CN107721875A - 一种碘海醇的精纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种碘海醇的精纯方法，将碘海醇粗品进行溶解、过滤；将上述过滤后的碘海醇溶液上样到装有含亲水亲酯功能基团的高分子聚合物微球的层析柱中进行层析；采用水作为流动相对碘海醇溶液进行洗脱；分段收集目的峰值的碘海醇溶液，对符合要求的组份液进行汇总，得到精纯以后的碘海醇溶液。本发明方法精纯化碘海醇，不仅纯度高、收率高且稳定，而且操作简单方便，条件温和，无需高温，所用固定相可重复利用，所用流动相为水，大大降低了环保压力和成本，适合于大规模应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物纯化领域，特别是一种碘海醇的精纯方法。
背景技术
碘海醇(Iohexol)5-[乙酰基(2，3-二羟丙基)胺基]-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，是一种水溶性、非离子型的X-CT造影剂的原料。碘海醇在80年代由挪威奈科明公司推出，商品名称为欧乃派克。这种造影剂通常在进行CT造影诊断前注入静脉，用于血管造影、泌尿系统、脊髓及股关节、淋巴系统造影，具有造影密度低，毒性低，耐受型好等优点，是目前最好的造影剂之一，发达国家己完全用它取代了离子型造影剂。碘海醇凭借安全性大、对比度高、渗透压低和人体毒性小等诸多优点，一举成为国际市场上最畅销的造影剂，并成为医学界评估各种X线造影剂所依据的“金标准”。
然而，严重的不良反应仍时有发生，不良反应的产生除了与碘海醇本身的药理活性有关外，与碘海醇中存在的杂质也有很大关系。因此需要高纯度的碘海醇，这就需要开发更完善的碘海醇精纯工艺，需要严格控制碘海醇杂质的量。
碘海醇的结构式如下：
专利CN97197524.8公开了一种碘海醇重结晶纯化的方法，该方法适用于碘海醇的初步纯化，但其对于0-烷基化杂质的去除作用不明显，并且整个纯化过程中需要使用大量的有机溶剂。专利CN200480019176.6公开了碘海醇的生产方法，但该制备方法所用到的纯化方法需要较高的温度(50-130℃)和较长的纯化周期(大约4小时到2天)。目前国内外专利、文献等鲜有公开对碘海醇精纯工艺的报道。如前所述，碘海醇中杂质的存在会产生严重的不良反应，因此有必要对碘海醇的精细纯化工艺做更进一步的研究。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种碘海醇的精纯方法，仅需一步层析纯化即可使碘海醇符合药典的要求，纯化收率高且稳定，同时本发明无需高温高压，纯化周期短，整个纯化过程中仅用水作为流动相，无需使用任何有机溶剂。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：一种碘海醇的精纯方法，所述碘海醇的精纯方法包括以下步骤：将碘海醇粗品进行溶解、过滤；将上述过滤后的碘海醇溶液上样到装有含亲水亲酯功能基团的高分子聚合物微球的层析柱中进行层析；采用水作为流动相对碘海醇溶液进行洗脱；分段收集目的峰值的碘海醇溶液，对符合要求的组份液进行汇总，得到精纯以后的碘海醇溶液。
优选的，所述含亲水亲酯功能基团的高分子聚合物微球为粒径呈单分散的、具有孔道结构的微球。
优选的，所述含亲水亲酯功能基团的高分子聚合物微球的型号是UniBPC60。
优选的，将碘海醇粗品溶解于水中。
优选的，所述精纯方法采用水做为洗脱液。本发明洗脱不采用有机溶液，仅用水来进行洗脱。
优选的，所述碘海醇粗品的HPLC纯度为90％-99.4％。
优选的，所述碘海醇粗品的HPLC纯度为95％-99％。
优选的，所述精纯以后的碘海醇纯度在99.5-99.9％。
优选的，所述精纯以后的碘海醇的收率至少在90％以上。
优选的，以液相色谱法检测，所述经过精纯以后的碘海醇中各杂质峰面积的和小于总峰面积的0.6％，除O-烷基化合物杂质外的其他单个杂质峰面积小于总峰面积的0.1％。
精纯过程中所使用的层析介质UniBPC60，是含有亲水亲酯功能基团的聚合物微球，其基质为苯乙烯与吡咯烷酮共聚的高分子。该系列层析介质微球的粒径为60μm，孔径碘海醇分子式中含有多个羟基，具有很好的亲水性，传统的反相层析介质表面疏水性太强，并不太适合于碘海醇的分离纯化。而本发明选用的UniBPC60作为层析介质具有很好的针对性，其独具的亲水亲酯功能与碘海醇分子结构良好契合，从而特别适合用于深度纯化碘海醇。
同时，UniBPC60的聚苯乙烯的骨架结构可耐受全pH范围，并可在后期对层析柱进行高pH下的彻底清洗，便于工业上反复利用，填料寿命长，降低成本。
本发明采用去离子水作为流动相，所用流动相安全、无污染且成本很低，并且纯化周期比较短。
因此，本发明方法精纯化碘海醇，不仅纯度高、收率高且稳定，而且操作简单方便，条件温和，无需高温，所用固定相可重复利用，所用流动相为水，大大降低了环保压力和成本，适合于大规模应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
一种碘海醇的精纯方法，包括以下步骤：将碘海醇粗品进行溶解、过滤；将上述过滤后的碘海醇溶液上样到装有含亲水亲酯功能基团的高分子聚合物微球的层析柱中进行层析；采用水作为流动相对碘海醇溶液进行洗脱；分段收集目的峰值的碘海醇溶液，对符合要求的组份液进行汇总，得到精纯以后的碘海醇溶液。
优选的，所述含亲水亲酯功能基团的高分子聚合物微球为粒径呈单分散的、具有孔道结构的微球。
优选的，所述含亲水亲酯功能基团的高分子聚合物微球的型号是UniBPC60。
优选的，将碘海醇粗品溶解于水溶液中。
优选的，所述精纯方法采用水做为洗脱液，不含有机溶剂。
优选的，所述碘海醇粗品的HPLC纯度为90％-99.4％。
优选的，所述碘海醇粗品的HPLC纯度为95％-99％。
优选的，所述精纯以后的碘海醇纯度在99.5-99.9％。
优选的，所述精纯以后的碘海醇的收率至少在90％以上。
优选的，以液相色谱法检测，所述经过精纯以后的碘海醇中各杂质峰面积的和小于总峰面积的0.6％，除O-烷基化合物杂质外的其他单个杂质峰面积小于总峰面积的0.1％。
实施例1
取4.4g碘海醇粗品(98.68％纯度)溶于10ml去离子水中，搅拌溶解，用孔径为0.45μm滤膜过滤，收集滤液待用。采用15×310mm的色谱柱，UniBPC60聚合物微球(苏州纳微科技有限公司生产)作为层析柱填料，装柱体积为55m1。上样前，用去离子水对层析柱进行平衡，而后上样，然后采用去离子水进行洗脱。分段收集目的峰值的溶液，对符合要求的组份液进行汇总，经高效液相色谱分析，洗脱液中碘海醇的纯度99.5％以上，收率93％。碘海醇中各杂质峰面积的和小于总峰面积的0.6％，除O-烷基化合物杂质外的其他单个杂质峰面积小于总峰面积的0.1％，其他杂质峰面积的和小于总峰面积的0.3％，符合中国药典2015年版中对于碘海醇的要求。
实施例2
取42g碘海醇粗品(98.68％纯度)溶于130ml去离子水中，搅拌溶解，用孔径为0.45μm滤膜过滤，收集滤液待用。采用DAC50色谱柱，柱高20cm，UniBPC60聚合物微球(苏州纳微科技有限公司生产)作为层析柱填料，装柱体积为392ml。上样前，用去离子水对层析柱进行平衡，而后上样，然后采用去离子水进行洗脱。分段收集目的峰值的溶液，对符合要求的组份液进行汇总，经高效液相色谱分析，洗脱液中碘海醇的纯度99.7％以上，收率90％。碘海醇中各杂质峰面积的和小于总峰面积的0.6％，除O-烷基化合物杂质外的其他单个杂质峰面积小于总峰面积的0.1％，其他杂质峰面积的和小于总峰面积的0.3％，符合中国药典2015年版中对于碘海醇的要求。
本发明适用于碘海醇的深度纯化，仅需一步层析纯化即可使碘海醇符合药典的要求，纯化收率高且稳定，同时本发明分离方法简单方便，无需高温，纯化周期短，且整个纯化过程中仅用水作为流动相，无需使用任何有机溶剂，绿色环保，可用于规模化生产，大大降低生产成本。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种碘海醇的精纯方法，其特征在于，所述碘海醇的精纯方法包括以下步骤：将碘海醇粗品进行溶解、过滤；将上述过滤后的碘海醇溶液上样到装有含亲水亲酯功能基团的高分子聚合物微球的层析柱中进行层析；采用水作为流动相对碘海醇溶液进行洗脱；分段收集目的峰值的碘海醇溶液，对符合要求的组份液进行汇总，得到精纯以后的碘海醇溶液。
2.如权利要求1所述的碘海醇的精纯方法，其特征在于，所述含亲水亲酯功能基团的高分子聚合物微球为粒径呈单分散的、具有孔道结构的微球。
3.如权利要求2所述的碘海醇的精纯方法，其特征在于，所述含亲水亲酯功能基团的高分子聚合微球的型号是UniBPC60。
4.如权利要求1所述的碘海醇的精纯方法，其特征在于，将碘海醇粗品溶解于水中。
5.如权利要求1所述的碘海醇的精纯方法，其特征在于，所述精纯方法采用水做为洗脱液。
6.根据权利要求1所述的碘海醇的精纯方法，其特征在于，所述碘海醇粗品的HPLC纯度为90％-99.4％。
7.根据权利要求1所述的碘海醇的精纯方法，其特征在于，所述碘海醇粗品的HPLC纯度为95％-99％。
8.根据权利要求1所述的碘海醇的精纯方法，其特征在于，所述精纯以后的碘海醇纯度在99.5-99.9％。
9.根据权利要求1所述的碘海醇的精纯方法，其特征在于，所述精纯以后的碘海醇的收率至少在90％以上。
10.根据权利要求1所述的碘海醇的精纯方法，其特征在于，以液相色谱法检测，所述经过精纯以后的碘海醇中各杂质峰面积的和小于总峰面积的0.6％，除O-烷基化合物杂质外的其他单个杂质峰面积小于总峰面积的0.1％。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 215000 2 Suzhou Industrial Park, Suzhou, Jiangsu. Applicant after: Suzhou Nanwei Polytron Technologies Inc Address before: 215000 2 Suzhou Industrial Park, Suzhou, Jiangsu. Applicant before: SUZHOU NANOMICRO TECHNOLOGY COMPANY LIMITED |
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| CB02 | Change of applicant information | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180223 |
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