CN107739417A - 一种阳离子化透明质酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及高分子保湿剂制备领域，特别涉及一种新型的更易与人体成分亲和的阳离子化透明质酸的制备方法。该方法在水中，在碱与相转移催化剂作用下，将透明质酸（钠）与阳离子化试剂‑缩水甘油三甲基氯化铵偶合得到阳离子化透明质酸（钠）。本发明以水做反应介质，在室温或稍高于室温条件下反应，易于控制且阳离子化程度高，完全符合节能、高效、绿色环保理念，适合于工业化。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，特别涉及一种阳离子化透明质酸的制备方法。
背景技术
D-葡萄糖醛酸及N-乙酰氨基葡萄糖组成的双糖单位多聚糖透明质酸（hyaluronicacid）（结构式I），又称糖醛酸、玻尿酸，基本结构是由两个双糖单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰氨基葡萄糖组成的大型多糖类。与其它粘多糖不同，它不含硫。它的透明质分子能携带500倍以上的水分，为当今所公认的最佳保湿成分，广泛的应用在保养品和化妆品中。
（I）
透明质酸因为含有羧基官能团而显负电性，人类的皮肤、毛发表面也是带有负电性的，因为同为负电，未经修饰的透明质酸不易被人体的皮肤、毛发吸附，从而达不到好的保湿的效果。
为了使透明质酸容易被人体皮肤、毛发表面吸附，从而达到保湿效果，对透明质酸进行阳离子化修饰，使之带有正电性，根据异电性相吸的原理，阳离子化之后的透明质酸就容易被皮肤、毛发表面吸附，达到保湿目的。在具体实施中发现，当阳离子化小于0.15时，水洗后残留率较低，低于30%，未能达到初始吸附目的。当阳离子化大于0.4时，透明质酸原有的粘度特性急剧降低，大分子量阳离子透明质酸5%水溶液粘度约为1000cps，虽然更易吸附，但可能未能发挥透明质酸原有的肤感及保湿性。
阳离子化透明质酸的制备，目前报道的有2种方法，一种是日本株式会社资生堂[CN101316864 B，2011.11.16]和日本丘比株式会社[CN101715457 B, 2013.01.02]。第一种方法是在水介质中室温反应, 但我们多次实验，该方法很难重复他们的结果。第二种方法是在65%左右的乙醇水溶液中，在60OC左右条件下反应1小时，但其缺点是后处理步骤较多，即使能回收溶剂，也会浪费能源。因此开发一种新的有效、节能、绿色环保的制备阳离子化透明质酸的方法很有必要。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种新的阳离子化透明质酸的制备方法，该方法能实现工业化生产、产品质量稳定的一种阳离子化透明质酸的制备方法。
为此本发明采用的技术方案是：本发明在水介质中，在碱与相转移催化剂作用下，进行透明质酸的制备。
所述相转移催化剂为季铵盐类催化剂。
所述相转移催化剂为十八烷基三甲基溴化铵tsab、为十六烷基三甲基溴化铵ctab、十八烷基三甲基碘化铵tsai中的一种或几种。
具体的说按照以下步骤进行：在水介质中，在碱与相转移催化剂作用下，透明质酸（钠）与阳离子化试剂-缩水甘油三甲基氯化铵反应，反应结束，用醇水混合物洗涤之后，干燥得到阳离子化透明质酸（钠）。
阳离子化试剂与透明质酸（钠）之质量比为1 : 1。
碱为NaOH，NaOH与透明质酸（钠）之质量比为0.5~1 : 20。
相转移催化剂与透明质酸（钠）之质量比为0.5~1 : 100。
洗涤未反应的阳离子化试剂用的醇水混合物为75%（体积比）的乙醇。
本发明的优点是：本发明以水为反应介质，在碱与少量相转移催化剂存在下，实现透明质酸阳离子化，阳离子化程度适中，所用的乙醇经简单蒸馏后就能重复使用。本方法有效、清洁环保，辅助原料使用成本低，操作简单，完全可以工业化。
附图说明
图1示实例1中阳离子化透明质酸的核磁共振氢谱图。
图2示实例4中阳离子化透明质酸的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
本发明提供一种阳离子化透明质酸的制备方法，在水介质中，在碱和相转移催化剂作用下，25~40oC条件下，让透明质酸（钠）与阳离子化试剂-缩水甘油三甲基氯化铵反应，反应结束后，加入乙醇析出阳离子化透明质酸。
以上所述的反应式如下：
上式中的R部分为氢，部分为含季铵盐的基团。
本发明实施例中，所述的阳离子化试剂为缩水甘油三甲基氯化铵，该试剂与透明质酸（钠）的质量比为1 : 1。
本发明实施例中，所述的碱为NaOH，NaOH与透明质酸（钠）的质量比为0.5~`1 :20。
本发明实施例中，所述的相转移催化剂为相转移催化剂为十六烷基三甲基卤化铵，十八烷基三甲基卤化铵，相转移催化剂与透明质酸（钠）的质量比为0.1-1 : 100。
本发明实施例中，所用的反应介质为水，其用量与透明质酸（钠）的质量比为10 :1~0.2。
本发明实施例中，洗涤未反应的阳离子化试剂所用的溶剂为75%的乙醇。
本发明实施例中，反应温度为20~50oC。
本发明实施例中，干燥手段为低温冷冻干燥。
本发明实施例中，阳离子化程度计算凯氏定氮法测定原料透明质酸钠的氮含量（Ns）及反应后阳离子透明质酸钠的氮含量（Ne），根据氮含量的增加量计算可用下述公式表示
Ne-Ns
=[14x/(阳离子化透明质酸的二糖单元的分子量)]×100%
阳离子化程度（x）=[(Ne-Ns)×401.3]/[1400-129.5×(Ne-Ns)]。
实施例1：
合成反应：透明质酸20克（中福透明质酸分子量140~160万Da,以下相同）、阳离子化试剂20克、相转移催化剂（tsab）2克、水40毫升、3 M的氢氧化钠溶液6毫升，加入到1升的三口圆底烧瓶中，在低于30oC条件下反应3小时。在搅拌下向烧瓶中缓缓加入350毫升无水乙醇，使阳离子化透明质酸析出。抽滤（或者倾析法）除去液相部分。将滤饼（或者固相部分）用75%（体积比）的酒精洗3次。第一次75%的酒精300毫升，搅拌半小时，第二、三次75%酒精用量为200毫升，搅拌20分钟，固液分离用抽滤或倾析法。固体用99%以上(或者丙酮)异丙醇干燥12小时以上后过滤，再用冷冻干燥法干燥。
按上述方法，根据我司现有生产使用情况，考察了不同催化剂及反应条件，即不同季铵盐类相转移催化剂、碱用量以及反应温度对透明质酸阳产量及离子化的影响，反应结果列在表1中。
表1 不同条件下的透明质酸阳离子化反应结果
| 组号 | HA(g) | 3M NaOH(mL) | 催化剂 | 温度(oC) | 反应时间 (h) | 产量 (g) | 阳离子化度（X）及5%粘度 |
| ① | 20 | 3 | tsab | 25 | 3 | 23．4 | 0.15,32100cps |
| ② | 20 | 6 | tsab | 25 | 3 | 25．8 | 0.30,8320cps |
| ③ | 20 | 6 | tsab | 25 | 2 | 23．9 | 0.28,9630cps |
| ④ | 20 | 9 | tsab | 25 | 3 | 25．6 | 0.49,1140cps |
| ⑤ | 20 | 6 | ctab | 25 | 3 | 25．6 | 0.21,14660cps |
| ⑥ | 20 | 6 | tsai | 25 | 3 | 26．0 | 0.33,7810cps |
| ⑦ | 20 | 6 | none | 25 | 3 | 20．2 | 0.11,30680cps |
| ⑧ | 20 | 6 | tsab | 35 | 2 | 24．4 | 0.29,8150cps |
| ⑨ | 20 | 6 | tsab | 40 | 2 | 25．1 | 0.29,7570cps |
上表中，阳离子化试剂的用量均为20克，其中相转移催化剂分别为tsab十八烷基三甲基溴化铵、ctab为十六烷基三甲基溴化铵、tsai十八烷基三甲基碘化铵，催化剂的用量均为0.2克。
表1的结果，对比组号②、⑤、⑥、⑦组可以发现，当其他条件不变，相转移催化剂存在时，反应速度较快，且使用相转移催化剂tsab、tsai阳离子化程度较好，从经济效益上，优选tsab；对比①、②、④组可以发现，当其他条件不变，阳离子化程度随着碱NaOH的加入量增加而变高，其中②组阳离子程度为目标产物，可能原因是随着阳离子化程度的进展产生的盐酸没有及时去除或过量的碱存在，不但会影响反应的进展，过酸过碱的体系也会对原料及成品产生影响；对比③、⑧、⑨组可以发现，当其他条件不变，反应温度越高，加速反应的进展，阳离子程度及产量有少许上升，同时需注意温度不宜过高，避免透明质酸的降解；对比②、③组可以发现，当其他条件不变，延长反应时间，阳离子程度及产量有少许上升。综上，优选②组比例，当透明质酸钠与阳离子化试剂均为20克，NAOH用量为0.72克，tsab用量为0.2克，反应温度为25oC，反应3小时，就可以获得理想的反应结果。另外，⑨组升温至40oC，反应时间缩短为2小时，也能取得满意的阳离子化效果。
实施例2：
②组中试阶段，透明质酸200克、阳离子化试剂200克、相转移催化剂（tsab）2克、水400毫升、3 M的氢氧化钠溶液60毫升，加入到5升的三口圆底烧瓶中，在25oC条件下反应3小时。在搅拌下向烧瓶中缓缓加入3500毫升无水乙醇，使阳离子化透明质酸析出。抽滤（或者倾析法）除去液相部分。将滤饼（或者固相部分）用75%（体积比）的酒精洗3次。第一次75%的酒精3000毫升，搅拌半小时，第二、三次75%酒精用量为2000毫升，搅拌20分钟，固液分离用抽滤或倾析法。固体用99%以上(或者丙酮)异丙醇干燥12小时以上后过滤，再用冷冻干燥法干燥, 得到阳离子化透明质酸钠255.3克，阳离子化度为0.28，5%水溶液粘度为11320cps，咔唑法测产品中葡萄糖醛酸含量为40.21%。
实施例3：
②组放大生产，透明质酸1千克、阳离子化试剂1千克、相转移催化剂（tsab）10克、水2升、3 M的氢氧化钠溶液300毫升，加入到50升的反应釜中，在25oC条件下反应3小时。在搅拌下向反应釜中缓缓加入17.5升无水乙醇，使阳离子化透明质酸析出。抽滤（或者倾析法）除去液相部分。将滤饼（或者固相部分）用75%（体积比）的酒精洗3次。第一次75%的酒精15升，搅拌半小时，第二、三次75%酒精用量为10升，搅拌20分钟，固液分离用抽滤或倾析法。固体用99%以上(或者丙酮)异丙醇干燥12小时以上后过滤，再用冷冻干燥法干燥, 得到阳离子化透明质酸钠1.37千克，阳离子化度为0.24，5%水溶液粘度为6850cps，咔唑法测产品中葡萄糖醛酸含量为38.21%。从实验阶段到中试到放大生产发现，阳离子化取代度及葡萄糖醛酸含量会有降低，可能原因是滴加NaOH会存在分散不均匀、局部浓度过高导致产品的取代度及含量会有所降低，但都在可接受范围内。
实施例4：
⑨组放大生产，透明质酸1千克、阳离子化试剂1千克、相转移催化剂（tsab）10克、水2升、3 M的氢氧化钠溶液300毫升，加入到50升的反应釜中，在40oC条件下反应2小时。在搅拌下向反应釜中缓缓加入17.5升无水乙醇，使阳离子化透明质酸析出。抽滤（或者倾析法）除去液相部分。将滤饼（或者固相部分）用75%（体积比）的酒精洗3次。第一次75%的酒精15升，搅拌半小时，第二、三次75%酒精用量为10升，搅拌20分钟，固液分离用抽滤或倾析法。固体用99%以上(或者丙酮)异丙醇干燥12小时以上后过滤，再用冷冻干燥法干燥, 得到阳离子化透明质酸钠1.35千克。阳离子化度为0.27，5%水溶液粘度为9140cps，咔唑法测产品中葡萄糖醛酸含量为35.91%，此放大生产是采用较高温生产，在实际生产中可能会因为局部透明质酸的水解导致产品含量的变化，与常温生产相比，变化较大。
Claims (8)
1.一种阳离子化透明质酸的制备方法，其特征在于，在水介质中，在碱与相转移催化剂作用下，进行透明质酸的制备。
2.根据权利要求1所述的一种阳离子化透明质酸的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为季铵盐类催化剂。
3.根据权利要求2所述的一种阳离子化透明质酸的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为十八烷基三甲基溴化铵tsab、为十六烷基三甲基溴化铵ctab、十八烷基三甲基碘化铵tsai中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种阳离子化透明质酸的制备方法，其特征在于，具体的说按照以下步骤进行：在水介质中，在碱与相转移催化剂作用下，透明质酸（钠）与阳离子化试剂-缩水甘油三甲基氯化铵反应，反应结束，用醇水混合物洗涤之后，干燥得到阳离子化透明质酸（钠）。
5.根据权利要求4所述的一种阳离子化透明质酸的制备方法，其特征在于，阳离子化试剂与透明质酸（钠）之质量比为1 : 1。
6.根据权利要求4所述的一种阳离子化透明质酸的制备方法，其特征在于，碱为NaOH，NaOH与透明质酸（钠）之质量比为0.5~1 : 20。
7.根据权利要求4所述的一种阳离子化透明质酸的制备方法，其特征在于，相转移催化剂与透明质酸（钠）之质量比为0.5~1 : 100。
8.根据权利要求4所述的一种阳离子化透明质酸的制备方法，其特征在于，洗涤未反应的阳离子化试剂用的醇水混合物为75%（体积比）的乙醇。
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