应液加入到520g冰和260g水的混合物中淬灭反应，有白色固体析出，搅拌20分钟，抽滤，滤饼用130mL水淋洗；滤饼用390mL四氢呋喃溶解直接投入下一步。
3)中间体2’与起始原料B’在有机溶剂中生成目标产物优地那非
把上一步得到的反应液冷却至10℃以下，滴加起始原料B’即N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷(以摩尔比计算，起始原料B︰中间体1＝2.5︰1，滴加完毕后，升至25℃反应1h。加入2000mL水淬灭反应，析出白色固体，-5℃搅拌析晶2h后得33.9g白色优地那非固体(纯度99.80％，收率82％)。
实施例6
1起始原料A’在有机溶剂和碱的作用下生成中间体1’：
依次加入34.4g(0.1mol)起始原料A’、乙醇100mL，然后分批次加入乙醇钠6.8g(0.1mol)，50℃反应至TLC检测原料点消失。反应结束后冷却至20～25℃，加水淬灭反应，盐酸调节pH至中性析出产品，烘干得白色固体30.5g(纯度99.68％，收率93.6％)。
2中间体1’与磺化剂反应生成中间体2’：
冰盐浴中，加入26mL氯磺酸，13mL氯化亚砜，冷却至20℃，分批加入26g中间体1’，加料完毕后，升至25℃搅拌反应，TLC检测判断反应结束后停止反应。反应液加入到520g冰和260g水的混合物中淬灭反应，有白色固体析出，搅拌20分钟，抽滤，滤饼用130mL水淋洗；滤饼用390mL二氯甲烷溶解，用260mL水洗涤，得到的中间体2’的二氯甲烷溶液直接投入下一步。
3中间体2’与起始原料B’在有机溶剂中生成目标产物优地那非：
把上一步得到的反应液冷却至10℃以下，滴加起始原料B’即N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷(以摩尔比计算，起始原料B’︰中间体1＝3︰1，滴加完毕后，升至20℃反应1h。加入260mL水淬灭反应，用130mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用130mL10％碳酸氢钠水溶液洗涤一次，130mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，45℃减压浓缩至干，得白色块状固体，用260mL乙酸乙酯重结晶，45℃真空干燥，得35.1g白色优地那非固体(纯度99.72％，收率85％)。
对比实施例1
对比实施例1的优地那非的完整反应路线如下：
反应瓶置于冰盐浴中，加入15mL氯磺酸，冷却至-5℃，分批加入5g邻丙氧基苯甲酸(起始原料C)，加料完毕后，升至25℃搅拌反应，TLC检测判断反应结束后停止反应。反应液加入到75g冰、75g水中析出固体，抽滤收集得到1.2g磺酰氯中间体3直接用于下一步反应。
将上一步得到的1.2g磺酰氯中间体3溶于25mL二氯甲烷(DCM)中，冰水冷却至10℃以下，慢慢滴加起始原料B即N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷(以摩尔比计算，起始原料B︰中间体＝3︰1，滴加完毕后，升至20℃反应至完全。加入25mL水淬灭反应，分液，水相用30mL二氯甲烷提取6次，合并有机相，45℃减压浓缩至干，得黄色粘稠固体中间体4260mg。
对比实施例1的结果表明，该反应路线中，生成的磺酰胺中间体4水溶性很大，难以分离提纯，收率较低，没有必要再进一步进行反应得到优地那非。
本发明提供的制备工艺，所需原料易得，价格低廉，避免了使用昂贵的耦合试剂，提高了下步磺化反应的选择性，产品收率和纯度高，反应条件温和，利于车间生产放大。
Claims (10)
1.一种杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述杂环化合物的结构如式I所示：
其中，R1、R2、R3分别独立地选自C1-C6烷基，R4表示被苯基、杂环基取代的C1-C10烷基、未取代的C1-C10烷基，
该方法包括以下步骤：
步骤1：起始原料A在有机溶剂和碱的作用下，反应生成中间体1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，R4是被吡啶基、吡咯基取代的C1-C10烷基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，杂环化合物的结构如式I’所示：
4.根据权利要求1所述的制备方法，还包括以下步骤：
步骤2：中间体1与磺化剂反应，生成中间体2；
步骤3：中间体2与起始原料B在有机溶剂中反应，得到式I化合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，杂环化合物的结构如式I'所示，所述制备方法的反应路线：
所述制备方法包括以下步骤：
1、起始原料A’在有机溶剂和碱的作用下，反应生成中间体1’；
2、中间体1’与磺化剂反应，生成中间体2’；
3、中间体2’与起始原料B’在有机溶剂中反应，得到式I’化合物。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的制备方法，其特征在于：步骤1所述的碱为醇的金属盐、氨的金属盐、碱或碱土金属氢化物、氢氧化物或碳酸盐中的至少一种；优选的，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或氨基钠中的至少一种。
7.根据权利要求1-5任意一项所述的制备方法，其特征在于：步骤1所述的有机溶剂为碳原子个数不大于4的醇类溶剂、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮中的任意一种或多种。
8.根据权利要求1-5任意一项所述的制备方法，其特征在于：步骤2所述的磺化剂为氯磺酸或氯磺酸/氯化亚砜混合物；所述氯磺酸/氯化亚砜混合物中氯磺酸与氯化亚砜的体积比为1:0～1：2；优选的，所述磺化剂的用量为每克中间体1需磺化剂1～5mL。
9.一种提高产品收率和纯度的方法，其特征在于，根据权利要求1所述的制备方法合成式I化合物。
10.权利要求1所述的中间体1在制备高收率高纯度的杂环化合物中的用途，其特征在于，所述杂环化合物的结构如式I所示：
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